CC BY
445
обзоры
Рациональный выбор ингибитора АПФ с позиций нефропротекции
А.О.Конради
НИИ кардиологии им. В.А.Алмазова МЗ и CP РФ, Санкт-Петербург The choice of АСЕ inhibitor concerning renal protection
Введение
В последние годы внимание исследователей, занимающихся разработкой оптимального лечения артериальной гипертензии (АГ), сосредоточено на фатальных осложнениях, таких как сердечно-сосудистая смертность, количество инфарктов и инсультов. В этом аспекте результаты метаанализа имеющихся клинических исследований свидетельствуют о том, что все современные классы антиги-пертензивных препаратов обладают сопоставимыми возможностями в плане профилактики конечных точек [1]. В меньшей степени обсуждаются нефропротективные свойства препаратов, что связано с относительно небольшим вкладом хронической почечной недостаточности (ХПН) в структуру смертности больных АГ. Известно, что даже среди больных ХПН 62"»» находящихся на гемодиализе погибают не от почечной недостаточности, а от сердечно-сосудистых осложнений |2].
Однако у ряда категорий пациентов, а именно у больных сахарным диабетом и паренхиматозными заболеваниями почек, проблема нефропротекции является значительно более актуальной как с позиций прогноза пациентов, так и в социально-экономическом плане в связи с высокой стоимостью и трудностями в обеспечении пациентов гемодиализом, а также высокой смертностью среди больных, получающих гемодиализ. Поскольку АГ является основным фактором прогрессирования ХПН любой этиологии, то проведение адекватной антигипертензивной терапии у пациентов с протеинурией п нарушенной функцией почек выступает важнейшей задачей влечении. При этом нефропротективные свойства препаратов являются основным требованием к такого рода терапии.
Нарушение функции почек также достаточно актуально для пациентов с тяжелой АГ. Так, в классическом исследовании МКГГГ (исследование по коррекции множества факторов риска), в котором принимали участие почти 13 тыс. пациентов, было показано, что у одной трети боль-пых за 5 лет наблюдения наблюдается ухудшение функции почек [3]. При этом степень снижения клиренса креа-тинина была больше у лиц черной расы, у пожилых и у больных тяжелой АГ. Возраст сам по себе является фактором. приводящим к ухудшению функции почек, и почечная недостаточность чаще встречается у пожилых |4|.
Актуальность данной проблемы связана с достаточно большим числом пациентов, у которых имеются особые показания к назначению препаратов с нефропротектив-иыми свойствами. Так. среди больных сахарным диабетом (СД) через 20 лет болезни 20-27"., имеют нсфропатию в стадии макроальбуминурии [5], для которых актуальна уже не проблема профилактики, а лечение почечных осложнений. При этом как при первом, так и втором типе (Д доля больных с почечной недостаточностью за 5 лет после появления протеинурии возрастает до 75".. |б|. Ан-тигипертензивную терапию получают, по данным ВОЗ. -18% больных СД типа I и 65''. больных СД типа 2, имеющих протеинурию, что еще раз подчеркивает важность рационального выбора такой терапии |7|.
Критерии оценки нефропротективных свойств
Следует помнить о том, что в клинической практике ухудшение функционального состояния почек часто оказывается незамеченным. Для мониторирования функции почек в рутинной практике используется уровень креати-нииа. что не всегда отражает истинное состояние функционального состояния почек в динамике. Так. при нор-
мальном сывороточном креатинине возможны значительные колебания скорости клубочковой фильтрации |~||, особенно у пожилых. В исследовании ТГтсчс1тап и со-авт. было показано, что при нормальном уровне креати-нина плазмы крови у трети больных наблюдается снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по клиренсу креатинина за сутки менее 60 мл в 1 мин |8|. Креатинин является конечным продуктом метаболизма мышечной ткани и существенно зависит от мышечной массы конкретного человека. Поэтому креатинин на уровне 130 мкмоль/л может быть абсолютно нормальным значением для пациента с большой мышечной массой и отражать значимую почечную дисфункцию у больного с минимальной массой мышечной ткани. Кроме этого, креатинин лишь на 90% фильтруется в клубочке и на 10% секре-тируется почечными канальцами, что дает возможность увеличения его секреции при почечной недостаточности и приводит к неточности оценки СКФ по клиренсу креатинина. По мере старения уменьшаются и мышечная масса, и клиренс креатинина. При этом сывороточный уровень остается неизменным, что не означает неизменную функцию почки.
