Рациональная контрацепция: как свести риск к минимуму? Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ЭНДОМЕТРИОЗ. КОНТРАЦЕПЦИЯ

Рациональная контрацепция: как свести риск к минимуму?

ПАКирющенков^, МАТамбовцева ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова Минздрава России.

117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

Применение комбинированных оральных контрацептивов, даже низко- и микродозированных, должно основываться на индивидуальной оценке степени риска развития тромботических осложнений. Целесообразно сочетать комбинированные оральные контрацептивы с поливитаминными комплексами, оказывающими влияние на систему гемостаза, в первую очередь сосудисто-эндотелиальный компонент (Дуовит® для женщин). Лечебное применение комбинированных оральных контрацептивов у женщин группы высокого риска по реализации тромбозов возможно одновременно с противотромботическими средствами (препаратами гепаринового ряда). Ключевые слова: гормональная контрацепция, факторы риска, венозные тромбоэмболические осложнения, поливитаминные комплексы. Bmasha-kirmail@mail.ru

Для цитирования: Кирющенков ПА, Тамбовцева МА Рациональная контрацепция: как свести к минимуму? Гинекология. 2015; 17 (2): 41-44-

Rational contraception: minimizing the risks

PAKiryushchenkoiP, MATambovtseva Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

The use of COCs, even low- and microdosed should be based on an individual assessment of the risk of thrombotic complications. It is advisable to combine the COC together with multivitamin complexes that affect the hemostatic system in the first place, vascular endothelial component (Duovit® for women). The therapeutic use of COCs in women high risk ofVTE may together with antithrombotic drugs (heparin and LMWH). Key words: hormonal contraception, risk factors, venous thromboembolism, multivitamin complexes. Bmasha-kirmail@mail.ru

For citation: Kiryushchenkov PA, Tambovtseva MA Rational contraception: minimizing the risks. Gynecology. 2015; 17 (2): 41-44.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) -один из наиболее эффективных и часто используемых методов предохранения от нежелательной беременности. Данные препараты применяют более 100 млн женщин во всем мире [1, 2]. В России использование КОК в последние годы превышает 10% (11,0-13,4%, по данным Минздрава России, 2011) в связи с высокой контрацептивной эффективностью, доступностью, адекватным контролем менструального цикла (МЦ), безопасностью для большинства соматически здоровых женщин. Наибольшее распространение получили низкодозированные эстроген-ге-стагенные КОК. Кроме того, КОК являются средством регуляции МЦ, профилактики и лечения целой группы гинекологических заболеваний [3, 4].

Классификация гормональных контрацептивов

Первые КОК стали применяться еще в начале 1960-х годов, однако к 1967 г. Британский комитет по безопасности лекарственных средств зарегистрировал более 1 тыс. случаев развития тромбоэмболии на фоне применения данных препаратов. На тот момент КОК содержали высокие дозы гормонов - 150 мкг местранола, связанного с проге-стинами, такими как ацетат норэтистерон или норэтинд-рон, что приводило к тромбоэмболическим осложнениям (ТЭО) [5, 6]. За последние 50 лет КОК резко изменились. Современные препараты данной группы содержат 15-50 мкг эстрогенного компонента. Таким образом, по содержанию этинилэстрадиола (ЭЭ) КОК подразделяют на:

• высокодозированные (более 35 мкг);

• низкодозированные (30-35 мкг);

• микродозированные (20 мкг).

Кроме того, КОК бывают: монофазные - все таблетки, входящие в упаковку, имеют один и тот же состав; многофазные (двухфазные, трехфазные) - в упаковке, рассчитанной на цикл приема, содержится 2 или 3 вида таблеток разного цвета, различающихся по количеству эстрогенного и гестагенного компонентов. Ступенчатая дозировка вызывает в органах-мишенях (матка, молочные железы) циклические процессы, напоминающие таковые при нормальном МЦ. Современные гормональные контрацептивы различаются не только по составу и дозе стероидных компонентов, но и по методу их введения в организм:

1) пероральный;

2) парентеральный с помощью рилизинг-систем - влагалищный, внутриматочный, чрескожный и подкожный.

По структуре гестагенного компонента КОК подразделяют на I, II и III поколения. К I поколению принято относить препараты, содержащие норэтистерон и его производные, ко II - контрацептивы, в составе которых имеется левоноргестрел, к III - препараты с прогестагенами последнего поколения, такими как гестоден, дезогестрел, диеногест и др. Однако в настоящий момент деление по поколениям неактуально. В январе 2014 г. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency) опубликовало новую классификацию в зависимости от конкретной молекулы прогестина, входящей в состав КОК.

