Применение транквилизаторов в период беременности (обзор литературы) Текст научной статьи по специальности «Науки о здоровье»

Психофармакотерапия

УДК: 616.89

ПРИМЕНЕНИЕ ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

A.A. Усова, И.В. Напалков, Т.Н. Иванова.

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российсксгй Федерации

napalkovl [email protected]

Аннотация. В статье обсуждаются литературные данные о применении транквилизаторов во время беременности. Показаны риски, связанные с приемом этой группы препаратов. Приведены основные рекомендации по применению транквилизаторов во время беременности и родов.

Ключевые слова. Беременность, тревожные расстройства, транквилизаторы, тератогенность.

THE USE OF TRANQUILIZERS DURING PREGNANCY (A REVIEW) I. I. Usova, I.1'. Napalkov, T.I. Ivanovo

Annotation. The literature data of the use of tranquilizers during pregnancy is discussed in the article. The risks associated with receiving of this medications group are shown. Main recommendations for the use of tranquilizers during pregnancy and birth are organized.

Keywords. Pregnancy, anxiety disorders, tranquilizers, teratogenesis.

Введение. Тревожные расстройства (ТР) относятся к числу наиболее распространенных психических заболеваний. Частота ТР у женщин приблизительно вдвое больше, чем у мужчин [21, 32]. Так, в течение жизни какое-либо ТР переносят около 30% женщин [21, 32, 22]. При этом в период беременности частота ТР увеличивается и большинство женщин сталкиваются с умеренной тревожной симптоматикой [34]. По итогам проведенного психодиагностического скрининга беременных, была выявлена значительная распространенность тревожной и депрессивной симптоматики а также высокий удельный вес пациенток с повышенными показателями тревоги и депрессии [43]. ТР в период беременности встречаются в разных возрастных группах, но наиболее высокий уровень тревожности наблюдается у женщин 30-40 летнего возраста [44]. Чаще всего отмечается коморбид-ность ТР с прочими психическими заболеваниями [18], особенно с депрессией [27].

Как и депрессия, тревожные расстройства способны негативным образом сказываться на состоянии матери и плода [38], что диктует необходимость своевременного и адекватного лечения. Препаратами выбора при проведении психофармакотерапии всего спектра тревожных расстройств в настоящее время являются антидепрессанты (чаще всего СИОЗС и ИОЗСН), однако их тимолептический и анксиолитический эффекты наступают лишь спустя несколько недель, и нередко им предшествует период усиления тревоги, вызванный особенностью действия антидепрессанта. В связи с этим, с целью «прикрытия» в психиатрической и общеврачеб-

ной практике активно применяются транквилизаторы, в основном бензодиазепины.

Целью данной работы является обзор литературы, посвященной вопросу применения транквилизаторов в период беременности, последующее обсуждение принципов назначения, а также определение наиболее безопасных и эффективных препаратов данной группы.

Задачи. Анализ имеющихся в доступе данных о применении беременными различных транквилизаторов, систематизация представления о возможных нежелательных эффектах транквилизаторов, определение подходов к лечению тревожных расстройств у женщин в ге-стационном периоде.

Материалы и методы. Проведён теоретический анализ ряда научных работ российских и зарубежных исследователей по вопросам применения транквилизаторов у беременных женщин, их влияния на плод и новорожденного.

Результаты исследования

Распространенность ТР в первом триместре составляет 36,3%, во втором - 32,3%, в третьем - 35,8%. В течение всех триместров беременности тревога встречается значительно чаще, чем депрессия (22,1%, 18,9% и 21,6% в I, II и III триместрах соответственно). Коморбидность тревоги и депрессии отмечена у 14,2% женщин в первом триместре, 12,6% - во втором и 16,9% - в третьем. [41]. Распределение разновидностей ТР при беременности по их частоте представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распространенность тревожных расстройств в период беременности [17]