Мочевина также является плохим маркером почечной дисфункции. Мочевина представляет собой конечный продукт метаболизма белка в печени, выделяемый почкой. В связи с этим ее уровень существенно зависит от потребления белка и скорости его метаболизма Почечный обмен мочевины также очень сложен и включает не только фильтрацию, по и реабсорбцию в проксимальных канальцах. что обеспечивает почечную рециркуляцию. Таким образом, рутинные тесты могут не выявлять имеющуюся дисфункцию почек, что делает проблему нефропротекции улиц высокого риска особенно актуальной.
Жесткими конечными точками у больных с нарушенной функцией почек являются лишь смертность от ХПН и необходимость гемодиализа и трансплантации почек. Для того чтобы оценить нефропротективные эффекты в более сжатые сроки, у больных с начальными проявлениями почечной дисфункции во многих исследованиях используют "суррогатные" точки, такие как микроальбуминурия и степень протеинурии, скорость снижения клубочковой фильтрации, время, необходимое для удвоения уровня креатинина плазмы и др. Все эти показатели имеют непосредственное отношение к развитию и прогрес-сированию ХПН и наступлению жестких точек, поэтому разумно предположить, что влияние на эти промежуточные (или суррогатные) точки будет сопровождаться позитивными изменениями и в отношении более жестких.
Нефропротекция и ингибиторы АПФ. Место фозиноприла
Актуальность поиска препаратов с нефроиротективны-ми свойствами продиктована тем, что в отличие от других органов-мишеней собственно успешное снижение артериального давления (АД) не всегда предотвращает ухудшение функции почек больных АГ. Так. в исследовании по оценке эффектинности терапии р-блокаторами и диуретиками на функцию почек у пожилых отмечено ста тист-чески значимое нарастание уровня креатинина, несмотря на контроль АД в соответствии с целевыми значениями [9|.
Ингибиторы АПФ. по современным представлениям, занимают лидирующие позиции в плане нефропротекции у больных АГ и СД. а также при паренхиматозных заболеваниях почек |10|. К основным механизмам пефро-
www.consilium-mcdicum.com
Артериальная гниертензия Том К) N"4
/ 78 обзоры
протективного эффекта относят (табл. 1) снижение внут-риклубочковой гипертензии, что существенно для всех ренопаренхиматозных заболеваний, в том числе для диабетической нефропатии. Следствием этого является уменьшение протеинурии, которая сама является фактором прогрессирования поражения почек, и увеличение СКФ. Кроме этого, ингибиторы АПФ способствуют увеличению диуреза, увеличению натрийуреза и уменьшению экскреции калия. Ингибиторы АПФ и нефропатии при сд типа 1 Классическим исследованием по лечению нефропатии при СД типа 1 является работа [^еитч и соавт. 111|, выполненная еще в 1993 г. При назначении каптоприла в сравнении с плацебо больным с протеинурией более 500 мг в день было показано 5% снижение риска смерти, гемодиализа и трансплантации почки. При этом протективный эффект каптоприла был независим от уровня АД. В дальнейшем нефропротекция ингибиторов АПФ была доказана для больных с микроальбуминурией 112|. В целом применение ингибиторов АПФ позволяет уменьшить протеи-нурию у таких пациентов на 18% в год [ 13|. Ингибиторы АПФ и нефропатии при сд типа 2 Несмотря на то что в отношении СД типа 2 большее число клинических исследований выполнялось с применением антагонистов рецепторов к ангиотензину II, ряд работ убедительно свидетельствует о ренопротективном эффекте ингибиторов АПФ у этой группы больных. Так, применение эналаприла у больных СД типа 2 с нормальным АД п микроальбуминурией за 7 лет наблюдения привело к снижению риска макроальбуминурии на 41% в год и уменьшению креатинина на 3,3% в год в сравнении с плацебо [14].
