CC BY
89
А.О. КОНРАДИ, д.м.н., профессор Федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова Минздрава России, Санкт-Петербург
ИНГИБИТОР АПФ ФОЗИНОПРИЛ
В ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ -ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ПРЕИМУЩЕСТВА
Фозиноприл, имея двойное выведение, может быть использован при почечной недостаточности без коррекции дозировки, что может быть необходимо для пациентов с сахарным диабетом или пожилого
возраста даже при нормальном уровне креатинина в плазме крови. Это может служить показанием для применения фозиноприла в качестве препарата выбора у пациентов с почечной недостаточностью и высоким риском заболеваний почек. Фозиноприл может использоваться в качестве монотерапии или в комбинации с гидрохлортиазидом, включая фиксированные комбинации.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, ингибиторы \ЛПФ, фозиноприл
ВВЕДЕНИЕ
Блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) остается одной из основных стратегий в лечении артериальной гипертензии (АГ), а препараты, блокирующие эту систему, в первую очередь ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину II, являются не только одним из основных классов антиги-пертензивных препаратов, которые могут назначаться всем пациентам с АГ, но также имеют преимущественные показания к назначению, такие как сахарный диабет, метаболический синдром и др.
■ Ингибиторы АПФ, по современным представлениям, занимают лидирующие позиции в плане нефропротекции у больных АГ и СД, а также при паренхиматозных заболеваниях почек
В мире накоплен огромный опыт как клинических исследований, так и реальной практики применения ИАПФ в лечении АГ. Большая часть крупных исследований в данной области последних лет выполнялась именно с включением блокады РАС, начиная с исследования HOT и заканчивая ASCOT и ACCOPLISH. В России было реализовано несколько собственных локальных проектов по оценке эффективности ИАПФ, в частности программа Три «Ф» с применением фозиноприла в лечении АГ и сердечной недостаточности, которая представила результаты лечения 8 720 амбулаторных больных с АГ и ХСН в более чем 30 городах, что делает препарат фозиноприл одним из самых изученных в России и доказавшим свою безусловную эффективность, безопасность и экономическую обоснованность. И хотя многие международные исследования в большей мере выполнены с
использованием эналаприла и периндоприла, можно выделить ряд преимуществ и специальных показаний, которые характерны именно для фозиноприла, определяя его место в ряду ИАПФ при лечении АГ.
ИАПФ И НЕФРОПРОТЕКЦИЯ. МЕСТО ФОЗИНОПРИЛА
В последние годы внимание исследователей, занимающихся разработкой клинических исследований по оптимизации лечения артериальной гипертензии, сосредоточено на фатальных осложнениях, таких как сердечно-сосудистая смертность, количество инфарктов и инсультов. В этом аспекте результаты метаанализа имеющихся клинических исследований свидетельствуют о том, что все современные классы антигипертензивных препаратов обладают сопоставимыми возможностями в плане профилактики конечных точек с теми или иными преимуществами отдельных классов препаратов в особых группах пациентов [1]. У ряда категорий пациентов, а именно у больных сахарным диабетом и паренхиматозными заболеваниями почек, проблема нефро-протекции является крайне актуальной как с позиций прогноза пациентов, так и в социально-экономическом плане в связи с высокой стоимостью и трудностями в обеспечении пациентов гемодиализом, а также высокой смертностью среди больных, получающих гемодиализ. Поскольку артериальная гипертензия является основным фактором прогрес-сирования ХПН любой этиологии, то проведение адекватной антигипертензивной терапии у пациентов с протеину-рией и нарушенной функцией почек выступает важнейшей задачей в лечении. При этом нефропротективные свойства препаратов являются основным требованием к такого рода терапии.
Ингибиторы АПФ по современным представлениям занимают лидирующие позиции в плане нефропротекции у больных АГ и СД, а также при паренхиматозных заболеваниях почек [10]. К основным механизмам нефропротективного эффекта относят снижение внутриклубочковой гипертензии, что существенно для всех ренопаренхиматозных заболеваний, в т. ч. для диабетической нефропатии. Следствием этого
является уменьшение протеинурии, которая сама является фактором прогрессирования поражения почек, и увеличение скорости клубочковой фильтрации. Кроме этого, ИАПФ способствуют увеличению диуреза, увеличению натрийуреза и уменьшению экскреции калия.