Понятие тромбофилии

Термины «тромбофилия» и «повышенная свертывае-мость крови» часто используют как синонимы, в то время как на самом деле эти понятия различны. Повышенная свертываемость крови, или гиперкоагуляционный синдром, - это лабораторный феномен, посредством которого специальными методами анализа системы гемостаза распознаются активация тромбоцитов и процессы образования фибрина, подавление фибринолитических реакций, повреждение эндотелия кровеносных сосудов. Зачастую понятие «тромбофилия» подменяется понятием «факторы тромбогенного риска». Все это дает основание ввести понятие «состояние тромботической готовности», предложенное А.П.Момотом [7]. Состояние тромботической готовности объединяет лабораторно выявляемую гиперкоагуляцию, высокий уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови, а также ряд клинических признаков предтромбоза (увеличение вязкости крови, замедление кровотока по данным дуплексного ангиосканирования венозного кровотока, тромбирование иглы при венопунк-ции). Соответственно, реализация этой готовности при сохраняющихся факторах риска на фоне приема эстроген-гестагенных препаратов с высокой вероятностью способна проявиться сосудистой катастрофой (тромбозом). Таким образом, тромбофилия не является болезнью, но представляет собой патологическое состояние, вызванное комбинацией врожденных и/или приобретенных факто-

ГИНЕКОЛОГИЯ 2015 | ТОМ 17 | №2 41

Таблица 1. Балльная система оценки факторов риска развития тромбозов

I. Анамнестические данные: Баллы

• семейный тромботический анамнез

• развитие первого эпизода тромбоза в возрасте до 40 лет

• нетипичная локализация тромбоза (в мезентериальных, почечных, портальных, церебральных венах)

• ТЭО после травм и операций 5

• тромбозы и рецидивирующие тромбофлебиты во время беременности и после родов

• рецидивирующие венозные тромбозы при лечении антикоагулянтами, терапии эстроген-гестагенными препаратами

II. Соматические факторы:

• возраст более 35 лет

• курение 1

• многократные внутривенные манипуляции

• артериальная гипертензия

• нефротический синдром

• метаболический синдром 2

• дегидратация

• ожирение

• варикозное расширение вен ног

• объемные оперативные вмешательства (в том числе и кесарево сечение) 3

• сахарный диабет типа 1

• длительная иммобилизация

• злокачественные заболевания 4

• инфекционно-воспалительные состояния в активной фазе

III. Акушерско-гинекологические осложнения:

• несколько неудачных попыток экстракорпорального оплодотворения 1

• многоплодная беременность

• синдром гиперстимуляции яичников 2

• гормональная контрацепция и заместительная гормональная терапия

• наличие в прошлом 2 и более потерь беременности ранних сроков

• миома матки больших размеров; множественная миома матки 3

• повторные оперативные вмешательства

• наличие в прошлом тяжелых осложнений беременности (тяжелых форм преэклампсии, внутриутробной гибели плода) 4

Таблица 2. Оценка степени риска осложнений беременности при тромбофилических полиморфизмах

Генетические факторы риска Баллы

Гетерозиготный полиморфизм I/D в гене PLAT 0

Гетерозиготный полиморфизм G/A в гене фибриногена

Гетерозиготные полиморфизмы в генах GPIIIa, GP la и PAI-1 1

Гомозиготный полиморфизм I/I в гене PLAT

Гомозиготный полиморфизм A/A в гене фибриногена

Гетерозиготный полиморфизм C677-T в гене MTHFR 2

Гомозиготный полиморфизм в генах GPIIIa, GP Ia и PAI-1

Гомозиготный полиморфизм C677-T в гене MTHFR 3

Гетерозиготный полиморфизм фактора V Лейден

Гетерозиготный полиморфизм G20210-A в гене протромбина

Гомозиготный полиморфизм фактора V Лейден 4

Гомозиготный полиморфизм G20210-A в гене протромбина

ров риска, реализованных развитием тромбоза, объективные сведения о котором могут быть получены в настоящий момент или по данным индивидуального анамнеза.