Еще одним весомым доказательством эффективности применения ингибитора АПФ явилось исследование у больных СД типа 2 и микроальбуминурией, в котором было показано, что субгипотензивные дозы рамимрила (1,25 мг в сутки) способны уменьшить протеинурию 115].
Уменьшение протеинурии и степени ХПН у больных СД типа 2 на фоне ингибиторов АПФ было впервые показано и исследовании Н.ЬеЫжгкЬ и соавт. в 1994 г. 116]. Ингибиторы АПФ и нефропатии при артершкпьнои гипертензии
АГ приводит к поражению почки двумя основными механизмами: клубочковой ишемии за счет сужения прегло-мерулярпых артерий и перигломерулярного фиброза и увеличения интрагломерулярного давления. Примерно каждый 13-й больной гипертонической болезнью имеет повышение креатинина сыворотки 117]. Ряд исследований продемонстрировал преимущества ингибиторов АПФ перед диуретиками, |3-блока горами и кальциевыми блокато-рами у таких пациентов |18|. По данным скрининговых обследований, до 10% больных с мягкой АГ имеют микроальбуминурию. являющуюся независимым фактором риска ряда осложнений [19].
Почечная дисфункция при АГ является постоянно прогрессирующим осложнением, хотя клиничееки проявляется не сразу. Присутствие почечной недостаточности, даже незначительно выраженной, может существенно изменять фармакокинетику лекарственных препаратов и приводит к их аккумуляции. Это делает актуальным использование у таких пациентов препаратов, имеющих двойной путь выведения, что характерно для такого ингибитора АПФ, как фозиноприл. Это прежде всего справедливо для больных СД больных пожилого возраста и пациентов черной расы, у который риск почечной недостаточности максимален [3. 20].
Фозиноприл в отличие от большинства ингибиторов АПФ, которые имеют почечный или преимущественно почечный путь выведения, имеет двойной путь выведения. В норме почечная и печеночная экскреции осуществляются в равных соотношениях, однако при появлении почечной дисфункции доля печеночного пути может возрастать, что препятствует кумуляции препарата. У больных с почечной дисфункцией индекс аккумуляции
Таблица 1. Механизмы вл почек
ингибиторов АПФ на функцию
Вазодилатация эфферентной артериолы Снижение внутриклубочкового капиллярного давления Снижение проницаемости капилляров клубочка Увеличение площади поверхности фильтрации Уменьшение: продукции мезангием макромолекул ' продукции факторов роста продукции аммония
повреждения проксимальных канальцев реабсорбции натрия Снижение образования эндотелина. трансформирующего фактора роста бета Вазодилатация vasa recta
Таблица 2. Сравнительная характеристика путей основных ингибиторов АПФ
Почечный/преимущественно почечный
Двойной и сбалансиров
Беназеприл Каптоприл Цилазаприл Эналаприл Периндоприл Квинаприл Рамиприл I Лизиноприл
Фозиноприл
Динамика уровня альбуминурии в исследовании PREVEND IT. л
V -5 -10 1 А 1 ' -1.9 □ - 3 мес ■ - 4 года
-3.1
-10 -20 1
•íO -30
-29.5 -31.4
-35 Фозиноприл Правастатин
препарата почти в 3 раза меньше, чем у эналаприла. и в 6 раз меньше, чем улизиноприла (табл. 2) [21].
Безопасность применения фозиноприла у пожилых, в том числе высоких доз и сочетанной терапии с гидро-хлортиазидом, была показана в исследовании FOPS. Среди 757 больных, участвовавших в исследовании, более чем 75% имели нарушение функции почек поданным лабораторного обследования. При этом число побочных эффектов при лечении не нарастало в группе больных, имеющих более низкие показатели СКФ, в том числе у больных старше 70 лет [22].