Тип расстройства Распространенность

Генерализованное тревожное расстройство 8,5 %

Паническое расстройство 1-2%

Посттравматическое стрессовое расстройство 3,5%

Обсессивно-компульсивное расстройство 0,2-1,2 %

Перед обсуждением вопроса применения транквилизаторов в гестационный период следует отметить, что тревожные расстройства негативным образом сказываются на течении беременности (таблица 2). Деструктивный потенциал ТР, по-видимому, реализуется по схожему с депрессией механизму, в основе которого лежит гиперпро-дукция катехоламинов и глю-кокортикоидов в организме матери и корти-котропин-рилизинг гормона в ее плаценте. Так, тревога на ранних сроках гестации может свидетельствовать о повышенном риске многово-дия, анемии и преэклампсии. ТР сопряжены с пролонгированными или стремительными преждевременными родами, спонтанными абортами, а также ассоциированы с повышен-

ной частотой оперативных родоразрешений [33]. В течение такой беременности у плода фиксируются гемодинамические и двигательные нарушения, а дети, рожденные женщиной с ТР, часто имеют недостаток массы и малое количество баллов по шкале Апгар [6]. Помимо этого, они более склоны к развитию аффективных и поведенческих нарушений в последующей жизни [29], [16], [30]. Женщины, страдающие ТР, часто имеют коморбидные заболевания, такие как депрессия, нарушение пищевого поведения и зависимость от различных психоактивных веществ, которые в свою очередь также негативным образом сказываются на течении беременности.

Таблица 2

Последствия нелеченной в период беременности депрессии/тревоги [12]

Влияние на мать Влияние на плод Влияние на новорожденного

• Нарушение питания и самообслуживания • Несоблюдение медицинских рекомендаций в перинатальный период • Ухудшение течения коморбидных заболеваний • Послеродовые психиатрические осложнения • Неблагоприятное влияние на других членов семьи • Спонтанный аборт • Дистресс плода • Нарушение роста плода • Повышенный риск преэклампсии • Гемодинамические и двигательные нарушения 1. Преждевременные роды 2. Низкий вес при рождении 3. Повышенный риск наложения щипцов/оперативного родораз-решения 4. Повышенный риск плохой адаптации новорожденного 5. Повышение риска госпитализации в отделение интенсивной терапии 6. Более низкий балл по шкале Апгар и меньшая окружность головы 7. Замедление роста и психического развития 8. Возбудимость, громкий плач, враждебность, беспокойный сон

Как известно, в период беременности, те или иные препараты назначаются только в том случае, когда предполагаемая польза от их при-

менения превышает возможные риски. Транквилизаторы не являются препаратами выбора для лечения ТР и не рекомендуются к длитель-

ному использованию в период беременности, однако их применение короткими курсами в минимальной терапевтической дозе, в случае необходимости быстрого достижения анксио-

литического эффекта, является вполне допустимым. Безопасность транвилизаторов в отношении беременности представлена в таблице 3.

Таблица 3

Безопасность анксиолитических препаратов, применяемых для лечения тревожных расстройств в период беременности

Препарат Категория безопасности FDA *

Анксиолитики, седативные и снотворные группы бензодиазепинов

Алпразолам D

Хлордиазепоксид D

Клоназепам D

Диазепам D

Эстазолам X

Лоразепам D

Оксазепам D

Темазепам X

Небензодиазепиновые анксиолитики и снотворные

Буспирон B

Зопиклон C

Залеплон C

Золпидем B

FDA =Food and Drug Administration (Агентство по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств)

* Категории безопасности FDA: A = контролируемые исследования показали отсутствие риска; B = нет доказательств риска у людей; C = риск нельзя исключить; D = определенные доказательства риска; X = противопоказан при беременности

Бензодиазепины

Наиболее широко используемыми и достаточно изученными транквилизаторами, в том числе в период беременности, являются бензодиазепины. Все препараты данной группы принадлежат к липофильным соединениям, что облегчает их проник-новение через плацентарный барьер. Исходя из особенностей фармако-кинетики бензодиазепинов, можно сделать вывод, что препараты длительного действия, такие как диазепам и хлордизепоксид, обладают более высоким риском токсического воздействия на плод и новорожденного, в связи с чем следует отдавать предпочтение препаратам, имеющим более короткий период полувыведения - лоразепаму, нитразепаму, алпразоламу и феназепаму.