Механизмы влияния ингибиторов АПФ на функцию почек
■ Вазодилатация эфферентной артериолы
■ Снижение внутриклубочкового капиллярного давления
■ Снижение проницаемости капилляров клубочка
■ Увеличение площади поверхности фильтрации
■ Уменьшение:
• продукции мезангием макромолекул
• продукции факторов роста
• продукции аммония
• повреждения проксимальных канальцев
• реабсорбции натрия
■ Снижение образования эндотелина, трансформирующего фактора роста бета
■ Вазодилатация vasa recta
■ Фозиноприл имеет двойной путь выведения. В норме почечная и печеночная экскреции осуществляются в равных соотношениях, однако при почечной дисфункции доля печеночного пути может возрастать
Почечная дисфункция при артериальной гипертензии является постоянно прогрессирующим осложнением, хотя клинически проявляется не сразу. Присутствие почечной недостаточности, даже незначительно выраженной, может существенно изменять фармакокинетику лекарственных препаратов и приводит к их аккумуляции. Это делает актуальным использование у таких пациентов препаратов, имеющих двойной путь выведения, что характерно для такого ингибитора АПФ, как фозиноприл. Это прежде всего справедливо для больных с СД, больных пожилого возраста и пациентов черной расы, у которых риск почечной недостаточности максимален [3, 20].
Фозиноприл, в отличие от большинства ИАПФ, которые имеют почечный или преимущественно почечный путь выведения, имеет двойной путь выведения (табл. 1). В норме почечная и печеночная экскреции осуществляются в равных соотношениях, однако при появлении почечной дисфункции доля печеночного пути может возрастать, что препятствует кумуляции препарата. У больных с почечной дисфункцией индекс аккумуляции препарата почти в 3 раза меньше, чем у эналаприла и в 6 раз меньше, чем у лизиноприла [21].
Безопасность применения фозиноприла у пожилых, в т. ч. высоких доз и сочетанной терапии с гидрохлортиазидом, была показана в исследовании FOPS. Среди 757 больных, участвовавших в исследовании, более чем 75% имели нарушение функции почек по данным лабораторного обследования. При этом число побочных эффектов лечения не нарастало в груп-
пе больных, имеющих более низкие показатели СКФ, в т. ч. у больных старше 70 лет [22].
Одним из наиболее весомых доказательств собственного нефропротективного эффекта фозиноприла, не связанного со снижением АД, стало исследование PREVEND IT (Prevention of Renal Vascular End-Stage Disease Intervention Trial) - исследование по профилактике почечной недостаточности и сердечно-сосудистых осложнений [23]. Основной его целью была оценка влияния фозиноприла и правастатина на сердечно-сосудистые осложнения и почечную недостаточность у больных с микроальбуминурией, с нормальным уровнем АД и общего холестерина. Исследование включило 854 пациента с микроальбуминурией, которым назначались два исследуемых препарата: правастатин в дозе 40 мг и фозиноприл в дозе 20 мг, каждый из которых имел плацебо-контроль (2x2 факториальный дизайн).
За период наблюдения, который в среднем составил 46 мес., отмечено снижение АД в группах больных, получавших Моноприл (на 5,1 и 4,3 мм рт. ст. соответственно) и снижение общего холестерина в группах, получавших права-статин (43,2 мг/дл и 45,6 мг/дл соответственно), чего не было отмечено у больных, получавших плацебо.
За первые 3 мес. уровень альбуминурии у больных, получавших фозиноприл, существенно снизился и сохранялся на протяжении 4 лет наблюдения.
В сравнении с плацебо фозиноприл уменьшил риск инсульта. Напротив, правастатин не влиял на риск инсульта. Это исследование является уникальным, т. к. оно впервые показало нефропротективные свойства фозиноприла у лиц с нормальным АД и продемонстрировало связь уменьшения альбуминурии с сердечно-сосудистыми осложнениями.
Что касается первичной патологии почек, одним из наиболее крупных исследований стало сравнение фозиноприла и нифедипина ГИТС у больных с паренхиматозными заболеваниями почек и ХПН [27]. В этом исследовании, включившем 241 пациента, у которых за предшествующий год наблюдалось удвоение уровня креатинина плазмы, проводилось лечение Моноприлом по 10-20 мг в сутки в сравнении с нифедипином продленного действия по 30-60 мг в сутки. Конечными точками в исследовании выступали удвоение уровня креатинина и необходимость в гемодиализе. Через 3 года наблюдения 36% больных в группе, получавшей нифеди-пин, и 21% больных (p < 0,05) в группе, получавшей фозино-
Таблица 1. Сравнительная характеристика путей
выведения основных ингибиторов АПФ
Почечный/ Двойной
преимущественно почечный и сбалансированный
Бензеприл Фозиноприл
Каптоприл
Цилазаприл
Эналаприл
Периндоприл
Квинаприл
Рамиприл
Лизиноприл
прил, достигли конечной точки. При этом уровень протеину-рии на фоне лечения фозиноприлом уменьшился на 57% от исходного, в группе терапии нифедипином возрос на 7%. Эти эффекты были отмечены на фоне несколько лучшего контроля АД в группе фозиноприла.
