Рациональная терапия депрессивных расстройств у беременных (обзор литературы) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Психофармакология

УДК: 616-08-035

РАЦИОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ У БЕРЕМЕННЫХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) А.А. Усова, И.В. Напалков, Т.И. Иванова

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования

«Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Аннотация. Как известно, депрессивные расстройства относятся к числу широко распространенных заболеваний. У женщин эти расстройства развиваются в 2-3 раза чаще, чем у мужчин, а пик их возникновения приходится на репродуктивный возраст, нередко они наблюдаются в период гестации. В связи с этим возникает проблема рационального подбора антидепрессивной терапии этой группе пациенток.

Ключевые слова: беременность, гестация, антидепрессанты.

RATIONAL THERAPY OF DEPRESSIVE DISORDERS IN PREGNANT WOMEN (REVIEW) A.A. Usova, I.V. Napalkov, T.I. Ivanova

Resume. As is known, depressive disorders are among the widespread diseases. In women, these disorders develop in 2-3 times more often than in men, and the peak of their occurrence falls in the reproductive age, often they are observed in the period of gestation. In this regard, there is the problem of rational selection of antidepressant therapy in this group of patients. Keywords. Pregnancy, gestation, antidepressants.

Актуальность. Известно, что беременность не оказывает протективного действия как в случае манифеста психических расстройств, так и в отношении их рецидива [10]. По данным различных исследований, большие депрессивные расстройства встречаются у 8-13% беременных женщин, а симптомы депрессии -примерно у каждой пятой беременной [4]. В результате проведения систематического обзора стало известно, что распространенность депрессии составляет приблизительно - 7,4% в I триместре, 12,8% - во II и 12% - в III триместре беременности [3]. В связи с этим мы полагаем, что вопрос лечения пациенток, находящихся на различных сроках беременности, имеет большое практическое значение.

При подборе терапии беременным, страдающим депрессией, следует тщательно соотносить риск и пользу психофармакотерапии и отдавать приоритет назначению наиболее безопасных для матери и плода препаратов. В данном случае препаратами выбора, конечно, будут являться антидепрессанты, которые являются, возможно, одним из самых исследованных классов применяемых при беременности препаратов. Однако, несмотря на изученность антидепрессантов, мнения специалистов по вопросу их назначения и результаты полученных ими исследований во многом расходятся.

Целью данной работы является обзор результатов современных отечественных и зарубежных исследований о применении антидепрессантов в период беременности, определение рисков, связанных с их назначени-

ем, а также выделение наиболее безопасных и эффективных препаратов этого класса.

Задачи исследования. Проанализировать сведения о применении различных антидепрессантов в гестационный период, выявить основные нежелательные эффекты, которые данные препараты способны оказывать в этот период, определить приоритетные для использования при беременности антидепрессанты и подходы к их назначению.

Материалы и методы исследования. Проведён теоретический анализ ряда научных работ российских и зарубежных исследователей по вопросам применения антидепрессантов у беременных женщин, их влияния на плод и новорожденного.

Результаты исследования. Нелеченая депрессия во время беременности и в послеродовой период может оказывать существенное негативное влияние на мать и ребенка. Так, по результатам одного из исследований риск невынашивания у женщин с тяжелой депрессией на ранних сроках беременности в два раза превышал таковой у женщин, не страдающих депрессией [10]. Гестационный возраст при рождении у детей матерей, страдающих депрессией, составляет в среднем 35,6 недели по сравнению с 39,4 недели у детей матерей без данного заболевания в анамнезе [9]. Следует также сказать, что депрессивные расстройства зачастую ассоциированы с потреблением алкоголя, курением и приемом других психоактивных веществ, плохим питанием, отсутствием медицинского наблюдения и адекватной помощи в пренатальном периоде (таблица 1).

Таблица 1

Последствия нелеченной в период беременности депрессии для матери и плода/новорожденного [9]

Мать Новорожденный/плод

Нарушение трезвости суждений, ведущее к

некомплаентности в отношении пренатальной Невынашивание беременности помощи

Курение, прием алкоголя и наркотиков Плохой аппетит и плохая прибавка в весе Преждевременные роды Низкий вес при рождении

Бессонница (частая коморбидность с Тератогенность

депрессией)

Ухудшение депрессии (может привести к развитию симптомов психоза). Психотическая депрессия Задержка роста плода

Тревога (частая коморбидность с депрессией) Низкое число баллов по шкале Апгар

Преэклампсия Повышенный риск развития психических (возможно, и соматических) заболеваний у новорожденных

Неукротимая рвота беременных Суицидальные мысли и суицид Искусственное прерывание беременности Нарушение связи между матерью и ребенком Депрессия в послеродовом периоде ? ? ? ? ?