Одним из наиболее весомых доказательств собственного нефропротективного эффекта фозиноприла, не связанного со снижением АД, стало завершившееся совсем недавно исследование PREVF.ND IT (Prevention of Renal Vascular End-Stage Disease Intervention Trial исследование по профилактике почечной недостаточности и сер-дечно-сосудистых осложнений) [23]- Основной целыо данного исследования была оценка влияния фозиноприла и правастатина на сердечно-сосудистые осложнения и почечную недостаточность у больных с микроальбуминурией. с нормальным уровнем АД и общего холестерина. Исследование включало 854 пациента с микроальбуминурией, которым назначали два исследуемых препарата: правастатин в дозе 40 мг и фозиноприл в дозе 20 мг, каждый из которых имел плацебо-контроль (2x2 факториаль-ный дизайн).
За период наблюдения, который в среднем составил 46 мес, отмечено снижение АД в группах больных, получавших моноприл (на 5,1 и 4.3 мм рт. ст. соответственно), и снижение общего холестерина в группах, получавших
Артериальная гипертензия Том 10 N"4
www.consilium-medicum.com
ОБЗОРЫ
179
правастатин (43.2 и 45,6 мг/дл соответственно), чего не было отмечено у больных, получавших плацебо.
За первые 3 мес уровень альбуминурии существенно снизился у больных, получавших фозииоприл, что сохранялось на протяжении 4 лет наблюдения. Применение правастатпна не сопровождалось изменением микроальбуминурии (см. рисунок).
Число сердечно-сосудистых осложнений снизилось на фоне применения обоих препаратов недостоверно. Но при пересчете данных у больных, у которых уровень микроальбуминурии при включении был выше 50 мг/24 ч. снижение числа осложнений на фоне лечения монопри-лом было достоверным (/>=0.048).
В сравнении с плацебо фозиноприл уменьшил риск инсульта, по не влиял на риск инфаркта миокарда. Напротив, правастатин существенно уменьшил риск ишемии миокарда вне зависимости от уровня холестерина, но не влиял на риск инсульта. Это исследование является уникальным. так как оно впервые показало нефропротективные свойства фозиноприла улиц с нормальным АД и продемонстрировало связь уменьшения альбуминурии с сердечно-сосудистыми ОСЛОЖ11СНИЯМИ.
Ингибиторы ЛИФ и нефуропатия
при первичных заболеваниях почек
В целом ряде исследований было продемонстрировано, что ингибиторы АПФ способны уменьшить протеинурию и прогрессирование ХПН при гломерулярной патологии |24, 25]. Это справедливо для больных с различной патологией почек и различной стадией ХПН. При этом эффект более выражен при большем уровне протеинурии |24|. Применение ингибитора АПФ у больных с нефроти-ческим синдромом в качестве дополнительного лечения на фоне стандартной иммуносуирессивной терапии приводит к дополнительному снижению протеинурии на 24 |24|. Метаанализ 41 исследования [26], проведенного у больных с ХПН без СД, показал, что ингибиторы АПФ в большей степени уменьшают протеинурию, чем другие АГ-препараты.
Приведенные ранее преимущества фозинонрила как препарата без кумуляции у больных с ХПН полностью справедливы для больных с паренхиматозными заболеваниями почек.
Что касается первичной патологии почек, одним из наиболее крупных исследований стало сравнение фозинонрила и нифедипина ГИТС у больных с паренхиматозными заболеваниями почек и ХПН [27]. В этом исследовании, включившем 241 пациента, у которых за предшествующий год наблюдалось удвоение уровня креатинина плазы крови, проводилось лсчеинс мопоприлом 10-20 мг в сутки в сравнении с нифедипином продленного действия 30-60 мг в сутки. Конечными точками в исследовании выступали удвоение уровня креатинина и необходимость в гемодиализе. Через 3 года наблюдения 36Vi, больных в группе, получавшей нифедипин, и 21% больных (р<0,05) в группе, получавшей фозиноприл. достигли конечной точки. При этом уровень протеинурии на фоне лечения фо-зиноприлом уменьшился на 57% от исходного, в группе терапии нифедипином возрос на 7%. .'Оти эффекты были отмечены на фоне несколько лучшего контроля АД в группе фозинонрила.