Диазепам - наиболее исследованный в период беременности бензодиазепиновый пре-

парат. Обладает высокой липофильностью и длительным периодом полувыведения [23, 25, 5, 7]. Концентрация диазепама в крови плода часто бывает выше, чем в материнской, особенно при парентеральном введении препарата [25]. Имеются сведения, указывающие на то, что применение диазепама в I триместре беременности ассоциировано с развитием у новорожденного таких порогов развития, как расщепление твердого нёба, верхней губы и появлением паховой грыжи [1, 35, 36].

В то же время, рядом исследователей не обнаружена явная тератогенность ан-ксиолитиков в целом, и диазепама, в частности [2, 8, 11, 24, 42].

Кроме того, существуют сведения о том, что риск структурных аномалий может значительно повышаться при комбинировании бен-зодиазепинов с противоэпилептиче-скими средствами, что было показано на примере кло-назепама [10]. Клоназепам также способен всту-

пать в лекарственные взаимодействия с па-роксетином, приводя к повышению его токсичности [28].

Хлордиазепоксид (Элениум, Либриум) не имеет значимых отличий от диазепама при терапии беременных. Однако содержание данного транквилизатора в крови плода аналогичны его содержанию в крови матери [31].

Нитразепам используется преимущественно в качестве снотворного средства, достаточно хорошо проникает через плаценту. При его использовании в терапевтической дозировке тератогенный риск сомнителен, прием же токсических доз нитразепама (в среднем 204 мг), ассоциирован с повышением числа врожденных дефектов у новорожденных, однако в большинстве случаев они незначительны [14].

Лоразепам отличается от диазепама и хлордиазепоксида меньшей липофильностью, в связи с чем он хуже проникают через плаценту, в отличие от большинства других бензодиазе-пинов, а также имеет менее длительный период фармакологического/токсического действия [19]. Однако парентерального введения ло-разепама следует избегать на любой стадии ге-стации, и особенно в родах, так как оно ассоциировано с тяжелым синдромом отмены у новорожденных [41].

Большинство исследователей едины во мнении о том, что применения бензодиазепинов в поздние сроки беременности, по возможности, следует избегать, а также постепенно снижать их дозы перед родами [26]. Прием препаратов этого класса незадолго до родов может приводить к развитию токсических эффектов у новорожденных в виде седации и мышечной гипотонии/амитонии, что называется синдромом вялого младенца (floppy infant syndrome)

[15].

Кроме того, у новорожденных могут наблюдаться симптомы отмены, связанные с развитием внутриутробной зависимости. Риск их возникновения особенно высок при длительном применении бензодиазепинов во время беременности и/или при применении в дозах, эквивалентных 30-40 мг/сут и более диазепама, а также при внутримышечном и внутривенном введении во время беременности и родов [37]. Особого внимания с точки зрения синдрома отмены требуют недоношенные дети, так как экскреция бензодиазепинов у них замедлена [19]. В целом, риск развития синдрома отмены при применении бензодиазепиновых транквилизаторов значительно превышает таковой при применении СИОЗС [19].

Синдром отмены может проявляться повышенной возбудимостью, беспокойством, частым криком и плачем, тремором конечностей, гипперрефлексией, судорогами, нарушением сна, нарушением сосательного рефлекса, жевательными движениями, дис-пепсическими про-

явлениями, брадикардией и цианозом [4]. В случае применения во время беременности препаратов с короткой продолжительностью действия синдром отмены протекает более вы-раженно, но менее длительно, чем при использовании препаратов с большей продолжительностью действия. С целью снижения риска синдрома отмены необходимо постепенное снижение дозировок бензодиазепинов незадолго до родов.