В связи с вышеизложенным, поддержание состояния эутимии у матери на протяжении всей гестации и предотвращение рецидива в послеродовом периоде является одной из главных целей лечения депрессии в период беременности.

Трициклические антидепрессанты достаточно широко использовались у беременных на протяжении нескольких десятилетий. Накопленный клинический опыт и результаты эпидемиологических исследований позволяют считать ТЦА относительно безопасными для плода. Повышения риска нарушений моторного развития и нейроповеденческих расстройств в неонатальном и отдаленном периоде у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию ТЦА, в ретроспективных и проспективных исследования не отмечалось. Имелись отдельные сообщения о том, что у детей женщин, использовавших в период беременности трицикличе-ские антидепрессанты, отмечаются врожденные скелетные аномалии, главным образом пороки развития конечностей [10, 16]. Однако последу-

ющее изучение случаев недоразвития конечностей показало, что они не были связаны с использованием антидепрессантов [2]. При использовании антидепрессантов в поздние сроки беременности у новорожденных могут отмечаться функциональные нарушения, связанные, в частности, с холинолитическим действием препаратов: задержка мочи, тахикардия, дыхательные нарушения, периферический цианоз, повышение мышечного тонуса, тремор, клонические подергивания вплоть до судорог [14]. В ряде исследований применение ТЦА во время беременности ассоциировалось с повышением риска невынашивания [7]. Препаратами выбора у беременных среди ТЦА наши американские коллеги считают нортриптилин и дезипрамин. Существует мнение, что ТЦА не являются препаратами первого выбора в силу их большей токсичности, чем СИОЗС [10].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются высокоэффективными и наиболее широко применяемыми в настоящее время антидепрессантами. На дан-

ный момент мнение большинства экспертов сходится в одном — во время беременности стоит избегать приема пароксетина, ввиду того, что его назначение сопряжено с повышением риска возникновения врожденных сердечных аномалий, преимущественно в виде дефектов межпредсердной и межжелудочковой перегородок плода [1]. В тоже время некоторые авторы пришли к заключению, что при назначении того же пароксетина риски врожденных аномалий не высоки, а в случаях их возникновения они в большинстве случаев являются довольно легкими и не имеют существенного клинического значения [11]. Назначение пароксетина ассоциировано с достоверным, дозазависимым повышением риска спонтанных абортов [13]. Можно сказать, что применения пароксетина во время беременности действительно рекомендуется избегать, особенно в I триместре, однако не стоит быть категоричными в этом вопросе. Так, в случае, если женщина принимала пароксетин до зачатия и он оказывал выраженное терапевтическое действие, приводя к качественной ремиссии, и при условии что пациентка осведомлена о возможных последствиях связанных с приемом данного препарата во время беременности и готова пойти на риск, возможно рассмотрение вопроса о его применении [10]. Если пациентка и врач согласовали прием па-роксетина на ранних сроках беременности, рекомендуется регулярное выполнение эхокардиографии плода [5].

Ряд зарубежных ученых указывает, что при применении СИОЗС во время беременности повышения частоты врожденных дефектов не наблюдается. Другие указывают на повышение частоты трех специфических видов аномалий: анэнцефалии, краниосиностоза и омфалоцеле [18]. Также может наблюдаться повышение частоты преждевременных родов и спонтанных абортов, снижение веса и длины тела новорожденных. Однако причинно-следственная связь между СИОЗС и этими исходами не доказана, ввиду того, что в большинстве проводимых исследований, наблюдались методологические погрешности, которые могли оказать влияние на их результаты [8,17]. Кроме того, невынашивание беременности могло быть обусловлено самим заболеванием.

Беспокойство с точки зрения последствий для ребенка при применении СИОЗС во время беременности вызывают нарушение процесса адаптации в раннем неонатальном периоде [2]. Клинически синдром плохой адаптации новорожденного проявляется тремором, включая ритмический тремор постоянной амплитуды вокруг фиксированной оси, часто сочетающийся с повышением мышечного тонуса и пери-остальных рефлексов и толчкообразными движениями, нарушениями питания или пищеварения, раздражительностью, ажитацией