Показания к применению ингибиторов АПФ при патологии почек все больше расширяются. Так, установлено, i что лечение фозиноприлом может оказывать положительный эффект на нефропатию, ассоциированную с ВИЧ-инфекцией, как при краткосрочном наблюдении, так и при длительном лечении [28|.
С учетом уникальных фармакодинамическнх свойств фозиноприла. его эффекты оценивали у больных со значимой ХПН и находящихся на гемодиализе. Наиболее крупным исследованием, продемонстрировавшим не только нефропротективные, но и кардиопротективные свойства фозиноприла у больных, получавших гемодиализ. станет исследование FOSID1AI. (рапдомизировапос плацебо-коптролируемое исследование эффектом фози-
www.consil i u m - med ¡cu m.com
ноприла на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных на гемодиализе), планируемое к публикации. В этот проект было включено 397 больных из различных стран Квропы и СНГ, получавших гемодиализ 4.8 года. Большинство ингибиторов АПФ не удаляется из плазмы при гемодиализе, в том числе фозиноприл, что еще раз указывает на важность его свойств двойного выведения.
Особенности фармакокинетики фозиноприла дают ему преимущества и в лечении больных ХСН, имеющих почечную недостаточность. Так, при сравнении с энала-прилом и лизииоприлом, при лечении фозиноприлом отмечена значительно меньшая кумуляция препарата (различия в индексе аккумуляции были достоверны) [30].
Ингибиторы ЛИФ и нефропшния при ожирении
Альбуминурия является достаточно распространенным осложнением ожирения [31]. СКФ у таких пациентов обычно увеличена и наблюдается гиперфильтрация и гиперперфузия почки [32]. Снижение массы тела сопровождается уменьшением протеинурии. Пилотное исследование M.Praga п соавт. показало, что терапия ингибиторами АПФ может уменьшить протеинурию у больных с ожирением той же степени, что и снижение массы тела [33].
Комбинированная терапия и нефропротекция
Поскольку достижение целевого АД у больных с патологией почек более принципиально и в то же время затруднено, то для большинства пациентов требуется использование комбинированной терапии. Основу такого лечения должны составлять ингибиторы АПФ. Среди наиболее рациональных комбинаций следует упомянуть о комбинации с диуретиками и антагонистами кальция. Ранее предполагалось. что оптимальной является комбинация с не-дигидропиридииовыми антагонистами кальция, в первую очередь с верапамилом 110]. В 2002 г. были опубликованы результаты крупного исследования по оценке комбинированного назначения фозиноприла и амлодипина у больных СД и микроальбуминурией, в котором было показано, что в монотерапии антиальбуминурический эффект закономерно быстрее и лучше наступал на фоне лечения фозиноприлом, по комбинированная терапия была более эффективна в отношении уменьшения альбуминурии в сравнении с обеими группами монотсрапии [34].
Ингибитор АПФ с двойным путем выведения фозиноприл уже давно завоевал прочные позиции как препарат выбора у больных с почечной патологией. При этом фар-ма код и нам ические исследова н ия продемонстрировал и. что сочетаннос назначение 20 мг фозиноприла с гидро-хлортиазидом в дозе 12,5 мг (комбинированная лекарственная форма - препарат "Фозид", ВМС) не сопровождается изменениями фармакокинетики ингибитора АПФ, что также связывается в двойным выведением данного препарата [35). В связи с этим такая лекарственная комби-I кщия может успешно примем шться у больных с почечной дисфункцией.
В последние годы обсуждается вопрос о возможностях комбинированной терапии ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов к ангиотензину II у больных с почечной па тологией, поскольку оба класса препаратов показали свои нефропротективные свойства. В 2003 г. и Китае было выполнено исследование с одновременным назначением фозиноприла и лосартапа. в котором отмечено уменьшение экскреции альбумина и уровня креатинина при совместном применении этих препаратов [36]. Однако безопасность такой комбинации в отношении эффектом на почечную гемодинамику и возможности нарастания азотемии еще не доказаны.
