CC BY
75
УРОЛОГИЯ | АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ I ИНФЕКЦИИ
Рациональная антибиотикотерапия неспецифических воспалительных заболеваний мочеполового тракта
ЯковецЯ.В., НеймаркА.И.
ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» МЗ РФ, кафедра урологии и нефрологии
Неймарк Александр Израилевич - e-mail: [email protected]
Инфекционно-воспалительные урологические осложнения и заболевания представляют достаточно сложную проблему как для диагностики, так и для лечения. Они занимают второе место по обращаемости после ОРВИ и первое место среди всех видов нозоко-миальных инфекций, появлению которых способствует и увеличение высокотехнологичных оперативных вмешательств в урологии, широкое распространение и развитие эндоуроло-гических операций и вмешательств, установка дренажей, сфинктеров, протезов, спиралей. Адекватная антибактериальная терапия, которая включает не только выбор конкретного антимикробного препарата по чувствительности к нему возбудителей, но и подбор дозы, пути и длительности его введения с учетом фармакокинетических и фармакодина-мических параметров, имеет первостепенное значение для эффективности терапии. В то же время изменение свойств самих микроорганизмов - возбудителей урологической инфекции, появление формы их существования в виде биопленок затрудняет ведение пациентов, особенно с хронической персистирующей и часто рецидивирующей инфекцией.
Ключевые слова: урологические инфекции, антибиотики, урология, терапия.
Urinary Tract Infections are very often. It's important that this frequency is increased due to the hightechnology urological operations. Because this antimicrobic therapy is very important. But we must be take into consideration the microb property changes, biofilms infections and infection's frecuecy. And so the therapy will be good.
Keywords: urinary tract infection, antibiotics, urology, therapy.
Инфекционно-воспалительные урологические осложнения и заболевания представляют достаточно сложную проблему как для диагностики, так и для лечения. Частота урологических инфекций в амбулаторной практике (второе место по обращаемости после ОРВИ), а также нозокомиальная инфекция мочевых путей (первое место среди всех видов нозокомиальных инфекций) делают эту проблему постоянно актуальной. Увеличение высокотехнологичных оперативных вмешательств в урологии, широкое распространение и развитие эндоурологических операций и вмешательств, установка дренажей, сфинктеров, протезов, спиралей приводят к инфекции мочевых путей и инородного тела, протезной инфекции, биопленочной инфекции, зачастую нивелируя не только результаты операций, но и способствуя образованию инфекционных
мочевых камней. Инфекционный уретральный катетер может стать источником инфекции в организме, приводящим к системной воспалительной реакции в организме и уросепсису не только у урологических пациентов.
Адекватная антибактериальная терапия, которая включает не только выбор конкретного антимикробного препарата по чувствительности к нему возбудителей, но и подбор дозы, пути и длительности его введения суче-том фармакокинетических и фармакодинамических параметров, имеет первостепенное значение для эффективности терапии [1]. В то же время изменение свойств самих микроорганизмов - возбудителей урологической инфекции, выработка факторов устойчивости к антимикробным препаратам, патогенности, формы их существования в виде биопленок затрудняет ведение пациентов, особенно
УРОЛОГИЯ | АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ I ИНФЕКЦИИ
с хронической персистирующей и часто рецидивирующей инфекцией [2].
В зависимости от уровня поражения выделяют следующие формы инфекций мочевых путей (ИМП) -пиелонефрит, уретерит, цистит, простатит, уретрит, фуни-кулит, орхит, эпидидимит. Неосложненная ИМП (НИМП) -эпизод острой инфекции нижних или верхних мочевых путей у пациентов при отсутствии у них каких-либо нарушений оттока мочи из почек и мочевого пузыря, структурных изменений в органах мочевой системы и серьезных сопутствующих заболеваний - острый цистит и уретрит у женщин до наступления менопаузы, острый неослож-ненный пиелонефрит у небеременных, ИМП у женщин в постменопаузе. К НИМП относят также и рецидивирующую (возвратную) ИМП - РИМП [3,4, 5]. Бессимптомная бактериурия (ББ) - наличие двух последовательных (с промежутком в 24 часа) положительных результатов бакпосева мочи (>10/5 КОЕ/мл) у женщин при выявлении одного и того же штамма возбудителей. Клинические признаки заболевания при этом могут отсутствовать. У мужчин достаточно одного положительного результата. При однократной катетеризации и у мужчин, и у женщин диагностически значимо количество 10/2 КОЕ/мл.