Показания к применению ингибиторов АПФ при патологии почек все больше расширяются. Так, установлено, что лечение фозиноприлом может оказывать положительный эффект на нефропатию, ассоциированную с ВИЧ-инфекцией как при краткосрочном наблюдении, так и при длительном лечении [28].
С учетом уникальных фармакодинамических свойств фозиноприла его эффекты оценивались у больных со значимой ХПН и находящихся на гемодиализе. Наиболее крупным исследованием, продемонстрировавшим не только
■ Лечение фозиноприлом может оказывать положительный эффект на нефропатию, ассоциированную с ВИЧ-инфекцией как при краткосрочном наблюдении, так и при длительном лечении
нефропротективные, но и кардиопротективные свойства фозиноприла у больных, получающих гемодиализ, станет исследование FOSIDIAL (рандомизированое плацебо-кон-тролируемое исследование эффектов фозиноприла на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных на гемодиализе), планируемое к публикации. В этот проект было включено 397 больных из различных стран, получавших гемодиализ 4,8 года. Большинство ингибиторов АПФ не удаляются из плазмы при гемодиализе, в т. ч. фозино-прил, что еще раз указывает на важность его свойства двойного выведения.
Особенности фармакокинетики фозиноприла дают ему преимущества и в лечении больных с ХСН, имеющих почечную недостаточность. Так, при сравнении с эналаприлом и лизиноприлом, при лечении фозиноприлом отмечена значительно меньшая кумуляция препарата (различия в индексе аккумуляции были достоверны) [30].
Поскольку достижение целевого АД у больных с патологией почек более принципиально и в то же время затруднено, то для большинства пациентов требуется использование комбинированной терапии. Основу такого лечения должны составлять ингибиторы АПФ. Среди наиболее рациональных комбинаций следует упомянуть о комбинации с диуретиками и антагонистами кальция. Ранее предполагалось, что оптимальной является комбинация с недигидропиридиновыми антагонистами кальция, в первую очередь с верапамилом [10]. В 2002 г. были опубликованы результаты крупного исследования по оценке комбинированного назначения фозино-прила и амлодипина у больных сахарным диабетом и микроальбуминурией, в котором было показано, что в монотерапии антиальбуминурический эффект закономерно быстрее и лучше наступал на фоне лечения фозиноприлом, но комбинированная терапия была более эффективна в отношении
уменьшения альбуминурии в сравнении с обеими группами монотерапии [34].
Таким образом, фозиноприл (Моноприл) сегодня является одним из ведущих ИАПФ на фармацевтическом рынке России и активно используется в лечении артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Препарат имеет хороший профиль переносимости, в т. ч. низкий процент развития кашля, хорошую биодоступность и продолжительность действия, обеспечивая равномерный антигипертензивный эффект в течение суток, а также обладает уникальным метаболизмом среди ингибиторов АПФ, что делает его препаратом выбора у
больных почечной патологией и в группах риска нарушения функции почек. Это прежде всего справедливо для пациентов с признаками почечного повреждения и высоким риском их развития - сахарный диабет, паренхиматозные заболевания почек, пожилой возраст, ожирение. Препарат может с успехом применяться как в монотерапии, так и в комбинации с гидрохлортиазидом. Кроме этого, рациональными могут считаться комбинации с антагонистами кальция. Имеющийся сегодня опыт российских программ позволяет говорить о наличии хорошей доказательной базы для активного применения препарата имено в российской популяции. Мк
ЛИТЕРАТУРА
1. Mac Mahon NB, Cauman S. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blob pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. BPLTCT. Lancet, 2004, 345: 1076-1078.
2. Koch M, Thomas B, Tschope E et al. Survival and predictors of death in dialyzed diabetic patients. Diabetologia, 1993, 10: 1515-1516.