Заключение
Почка является одним из важных органов-мишеней при артериальной гипертензии. Больные СД и пожилые лица представляют собой особые группы риска по наличию явной или скрытой почечной дисфункции. Это делает актуальным не только применение itec[)poiiротскти в-
Артернальная гииертензня Том 10 N'"4
180
обзоры
пых препаратов - блокаторов рспин-ашиотсчтиповой системы при микроальбуминурии и протеинурии, но и использование препаратов с двойным путем выведения для предотвращения возможной кумуляции.
Фозиноприл обладает уникальным метаболизмом среди ингибиторов АИФ. что делает его препаратом выбора у больных с почечной патологией и в группах риска нарушения функции почек. Препарат можете успехом применяться как в монотерапии, гак и в комбинации гидро-хлортиазидом, в том числе в виде фиксированной комбинации. Кроме того, рациональными MOiyr считаться комбинации с антагонистами кальция и, возможно, с антагонистами рецепторов к ангиотензину 11.
Литература
1. Mac Mabon NB, Caurnan S. Effects of ACH inhibitors, calcium antagonists, and other blob pressure loirering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized Dials. BPL'1'СГ. Lancet 2004; 345:1076-8.
2. Koch M, Thomas B. Tschope E et al. Survival and predictors of death in diatyzed diabetic patients. Diabetologia 1993: 10: 1515-6.
.1 Walker WG, Cutler J, Neuwirth R et al. Blood pressure and renal function in the Multiple Factor Intervention Dial (MRFIT).J Hypertens 1990; 8 (Suppl.3): VA.3.
4■ Kafettz K. Renal impairment in the elderly: a review. / R Soc Med 1983: 76:398-401.
5. Hasslacher С. Ritz H. Wahl Р et al. Similar risks of nephropathy in patients with type I and type 1 diabetes mellitus. Nephrol Dialysis Transpl 1994: 9: 109"-102.
6. Biesenbach GJanco O, ZazgornicJ. Simitar rate of progression in the predialysis phase in type / and type II diabetes mellitus Nephrol Dialysis Transpl 1993; 36:1071-8.
Deedwania PC. Hypertension and diabetes: new therapeutic options. Arch Intern Med 200; 160: 1985.
8. FreidmanJR. Norman DC. Yoshikawa 'IT et al. Correlation of estimates renal function parameters t •ersus 24-hour creatinine clearance in ambulatory elderly. I Am GeriatrSoc 1989; 3": 145-9.
9. Rostand SG, Brown G. Kirk KA et al. Renal insufficiency in treated hypertensive patients. N Eng J Med 1989; 320: 684-8.
10. Hall AS. Ace inhibition and target organ protection 1998; Hoechst Marion lioussel. Chapter
11. Lewis Ef Hunsicker LG, Bain RP et al. The effect of ACE inhibition on diabetic nephropathy. NEngJMed 1993; 329: 1456-62.
12. Viberti GC, Mogenson CE. Groop l.C et al. Effects of Captopril on progression of clinical proteinuria in patients with insulin -dependent diabetes mellitus.JAMA 1994:271:275-9.
13. Laffel 1MB, McGill B. Gans DG et al. The beneficial effect of ACE with Captopril on diabetic nephropathy in patients with type / diabetes mellitus. Am J ed 1995; 99:497-504-
14■ Ravid M, Lang R, Rachmani R et at. Long-term renoprotective effect of ACE. inhibition in поп-insulin-dependent diabetes mellitus. Arch Intern Med 1996; 156:286-9.
15■ Trevisan R. Tiergo A. Effect of low-dose ramipril on microalbuminuria in nonnotensive or mils hypertensive non-insulin diabetic patients Am J Hypertension 1995; 8: 876-83.
16. Lebovitz HE, Weignnann TB, Cr man A et al. Renal protective effects of enalapri! in hypertensive NISSM: role of baseline albuminuria. Kidney hit 45: SI 50-SI 55.
17. Penegrer TV, Klag MJ. Feldman Hl et al. Projections oj hypertension-related renal disease in middle-aged residents of the United States. JAMA 1993:269: 1272- 7
/ 8. Ruilope LYI, AlcazarJM, Hernandez E et cd. Long-term injlu -ence of antihypertensive therapy on microalbuminuria in essential hypertension Kydtiey hit 1994:45: 171-3.