Сведения о нейроповеденческой терато-генности бензодиазепинов немногочисленны и противоречивы. В экспериментальных исследованиях с животными подтверждена способность бензодиазепинов приводить к отсроченным поведенческим нарушениям [13], однако у детей данная взаимосвязь пока достаточно не изучена.

Небензодиазепиновые транквилизаторы

Сведения о безопасности у беременных небензодиазепиновых анксиолити-

ков/снотворных средств (залеплон, зол-пидем, зопиклон) гораздо более ограничены, поэтому не позволяют оценить соотношение польза/риск у данной категории пациентов. Среди небензодиазепиновых анксиолити-ков/снотворных средств в исследовании с участием беременных женщин изучались только уровни в крови золпидема [20]. Несмотря на то, что на сегодняшний день не выявлены серьезные проблемы, опыт применения небензодиазепиновых анксиолитиков во время беременности очень ограничен, в связи с чем предпочтение следует отдавать более «старым» и хорошо изученным бен-зодиазепинам. Однако в целях коррекции сна у беременных возможно кратковременное применение зопиклона и золпидема [3, 9].

Альтернативные противотревожные препараты

Помимо описанных транквилизаторов, существует ряд препаратов, обладающих некоторой анксиолитической активностью, однако, имеющих свои недостатки. Так, применяемые с противорвотной целью антиги-стаминные препараты обладают седативным и противотревожным эффектом, но он достаточно слаб. Различные растительные успокаивающие препараты, наряду с парацетамолом и антибактериальными средствами, являются основной причиной лекарственных поражений печени, в частности, гепатотоксические реакции способна вызывать валериана. Кроме того, валериана, по данным экспериментальных исследований, вызывает существенное снижение содержания цинка в головном мозге у плода, принимающего участие в регуляции функ-

ций ЦНС [19]. Возможно, альтернативой транквилизаторам могут стать ноотропные препараты с транквилизирующим эффектом, например пантокальцин по 0,25 утром и на ночь. В отличие от транквилизаторов, но-отропы не обладают прямым противотре-вожным действием, а оказывают свой эффект через усиления адаптогенных возможностей организма и повышения его пассивной устойчивости к стрессовым факторам [39].

Выводы. Наличие тревожных расстройств в период беременности негативным образом сказывается на состоянии матери и плода и ассоциировано с возможным развитием ряда осложнений, как в период вынашивания, так и в родах. В связи этим возникает необходимость коррекции тревожных симптомов, в том числе путем психофармакотерапии.

Данные различных исследований, посвященных безопасности психотропных средств, указывают на то, что риск развития тератогенных эффектов при назначении транквилизаторов невысок.

Транквилизаторы не являются препаратами выбора, однако допускаются к применению короткими курсами в минимально эффективной дозе.

В случае принятия решения об их назначении рекомендуется придерживаться следующих принципов:

- Польза, предполагаемая от назначения транквилизаторов, должна превалировать над возможными рисками для матери и плода.

- Следует отдавать предпочтение бензо-диазепинам, в силу их изученности и большого опыта применения при беременности. Наименее токсичными препаратами данной группы являются транквилизаторы с относительно быстрым периодом полувыведения: лоразепам, нитразепам, алпразолам и феназепам.

- Применение небензодиазепиновых анксиолитиков/снотворных средств ограничено в силу отсутствия данных об их безопасности в отношении беременных. Однако при выраженных инсомнических расстройствах у беременных возможно кратковременное использование таких препаратов, как зопиклон и золпидем.

- Пероральный путь введения транквилизаторов более безопасен, чем парентеральный.

- В связи с риском развития синдрома вялого младенца, а также синдрома отмены, необходимо отказаться от применения транквилизаторов в поздние сроки беременности, либо плавно снижать их дозу незадолго до предполагаемых родов.

- Возможной альтернативой группе транквилизаторов являются ноотропы с се-дативным компонентом (фенибут, панто-кальцин).

Литература

1.Aarskog D. Association between maternal intake of diazepam and oral clefts // Lancet, 1975; 2 (7941): 921.