Факторы риска, предрасполагающие к возникновению тромбозов

При оценке степени вероятности развития тромбозов при использовании гормональных контрацептивов важен учет факторов риска. Частой клинической ситуацией является сочетание нескольких факторов риска у одной пациентки. Нами с учетом имеющихся литературных данных была предложена система оценки факторов риска развития тромбозов, отраженная в табл. 1 [8—11, 26]. При наличии 5 баллов и более риск развития тромботических осложнений следует расценивать как высокий. Таким образом, группу высокого риска по анамнестическим данным составляют женщины, имеющие семейный и личный тром-ботический анамнез: развитие первого эпизода тромбоза в возрасте до 40 лет; нетипичная локализация тромбоза (в мезентериальных, почечных, портальных, церебральных венах); тромботические осложнения после травм и опера-

ций; тромбозы и рецидивирующие тромбофлебиты во время беременности и после родов; рецидивирующие венозные тромбозы при лечении антикоагулянтами, терапии эстроген-гестагенными препаратами. Умеренная степень риска имеет место при миоме матки больших размеров и множественной миоме матки (особенно при наличии дегенеративных изменений в узлах), повторные оперативные вмешательства. Низким фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений являются курение, ожирение, возраст старше 35 лет. Однако при их сочетании с наличием сахарного диабета, гипертонии и другой соматической патологии вероятность развития тромбоэмболии увеличивается в 5-10 раз. В последнее время многие исследователи уделяют особенное внимание наследственным факторам, предрасполагающим к возникновению нарушений в системе гемостаза и тромботическим осложнениям. Среди них значимыми являются дефицит протеинов С и Э; антитромбина III; аномалия V (мутация Лейдена) и II (мутация в гене протромбина) факторов свертывания крови. Однако следует обращать внимание на сочетание полиморфизмов в генах тромбофилии. Поэтому по результатам генетического обследования также необходимо оценить риск развития тромботических осложнений по балльной шкале, представленной в табл. 2: в группу высокого риска входят женщины с 4 баллами и выше, умеренного риска - с 2-3 баллами, на низкий риск указывает наличие 0-1 балла [9, 12]. Стоит отметить также ведущую роль наличия анти-фосфолипидного синдрома и циркуляции антифосфоли-пидных антител в структуре тромбозов, обусловленных патологией гемостаза [13]. Наиболее опасным сочетанием является ассоциация антифосфолипидного синдрома с одним или несколькими факторами риска, предрасполагающими к тромбозам. В связи с этим при высоком риске развития ТЭО КОК, как правило, не назначаются. При умеренном риске проводится дополнительное детальное обследование пациентки для решения вопроса о возможности использования того или иного средства.

Влияние эстрогенов и гестагенов на систему гемостаза

К настоящему времени достаточно подробно изучены КОК-зависимые изменения разных параметров гемостаза. Эстрогены после первичного прохождения через печень стимулируют синтез большинства прокоагулянтных факторов (фибриногена, протромбина, плазминогена, факторов VII, IX, X и XII), вызывая их незначительное увеличение на 10-20% [14]. Механизмы, предрасполагающие к ТЭО под

Таблица 3. Риск возникновения ВТЭ разных видов гормональной контрацепции

Виды гормональной контрацепции, отношение шансов (95% ДИ)

Гестоден (+30 мкг ЭЭ) Дезогестрел (+30 мкг ЭЭ) Норгестимат (+35 мкг ЭЭ) Дроспиренон (+35 мкг ЭЭ) Ципротерон ацетат (+35 мкг ЭЭ) Вагинальное противозачаточное кольцо Трансдермальные рилизинг-системы

B.Stegeman и соавт., 2013 - - 1,2 (0,9-1,5) 1,7 (1,4-2,2) 1,8 (1,4-2,3) 1,7 (1,3-2,3) 1,5 (1,2-1,8)

G.Plu-Bureau и соавт., 2013 1,5 (1,2-2,0) 1,8 (1,4-2,2) 1,0 (0,7-1,3) 1,6 (1,2-2,1) 1,6 (1,1-2,2) - -

влиянием гормональных препаратов, затрагивают не только плазменный коагуляционный, но и клеточный механизм, сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза. Наблюдается повышение активности тромбоцитов в виде дисбаланса междутромбоксаном А2 и простациклином. В тоже время снижается активность естественных антикоагулянтов, таких как антитромбин III, системы протеинов С и S. И, наконец, использование КОК повышает фибринолитиче-скую активность крови. Происходит повышение уровня тканевого активатора плазминогена и концентрации плаз-миногена, при этом концентрация и активность ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) уменьшается [15]. Позднее стало известно, что развитию ТЭО при приеме гормональной контрацепции может способствовать не только эстрогенный, но и гестагенный компонент препаратов, который является причиной спазма сосудов в месте повреждения эндотелия и нарушения целостности стенки сосуда. При этом антикоагуляционный потенциал меняется на прокоагуляционный с высвобождением ряда тканевых факторов, что ведет к развитию артериального тромбоза [16].