19. Martinez M. Moreno A, Aguirre A et al. Frequency and determinants of microalbuminuria in mild hypertension: a primary-care-based study. J Hypertension 201,19:319-26.
20. Debusmann ER. PujadasJO. Lahn Wet al. Influence of renal
I /unction on the pharmacokinetics of ramipril. Am J Cardiol 1987: ! 59: 70D-78D. ' 2 /. White CM. Pharmacologic, pharmakinetic and therapeutic differences among ACE inhibitors. Pharmacotherapy 1998:18: 588-98.
22. Veller If. Treatment of Senile hypertension. The fosinopril in old patients study. AJH 199"; 10:255S-261S. 23■ Diercks GFJanssen WM. van Bovert A/. Rationale, design, and baseline characteristics of a trial of prevention of cardiovascular and renal disease with fosinopril and pravastatin in nonhyper-tensive, nonhypercholesterolemic subjects with microalbuminuria 1 (the Prei ention ofREnal and Vascular ENdstage Disease Intervention Trial fPRFVEND IT/). Am / Cardiol 2000 Sep 15:86 (6): 635-8.
24■ Costanzi S. Futignati P. Passalacqua S et al. Nephritic syndrome and ACE inhibitors. Nephrol Dial Transplant 1992; "*06-7
| 25. RodicioJL. Praga M, AlcazarJXl. Ef/etcs of ACE inhibitors on the /»■agression of renalfailure and proteinuia in humans.J Hypertens 1989; 7:543-9.
26. Cansevoort RT. Sluiter Wf., Hemme/der MG et al.Antipro-teiuretic effect of blood pressure lowering agents: a metaanalysis of clinical trials. Nephrol Dial Transplant 1995; 10:1963-74
2 7 Ruiple MR. Aranda AP. Diez SJ et al. A random comparison of fosinopril and nifedipine GITS in patients with primary renal disease. J Hypertens 2001; 10: 18" I-6.
28. Wei A, Burns GC, Williams BA et al. Long-term renal survival in 11IV-associated nephropathy with angiotensin-converting enzyme inhibition. Kidney int 2003:64: 14621. 29-ZannadF, Kessler M. GrunfeldJP, ThuiUiez C. Fosinopril in DIALysis Investigators. FOSIDIAIj a randomised placebo controlled trial of the effects of fosinopril on cardiovascular morbidity and mortality in haemodialysis patients. Study design and fratients' baseline characteristics. Fundam Clin Pharmacol 2002: 16:353-60.
30. Greenbaum R. Zucchelli P. CaspiA et al. Comparison of the pharmacokinetics offosinoprilat with enalaprilat and lisinopril in patients with congestive heart failure and chronic renal insufficiency Br J Clin Pharmacol 2000Jan; 49 (1): 23-31.
31. GoldszerR, Iniine G. Renalfinction on prolonges obesity. Kydtiey hit 1989:25:165-9.
32. Stockholm KH. Increased glomerular filtration rate and adrenocortical function in obese women, hit / Obes 1980; 4: 5"-63.
33. Praga M, llemandex E.Andres et al. Effects of body weight loss and Captopril treatment of proteinuria associated with obesity. Nephrol 1995: 70:35-41.
. 14■ Fogari R, Zoppi R, Rinaldy A el al. Effects of amlodipine fosino-prol combination on microalbuminuria in hypertensive type 2 diabetes patients. Am J Hypertens 2002; 15: 1042-9.
3 5.0 Grady P. Yee KT. Linz R, Mangold B. Fosinopril/hy 'drochlomtbiazide:sinfle dose and steady '-state pharmacokinetics and pharmacodynamics. Br J Clin Pharmacol 1999; 48:375-81.
36. Huang YH, Wang HT, Zbu Qz et at. Combination therapy with losartan and fosinopril for elderly diabetic nephropathy. Di Yifun Da Xue Bao 2003:23: 963 - 5.
Ар териальная гимертензия Том 10 N'-'4
www.consi 1 ium - medicum.com