и угнетением дыхания, в том числе тяжелым, требующим интубации и искусственной вентиляции легких. Однако в большинстве случаев симптомы носят легкий характер и саморазрешаются в течение двух недель [12]. Причина развития синдрома плохой адаптации новорожденного точно не установлена. Немаловажным является тот факт, что у детей, подвергшихся воздействию СИОЗС во второй половине беременности, в шесть раз возрастает риск развития такого осложнения, как персистирующая легочная гипертензия [18]. Для развития данного осложнения имеется патогенетическое обоснование: накопление серотонина в легких плода может вызывать вазоконстрикцию и пролиферацию гладкомышечных клеток легких. СИОЗС могут угнетать функцию тромбоцитов за счет истощения в них запасов серотонина и способствовать развитию кровотечений. Описаны отдельные случаи церебральных кровотечений у новорожденуых, матери которых получали во время беременности СИОЗС [5]. В связи с риском развития данных осложнений некоторые эксперты предлагают отменять антидепрессанты перед родами. Однако такая рекомендация сопряжена с высоким риском рецидива заболевания у матери, тем более, что отмена предлагается в момент, когда женщина приближается к наиболее уязвимому, с точки зрения рецидива, послеродовому периоду [18].

В группе СИОЗС некоторые эксперты рекомендуют в качестве препаратов выбора использовать флуоксетин и циталопрам [35], другие -сертралин [10]. В пользу сертралина также говорит тот факт, что из всех СИОЗС он менее всего проникает через плаценту [17]. Применение пароксетина, как уже было сказано ранее, не рекомендуется.

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) Применение ИМАО во время беременности не рекомендуется, так как в исследованиях на животных оно приводило к задержке внутриутробного роста, а информация об использовании препаратов этой группы у беременных женщин крайне ограничена [5, 18].

Антидепрессанты других групп. Применение данных препаратов в период гестации нежелательно в силу того, что они плохо изучены, а также в связи с выявленным отрицательным воздействием на течение беременности отдельных антидепрессантов. Так венлафаксин во II триместре беременности, по некоторым данным, ассоциируется с низким для гестационного возраста весом новорожденных. Также вен-лафаксин, наряду с пароксетином, приводит к достоверному, дозазависимому повышению риска спонтанных абортов [17]. Миртазапин также не рекомендуется назначать по причине повышения риска преждевременных родов и, возможно, спонтанных абортов [9].

Согласно рекомендациям FDA, препаратом выбора из группы гетероциклических антидепрессантов является мапротилин (людиомил), который имеет категорию безопасности B -«нет доказательства риска у людей». Однако отсутствие его тератогенности было доказано в

экспериментах над животными, в связи с чем нельзя говорить о полном отсутствии рисков у людей. Следует отметить, что в нашем городе на момент написания данной статьи мапротилин в аптечной сети отсутствует.

Таблица 2

Категории безопасности антидепрессантов по классификации Food and Drug Administration (FDA) [2]

Препарат Категория безопасности

Три- и тетрацикличесю ге антидепрессанты

C C C C B C

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина Циталопрам C

Эсциталопрам C

Флуоксетин C

Флувоксамин Пароксетин C D

серхралин c Антидепрессанты других групп Бупропион B

Дулоксетин C

Миртазапин C

Нефазодон C

Тразодон C

Венлафаксин C

Амитриптилин

Кломипрамин

Дезипрамин

Имипрамин

Мапротилин

Нортриптилин

Подход к фармакотерапии депрессии должен быть индивидуальным, однако предпочтение рекомендуется отдавать наиболее хорошо изученным препаратам из группы ТЦА или СИОЗС, по возможности следует применять монотерапию. При их назначении следует помнить о физиологических изменениях, происходящих в организме женщины во время беременности. На их фоне возможно снижение концентрации препарата в крови и ускорение его клиренса, что потребует дальнеишеи коррекции лечения [16].

В одном из крупных исследовании было показано, что рецидив в период беременности у прекративших прием ЛС перед зачатием наблюдался в 68 % случаев по сравнению с 26 % у женщин, принимавших антидепрессанты на протяжении всеи гестации [6]. Примерно 60% женщин, отказавшихся от

психофармакотерапии при наступлении беременности, возобновляли прием

антидепрессантов по причине развития рецидива, однако далеко не во всех случаях удавалось добиться качественнои ремиссии.

Таким образом, у беременных с депрессивными расстроиствами в анамнезе риск развития рецидива, как правило, превышает риск нежелательных эффектов, связанных с фармакотерапиеи.

Выводы

- Нелеченная депрессия во время беременности сопряжена с существенными рисками для здоровья матери и ребенка. Риски, связанные с заболеванием, во многих случаях перевешивают риски, связанные с фармакотерапиеи.

- У женщин, отказавшихся от лечения, высока вероятность рецидива, наиболее часто это происходит в I триместре.