Однако окончательно неясно, будет ли эффект оральных контрацептивов иметь клинические последствия на параметры гемостаза, поскольку нет убедительных доказательств, что указанные изменения в системе свертывания крови приводят к ТЭО. Считается, что у здоровых женщин в возрасте до 40 лет при отсутствии наследственных и приобретенных факторов риска тромбозов клинически значимого влияния на состояние системы гемостаза при использовании современных низкодозированных и микродози-рованных КОК не выявлено [17].

Венозные тромбоэмболии при использовании КОК

Риск ТЭО при использовании пероральных гормональных контрацептивов изучен достаточно подробно. Однако даже низкодозированные препараты, содержащие 15-35 мкг ЭЭ, повышают риск развитая венозных тром-боэмболий (ВТЭ) и артериального тромбоза по сравнению с женщинами, не применяющими гормональной контрацепции [18]. Так у небеременных женщин, не использующих пероральные контрацептивы, риск развития ВТЭ составляет от 1 до 5 случаев на 10 тыс. женщино-лет. У женщин, применяющих контрацептивы, риск ВТЭ составляет от 3 до 9 случаев на 10 тыс. женщино-лет. Наибольший риск развития осложнений наблюдается в первый год применения гормональной контрацепции [14]. Так, относительный риск (ОР) венозного тромбоза при пероральном применении левоноргестрела в сочетании с 30-40 мкг ЭЭ до 1 года составляет 4,25 (3,17-5,69), 1-4 года - 3,07 (2,28-4,13), более 4 лет - 2,71 (2,06-3,58) [5]. Было выполнено несколько метаанализов для оценки взаимосвязи ВТЭ с разными типами КОК [19-23]. В табл. 3 представлен риск возникновения ВТЭ среди пациенток, которые получают 30-35 мкг ЭЭ с разными типами прогестинов по сравнению с КОК, содержащими левоноргестрел при приеме разных видов гормональной контрацепции. Материалом послужил метаана-лиз B.Stegeman и соавт. [19] и данные G.Plu-Bureau и соавт. [21]. В публикации B.Stegeman и соавт. было проанализировано 26 исследований, где было доказано, что использование КОК повышает риск ВТЭ по сравнению с женщинами, не получавшими контрацептивы (ОР 3,5; 9596 доверительный интервал - ДИ 2,9-4,3).

Использование парентеральных КОК с помощью рили-зинг-систем также ассоциировалось с высоким риском ТЭО. Так, ОР при применении пластыря с NGMN по сравнению с женщинами, не использующими КОК, составил 7,9 (9596 ДИ 3,5-17,7), с использующими пероральные контрацептивы - 2,3 (9596 ДИ 1-5,2). У женщин, использующих влагалищное кольцо с ETON, ОР составили соответственно 6,5 (95% ДИ 4,7-8,9) и 1,9 (95% ДИ 1,3-2,7) [5]. Полученные результаты показали относительное повышение риска венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) при использовании эстроген-гестагенных рилизинг-си-стем в сравнении с пероральными комбинированными контрацептивами.

Методы профилактики ВТЭО при использовании КОК

При наличии умеренного риска ВТЭО у женщин, принимающих КОК, нужно проводить адекватную профилактику:

1. Изменение образа жизни пациентки: соблюдение диеты, отказ от курения.

2. Избегание длительной иммобилизации, оперативных вмешательств, длительных (более 4 ч) перелетов, так как это является повышенным фактором риска развития тромбоза глубоких вен, даже у людей, не имеющих прямой предрасположенности. При этом желательно использовать эластичные чулки с профилактической целью.