2.Antenatal exposure to meprobamate and chlodiazepoxide in relation to mal-formations mental development, and childhood mortality / S. C. Hartz [et al. // N. Engl. J. Med., 1975; 292 (14): 726-728.

3.Armstrong C. ACOG Guidelines on Psychiatric Medication Use During Preg-nancy and Lactation Practice Guidelines. Am Fam Physician. 2008 15;78(6):772-778.

4.Auerbach JG, Hans SL, Marcus J, et al. Maternal psychotropic medication and neonatal behavior. Neurotoxicol Tera-tol1992;14:399-406.

5.Bakke OM, Haram K, Lygre T, et al: Comparison of the placental transfer of thiopental and diazepam in caesarian section. European Journal of Clinical Pharma-cology 21:221-227, 1981

6.Cohen L S, Sichel D A, Faraone S V, Robertson L M, Dimmock J A, Rosen-baum J F. Course of panic disorder during pregnancy and the puerperium: a prelimi-nary study. Biol Psychiatry 1996; 39: 950-954.

7.Cree JE, Meyer J, Hailey DM: Diazepam in labour: its metabolism and effect on the clinical condition and thermogenesis of the newborn. British Medical Journal 4:251-255, 1973

8.Delaney A. G. Anesthesia in the pregnant woman // Clin. Obstet. Gynecol., 1983; 26 (4): 795-800.

9.Einars, A., Kahan, M., Ordean, A., Tschakovsky K., & Wood, W. Exposure to Psychotropic Medications and Other Substances during Pregnancy and Lactation: A Handbook for Health Care Providers Exposure to Psychotropic Medications and Other Substances during Pregnancy and Lactation: A Handbook for Health Care Providers. CAMH 2007

10.Eskazan E, Aslan S. Antiepileptic therapy and teratogenicity in Turkey. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1992;30:261-4.

11.First-trimester drug use and conginetal disorders / H. Jick [et at.] // JAMA, 1981; 246 (4): 343-346.

12.Fishell A. Depression and Anxiety in Pregnancy. J Popul Ther Clin Pharmacol Vol 17(3) Fall 2010:e363-e369

13.Gai N., Crimm V. E. The effect of prenatal exposure to diazepam on aspects of postnatal development and behavior in rats // Psychopharmacology, 1982; 78 (3): 225-229.

14.Gidai J, Acs N, Banhidy F, Czeizel AE. Congenital abnormalities in children of 43 pregnant women who attempted suicide with large doses of nitrazepam. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010 Feb;19(2):175-82.

15.Gillberg C: "Floppy infant syndrome" and maternal diazepam. Lancet 2:244, 1977.

16.Glover V, O'Connor TG. Effects of antenatal maternal stress or anxiety: from fetus to child. In: Hopkins B, Johnson SP, editors. Prenatal development of postnatal functions. Westport CT: Praeger; 2005. p. 221-45.

17.Gold K J, Marcus SM. Effect of Maternal Mental Illness on Pregnancy Out-comes. Expert Rev of Obstet Gynecol. 2008;3(3):391-401.

18.Greenberg P, Sisitsky T, Kessler R, and others. The economic burden of anxie-ty disorders in the 1990s. J Clin Psychiatry 1999;60:427-35

19.Iqbal MM, Sobhan T, Ryals T. Effects of commonly used benzodiazepines on the fetus, the neonate, and the nursing infant. Psychiatr Serv. 2002 Jan;53(1):39-49.

20.Juric S, Newport DJ, Ritchie JC, Galanti M, Stowe ZN. Zolpidem (Ambien) in pregnancy: placental passage and outcome. Arch Womens Ment Health. 2009 Dec;12(6):441-6.

21.Karsnitz DB, Ward S. Spectrum of anxiety disorders: diagnosis and pharmaco-logic treatment. J Midwifery Womens Health. 2011 May-Jun;56(3):266-81.

22.Kessler RC, Berglund P, Demler O, and others. Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Rep-lication. Arch Gen Psychiatry 2005;62:593-602.