- Рекомендуется принимать антидепрессанты на протяжении всего периода гестации, однако, во избежание осложнении, затрагивающих плод, некоторые специалисты допускают возможность постепеннои отмены антидепрессантов перед родами, что, конечно, может иметь негативные последствия для

психического состояния матери.

- Выбор антидепрессантов должен проводиться с учетом индивидуальных особенностей пациентки. Если женщина принимала какои-либо препарат ранее и он приводил к качественнои ремиссии, то стоит рассмотреть вопрос о продолжении его приема во время беременности.

- Предпочтение следует отдавать монотерапии.

- Женщинам, ранее не принимавшим антидепрессантов, предпочтение в период беременности следует отдавать препаратам группы СИОЗС (сертралин) и ТЦА (мапротилин).

- Необходимо по возможности избегать применение пароксетина в силу его выявленнои тератогенности.

- Изменения фармакокинетики препаратов во время беременности (особенно в III триместре) могут потребовать повышения дозы антидепрессанта.

Литература

1. Bar-Oz B, Einarson T, Einarson A, et al. Paroxetine and congenital malformations: meta-analysis and consideration of potential con founding factors. Clin Ther 2007 May; 29 (5):918-26. 70

2. Armstrong C. ACOG Guidelines on Psychiatric Medication Use During Pregnancy and Lactation Practice Guidelines Am Fam Physician 2008; 78 (6):772-8. 36

3. Bennett HA, Einarson A, Taddio A, et al. Prevalence of depression during pregnancy: systematic review. Obstet Gynecol 2004; 103 (4):698-709. 13

4. Benute GR, Nomura RM, Reis JS, et al. Depression during pregnancy in women with a medical disorder: risk factors and perinatal outcomes. Clinics (Sao Paulo). 2010;65(11):1127-31. 8

5. Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists Use of Psychiatric Medications During Pregnancy and Lactation. ACOG Practice Bulletin Focus 7:385-400, Summer 2009. 2

6. Cohen LS, Altshuler LL, Harlow BL, et al. Relapse of major depression during pregnancy in women who maintain or discontinue antidepressant treatment. JAMA 2006; 295 (5):499-507. 23

7. Einarson A, Choi J, Einarson TR, Koren G. Rates of spontaneous and therapeutic abortions following use of antidepressants in pregnancy: results from a large prospective database. JOGC 2009; 31 (5):452-6. 41

8. Ellfolk M, Malm H. Risks associated with in utero and lactation exposure to selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). Reprod Toxicol. 2010 Sep; 30(2):249-60. 63

9. Kallen B, Olausson PO. Maternal use of selective serotonin re-uptake inhibitors and persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pharmacoepidemiology & Drug Safety 2008;17(8):801-6. 93

10. Li D, Liu L, Odouli R. Presence of depressive symptoms during early pregnancy and the risk of preterm delivery: a prospective cohort study Hum Reprod 2009; 24(1):146-53. 15

11. Marcus SM, et al. Perinatal Depression: Neuroendocrine and Behavioral Impacts on the Neonate. American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 33 (2006) A16. 16

12. Meltzer-Brody S. New insights into perinatal depression: pathogenesis and treatment during pregnancy and postpartum. Dialogues Clin Neurosci 2011;13(1):89-100. 21

13. Merlob P, Birk E, Sirota L, et al. Are selective serotonin reuptake inhibitors cardiac teratogens? Echocardiographic screening of newborns with persistent heart murmur. Birth Defects Res. Part A Clin Mol Teratol 2009; 85:837-41. 75

14. Nakhai-Pour HR, Broy P, Bérard A. Use of antidepressants during pregnancy and the risk of spontaneous abortion. CMAJ 2010 Jul 13; 182(10): 1031-7. 65

15. Ramos É, St-André M, Bérard A. Association between antidepressant use during pregnancy and infants born small for gestational age. Can J Psychiatry 2010 Oct;55(10):643-52. 111

16. Романова, И.С. Применение психотропных лекарственных средств в период беременности (практика назначения врачей и рекомендации в соответствии с доказательной медициной) [Текст] / И.С. Романова, И.Н. Кожанова, Л.Н, Гаври-ленко, М.М. Сачек // Рецепт.— 2015.— № 6 (104).

17. Романова, О.Л. Безопасность применения психотропных средств при беременности [Текст] / О.Л. Романова, Н.В. Стуров // Земский врач.— 2011.— № 2 - С. 34-37.

18. Ушкалова, А.В. Фармакотерапия депрессивных расстройств в период беременности и кормления грудью. Методические рекомендации / А.В. Ушкалова, Е.А. Ушкалова, Е.М. Шифман - М. : Арбат, 2012. - 61 с.