3. Рекомендуется применение дополнительного источника витаминов и минеральных веществ для всех женщин на протяжении всего приема КОК, особенно при нарушениях обмена фолиевой кислоты, причинами которых являются: генетические дефекты ферментов фолатного цикла (MTHFR, MTR, MTRR); дефицит фолиевой кислоты; дефицит витаминов В6 и В12. Следует учитывать, что длительное применение перо-ральных контрацептивов способно изменять метаболизм витамина B6 и фолиевой кислоты за счет нарушения процессов всасывания, утилизации, депонирования и экскреции витаминов. Витамины В6 и В12 играют положительную роль в углеводном обмене и оказывают благоприятное влияние на функцию печени, способствуют поддержанию структуры и функций костей, зубов, десен. Витамин В1 нормализует деятельность сердца, а В2 способствует процессам регенерации тканей. В целом витамины группы В способствуют нормальному функционированию нервной системы [24]. Как показало проведенное недавно в Иране исследование, прием витаминов C и E может защитить женщин, использующих оральные контрацептивы, от повышенной оксидантной нагрузки [25]. При приеме эстроген-гестагенных препаратов необходимо дополнительное применение и микроэлементов, которые играют важную роль в организме: входят в состав рецепторного аппарата клетки, белков-переносчиков, влияют на активность ферментов и гормонов, участвуя в их синтезе, на состояние разных звеньев иммунитета и оказывают ан-тиоксидантный эффект. Усвоение витаминов и минеральных комплексов из препаратов значительно выше, чем из продуктов, в которых они находятся в связанной форме. Прием поливитаминных препаратов во время или после еды обеспечивает их эффективное взаимодействие со всеми компонентами пищи. Одним из наиболее сбалансированных препаратов является Дуовит® (KRKA, Словения) - поливитаминный комплекс, разработанный с точным соблюдением дозировок, необходимых для восполнения потребности женщин в витаминах и минералах.

4. Стоит помнить, что в случаях использования КОК в лечебных целях (дисфункциональные маточные кровотечения и др.) у женщин группы высокого риска по ВТЭО следует дополнительно назначать низкомолекулярные гепарины на весь период использования гормональных препаратов.

Выводы

Использование КОК должно основываться на индивидуальной оценке факторов риска по развитию ТЭО. Следует признать оптимальным совместное использование КОК с поливитаминными препаратами (Дуовит® для женщин), оказывающими благоприятное действие на показатели системы гемостаза, в первую очередь на функцию эндотелия. При повышенном риске ТЭО использование КОК с лечебной целью возможно только в комбинации с противотром-ботическими средствами (низкомолекулярными гепари-нами).

Литература/References

I. Kubba A, Guillebaud J, Anderson RA, MacGregor EA Contraception. Lancet 2000; 356 (9245')■• 1913-92. Petitti DB. Clinical practice. Combination estrogen-progestin oral contraceptives. NEnglJ Med 2003; 349 (15): 1443-50.

3. Руководство по контрацепции. Под ред. ВНПрилепской. М: МЕДпресс-информ, 2006. / Rukovodstvo po kontratseptsii. Pod red. V.NPrilepskoi. M: MEDpress-inform, 2006. [in Russian]

4. Carpenter SEK, Rock JA. Paediatric and Adolescent Gynecology. Philadelphia: Lippincott WW, 2000.

5. Lidegaard O, Nielsen LH, Skovlund CW, Lokkegaard E. Venous thrombosis in users of non-oral hormonal contraception: follow-upstudy, Denmark 2001-2010. BMJ2012; 344:2990-8.

6. Reid R, Leyland N, Wolfman Wet al. SOGC clinicalpractice guidelines: Oral contraceptives and the risk of venous thromboembolism: an update: no. 252, December 2010. Int J Gynaecol Obstet 2011; 112 (3): 252-6.

7. Момот АП., Тараненко ИА, Цывкина ЛП. Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в проблемах репродукции человека. Акуш. и гинекол. 2013; 2: 4-9. / Momot AP., Taranenko 1A, Tsyvkina LP. Evoliutsiia predstavlenii o trombofilii i ee roli v proble-makh reproduktsii cheloveka. Akush. i ginekol. 2013; 2:4-9. [in Russian]

8. James AH, Tapson VF, Goldhaber SZ. Thrombosis duringpregnancy and_ the postpartum period. Am J Obstet Gynecol 2005; 193 (1):

9. Folkeringa N, Brouwer JLP, KortewegF et al. High risk of pregnancy-related venous thromboembolism in women with multiple throm-bophilic defects.BrJHaematol2007; 138 (1): 110-6.

10. Ray JG, Chan WS. Deep vein thrombosis during pregnancy and the puerperium: a meta-analysis of the period of risk and the leg of presentation. Obstet Gynecol Surv 1999; 54 (4): 265-71.