3. Walker WG, Cutler J, Neuwirth R et al. Blood pressure and renal function in the Multiple Factor Intervention Trial (MRFIT).J. Hypertens, 1990, 8 (Suppl. 3) VA. 3
4. Kafettz K. Renal impairment in the elderly: a review. J R Soc Med, 1983, 76: 398-401.
5. Hasslacher C, Ritz E, Wahl P et al. Similar risks of nephropathy in patients with type I and type I diabetes mellitus. Nephrol Dialysis Transpl, 1994, 9: 1097-1102.
6. Biesenbach G, Janco O, Zazgornic J. Similar rate of progression in the predialysis phase in type I and type II diabetes mellitus Nephrol Dialysis Transpl, 1993, 36: 1071-1078.
7. Deedwania PC. Hypertension and diabetes; new therapeutic options. Arch Intern Med, 200, 160: 1985.
8. Freidman JR, Norman DC, Yoshikawa TT et al. Correlation of estimates renal function parameters versus 24-hour creatinine clearance in ambulatory elderly. J Am Geriatr Soc, 1989, 37: 145-149.
9. Rostand SG, Brown G, Kirk KA et al. Renal insufficiency in treated hypertensive patients. N Eng J med, 1989, 320: 684-688.
10. Hall A.S. Ace inhibition and target organ protection 1998; Hoechst Marion Roussel. Chapter 7.
11. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP et al. The effect of ACE inhibition on diabetic nephropathy. N Eng J Med, 1993, 329: 1456-1462.
12. Viberti GC, Mogenson CE, Groop LC et al. Effects of captopril on progression of clinical proteinuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. JAMA, 1994, 271: 275-279.
13. Laffel LMB, McGill B, Gans DG et al. The beneficial effect of ACE with captopril on diabetic nephropathy in patients with type 1 diabetes mellitus. Am J med, 1995, 99: 497-504.
14. Ravid M, Lang R, Rachmani R et al. Long-term renoprotective effect of ACE inhibition in non-insulin-dependent diabetes melli-tus. Arch Intern Med, 1996, 156: 286-289.
15. Trevisan R, Tiergo A., Effect of low-dose ramipril on microalbuminuria in normotensive or mils hypertensive non-insulin diabetic patients. Am J Hypertension, 1995, 8: 876-883.
16. Lebovitz HE, Weigrmann TB, Cnaan A et al. Renal protective effects of enalapril in hypertensive NISSM: role of baseline albuminuria. Kidney Int, 45: S150-S155.
17. Penegrer TV, Klag MJ, Feldman HI et al, Projections of hypertension-related renal disease in middle-aged residents of the United States. JAMA, 1993, 269: 1272-1277.
18. Ruilope LM, Alcazar JM, Hernandez E et al. Long-term influence of antihypertensive therapy on microalbuminuria in essential hypertension Kydney Int, 1994, 45: 171-173.
19. Martinez M, Moreno A, Aguirre A et al. Frequency and determinants of microalbuminuria in mild hypertension: a primary-care-based study. J Hypertension, 2001, 19: 319-326.
20. Debusmann ER, Pujadas JO, Lahn W et al. Influence of renal function on the pharmacokinetics of ramipril. Am J Cardiol, 1987, 59: 70D-78D.
21. White CM. Pharmacologic, pharmakinetic and therapeutic differences among ACE inhibitors. Pharmacotherapy, 1998, 18: 588-598.
22. Veller W. Treatment of Senile hypertension. The fosinopril in old patients study. AJH, 1997, 10: 255S-261S.
23. Diercks GF; Janssen WM; van Boven AJ; Rationale, design, and baseline characteristics of a trial of prevention of cardiovascular and renal disease with fosinopril and pravastatin in nonhypertensive, nonhypercholesterolemic subjects with microalbu-minuria (the Prevention of REnal and Vascular ENdstage Disease Intervention Trial [PREVEND IT]). Am J Cardiol, 2000, Sep. 15, 86 (6): 635-8.
24. Costanzi S, Fulignati P, Passalacqua S et al. Nephritic syndrome and ACE inhibitors. Nephrol Dial Transplant, 1992, 7: 706-707.
25. Rodicio JL, Praga M, Alcazar JM. Effetcs of ACE inhibitors on the progression of renal failure and proteinuia in humans. J Hypertens, 1989, 7: 543-549.
26. Cansevoort RT, Sluiter WL, Hemmelder MG et al. Antiproteiuretic effect of blood pressure lowering agents: a metaanalysis of clinical trials. Nephrol Dial Transplant, 1995, 10: 1963-1974.
27. Ruiple MR, Aranda AP, Diez SJ et al. A random comparison of fosinopril and nifedipine GITS in patients with primary renal disease. J Hypertens, 2001, 10: 1871-1876.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