23.Kuhnz W, Nau H: Differences in in vitro binding of diazepam and N-desmethyldiazepam to maternal and fetal plasma proteins at birth: relation to free fatty acid concentration and other parameters. Clinical Pharmacology and Therapeutics 34:220-226, 1983.

24.Lack of relation of oral cleft to diazepam use during pregnancy / L. Rosenberg [et al.] // N. Engl. J. Med., 1983; 309 (21): 1282- 1285.

25.Mandelli M, Morselli PL, Nordio S, et al: Placental transfer of diazepam and its disposition in the newborn. Clinical Pharmacology and Therapeutics 17:564-572, 1975.

26.McElhatton PR: The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lacta-tion. Reprod Toxicol 1994; 8:461-475.

27.Nasreen HE, Kabir ZN, Forsell Y, Edhborg M. Prevalence and associated fac-tors of depressive and anxiety symptoms during pregnancy: A population based study in rural Bangladesh. BMC Womens Health. 2011 Jun 2;11:22.

28.Oberlander TF, Misri S, Fitzgerald CE, et al. Pharmacologic factors associated with transient neonatal symptoms following prenatal psychotropic medication expo-sure. J Clin Psychiatry. 2004 Feb;65(2):230-7.

29.O'Connor TG, Heron J, Glover V. Antenatal anxiety predicts child behavior-al/emotional problems independently of postnatal depression. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry. 2002;41(12):1470-7.

30.0'Connor TG, Heron J, Golding J, Beveridge M, Glover V. Maternal antenatal anxiety and children's behavioural/emotional problems at 4 years: report from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children. British Journal of Psychiatry 2002;180(6):502-8.

31.Pankaj V, Brain PF: Effects of prenatal exposure to benzodiazepine-related drugs on early development and adult social behavior in Swiss mice: I. agonists. Gen-eral Pharmacology 22:33-41, 1991.

32.Regier D A, Narrow W E, Rae D S. The epidemiology of anxiety disorders: the Epidemiologic Catchment Area (ECA) experience. J Psychiatr Res 1990; 2: 3-14.

33.Rogal SS, Poschman K, Belanger K et al. Effects of posttraumatic stress disor-der on pregnancy outcomes. J. Affect Disord. 102(1-3), 137-143 (2007).

34.Ross LE, McLean LM. Anxiety disorders during pregnancy and the postpartum period: A systematic review. J Clin Psychiatry. 2006 Aug;67(8):1285-98

35.Safra M., Oakley G. Association between cleft lip with or without cleft palate and prenatal exposure to diazepam // Lancet, 1975; 2 (7933): 478-480.

36.Saxen I., Saxen L. Association between maternal intake of diazepam and oral clefts // Lancet, 1975; 2 (7933): 498.

37.Scanlon JW: Effect of benzodiazepines in neonates. New England Journal of Medicine 292:649, 1975.

38.Wenzel A, Haugen E, Jackson L, Robinson K. Prevalence of generalized anx-iety at eight weeks postpartum. Archives of Women's Mental Health. 2003;6(1):43-9.

39.Ахапкина В.И. Адаптогенное действие ноотропных препаратов. Россий-ский медицинский журнал. 2005; 3: 40-3.

40.Кирющенков А. П., Тараховский М. Л. Влияние лекарственных средств на плод. — М.: Медицина, 1990. — 271 с.

41.Ушкалова А.В., Ушкалова Е.А. Тревожные расстройства и беременность. Врач 2013; 4: 9—12

42.Шмуклер, А.Б. Психофармакотерапия в период беременности [Текст] /А.Б. Шмуклер // Доктор.Ру - 2010. - №4 (55) С. 71-77.

43.Pushkareva T. M., Skrypchenko N. Y. Алгоритм скрининговой диагностики депрессивных и тревожно—депрессивных расстройств у женщин во время беременности и после родов //Перинатология и педиатрия. - 2017. - №. 1 (69). - С. 74-79.

44.Андриенко О. А. Исследование тревожности у беременных женщин разных возрастных групп //Символ науки. -2016. - №. 5-3.