II. Sanson BJ, Simioni P, Tormene D et al. The incidence of venous thromboembolism in asymptomatic carriers of a deficiency of antithrombin, protein C, or protein S: a prospective cohort study. Blood 1999; 94 (11):3702-6.

12. Зайнулина М.С., Корнюшина ЕА, Бикмуллина ДР. Тромбофилия: этиологический фактор или патогенетический аспект осложненного течения беременности? Журн. акушерства и женских болезней. 2010; L1X (1): 18-30. / Zainulina MS., Ko-rniushina E.A., Bikmullina D.R. Trombofiliia: etiologicheskii faktor ili patogeneticheskii aspekt oslozhnennogo techeniia beremennosti? Zhurn. akusherstva i zhenskikh boleznei. 2010; LIX (1): 18-30. [in Russian]

13. Sammaritano LR. Contraception in patients with systemic lupus ery-thematosus and antiphospholipid syndrome. Lupus 2014; 23 (12): 1242-514. Hugon-Rodin J, Gompel A, Plu-Bureau G. Epidemiology of hormonal

contraceptives-related venous thromboembolism. Eur J Endocrinol 2014; 171 (6): R221-30.

15. Tchaikovski SN, Rosing J. Mechanisms of estrogen-induced venous thromboembolism. Thromb Res 2010; 126 (1): 5-11.

16. Perrot-Applanat M, Cohen-Solal K, Milgrom E, Finet M. Progesterone receptor expression in human saphenous veins. Circulation 1995; 92 (10): 2975-83.

17. Veljkovic M, PopovcJ. Venous thromboembolism and oral contraception. MedPregl2010; 63 (5-6):376-9-

18. Sidney S, Petitti DB, Soff GA et al. Venous thromboembolic disease in users of low-estrogen combined estrogen-progestin oral contraceptives. Contraception 2004; 70:3-10.

19. Stegeman BH, de Bastos M, Rosendaal FR et al. Different combined oral contraceptives and the risk of venous thrombosis: systematic review and network meta-analysis. BMJ2013; 347: f5298.

20. De BastosM, Stegeman Bh, Rosendaal FR et al. Combined oral contraceptives: venous thrombosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014; 3: CD010813.

21. Plu-Bureau G, Maitrot-Mantelet L, Hugon-Rodin J, Canonico M. Hormonal contraceptives and venous thromboembolism: an epidemio-logical update. Best Practice & Research. Clin Endocrinol Metab 2013; 27 (1): 25-3422. Martinez F, Ramirez I, Perez-Campos E et al. Venous and pulmonary

thromboembolism and combined hormonal contraceptives. Systematic review and meta-analysis. Eur J Contracept Reprod Health Care

2012; 17 (1): 7-29

23. Wu CQ, Grandi SM, Filion KB et al. Drospirenone-containing oral contraceptive pills and the risk of venous and arterial thrombosis: a systematic review. BJOG: an Int J Obstet Gynaecol 2013; 120 (7): 801-10.

24. Ших ЕВ. Взаимодействие компонентов витаминно-минераль-ных комплексов и рациональная витаминотерапия. Consilium Mеdicum. 2004; 6 (12)./Shikh E.V. Vzaimodeistvie komponentov vita-minno-mineral'nykh kompleksov i ratsional'naia vitaminoterapiia. ConsiliumMedicum. 2004; 6 (12). [in Russian]

25. Zal F, Mostafavi-Pour Z, Amini F, Heidari A Effect of vitamin E and C supplements on lipid peroxidation and GSH-dependent antioxidant enzyme status in the blood of women consuming oral contraceptives. Contraception 2012; 86 (1): 62-6.

26. Кирющенков ПА, Шмаков РГ., Андамова ЕВ, Тамбовцева МА Алгоритм клинико-гемостазиологического обследования в аку-шерско-гинекологической практике. Акуш. и гинекол. 2013; 1: 101-6. / Kiriushchenkov P.A., Shmakov R.G., Andamova E.V., Tambovt-seva MA Algoritm kliniko-gemostaziologicheskogo obsledovaniia v akushersko-gineko^ogicheskoi praktike. Akush. 1 ginekol. 2013; 1: 101-6. [in Russian]

Сведения об авторах

Кирющенков Петр Александрович - д-р мед. наук, рук. группы клинической гемостазиологии ФГБУ НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова. E-mail: masha-kirmail@mail.ru Тамбовцева Маргарита Александровна - мл. науч. сотр. группы клинической гемостазиологии ФГБУ НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова. E-mail: tambovtsevamr@mail.ru