ББ подлежит лечению только в случаях факторов риска ИМП и сопутствующих заболеваниях у беременных женщин (из-за очень высокого риска развития гестацион-ного пиелонефрита) и у пациентов перед эндоурологичес-кими вмешательствами. У детей, небеременных и у женщин в постменопаузе лечить ББ не рекомендуется [6,7,8]. Биофильм-инфекция (биопленки) - структурное сообщество микробных клеток, окруженных самопродуцируемым полимерным матриксом, которое может вызывать хроническое воспаление в тканях или путем развития биопленок на медицинских приспособлениях. Биофильм-инфекция персистирует, несмотря на антимикробную терапию и на иммунитет. Ее признаками являются наличие медицинских приспособлений в мочевых путях, пер-систирующая инфекция более семи дней, неэффективность антибактериальной терапии и возврат инфекции, признаки инфекции возвращаются сразу после прекращения приема антибактериальных препаратов [9-20].
При назначении лечения у пациентов с одним из перечисленных диагнозов ИМП необходимо учитывать тот факт, что независимо от региона РФ основным возбудителем ИМП является кишечная палочка- 75-90%, реже выявляются стафилококк, протей, клебсиелла и другие представители семейства энтеробактеров. В структуре микрофлоры при выставлении диагноза первичного уре-
трита преобладают инфекции, относящиеся к категории передаваемых половым путем (секстрансмиссивные), -гонококк, трихомонады, хламидии (трахоматис), микоп-лазма (гениталис), вирусом простого герпеса, а вторичного уретрита - преимущественно нозокомиальная инфекция. Проведенное общероссийское исследование чувствительности штаммов кишечной палочки выявило, что наибольшим воздействием на основного возбудителя ИМП, находясь в диапазоне 80-100%, обладают имипи-нем и эртапинем - группа имипинемов -100%, далее по убывающей следуют амикацин - 98,2%, фосфомицин -97,9%, фуразидин калия - 95%, цефалоспорины 3-4-го поколений и левофлоксацин - 91,9-94,5%, нитрофуранто-ин макрокристаллический - 93,7%. В диапазоне 60-89% располагаются цефтазидим - 87,9%, ципрофлоксацин -80,8%, налидиксовая кислота - 77,2%, ко-тримаксозол -74,8%, амоксиклав - 67,5%. Самой низкой является чувствительность к ампициллину-52%.
При осложненной ИМП чувствительность штаммов микроорганизмов снижается по сравнению с неосложнен-ной [2]. Приемлемая длительность для большинства ИМП дискутируется [11]. Путь введения препаратов выбирается парентеральный у пациентов с тяжелым течением ИМП или с «проблемным» желудочно-кишечным трактом. В дальнейшем при клинической эффективности возможен переход на пероральный путь приема. Эффективность некоторых антибактериальных препаратов (цефа-лоспорины/бета-лактамы) зависит от длительности поддержания терапевтической концентрации в очаге инфекции выше МПК возбудителя, что требует частого или длительного их введения. Назначение фторхинолонов или аминогликозидов в высоких дозах один раз в сутки приводит к высокой эффективности их терапии (концентрация в очаге 10/1), а введение аминогликозидов однократно в сутки способствует еще и их безопасности. При назначении терапии необходимо помнить, что на территории РФ не зарегистрирован нитрофурантоин макрокристаллический (входит в стандарты лечения в РФ и Европе), а зарегистрированный содержит 50/50 микро- и макрок-ристаллическую форму. Микрокристаллическая формане действует на возбудителей ИМП, что, безусловно, значительно снижает эффективность терапии данным препаратом. Кроме того, данное химическое соединение, независимо от формы, нельзя использовать при врожденном дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Учитывая все вышеизложенное, в федеральных клинических рекомендациях по антимикробной терапии и профилактике ИМП и мужских половых органов представ-
УРОЛОГИЯ | АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ I ИНФЕКЦИИ
лены схемы лечения, эффективность которых подтверждена нами на практике.
В лечении острого неосложненного бактериального цистита препаратами выбора (назначаются при эмпирической терапии, то есть без результатов бактериологического посева мочи или не дожидаясь их результатов, так как чувствительность основных уропатогенов крайне высока) являются фосфомицин 3 г однократно, фуразидина калиевая соль (фурамаг) или нитрафурантоин - перорально по пять дней. Препаратами альтернативного ряда являются левофлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин или цефиксим. «Старые» - нефторированные хинолоны не рекомендованы из-за низкой чувствительности кишечной палочки. Кроме того, необходимо учитывать тот факт, что цистит не может быть назван острым в случае, если пациентка лечилась самостоятельно или у врача другой специальности семь и более дней или имеет продолжительность клинических симптомов более трех суток (72 часа), а также тот факт, что, неоднократно имея клинические проявления цистита, пациентка до этого не обращалась за медицинской помощью/«лечилась народными средствами или по совету» - это ее первый визит к врачу.
Особую осторожность в выборе антибактериальной терапии урологу/гинекологу/участковому терапевту необходимо проявлять у пациенток, находящихся в состоянии активного планирования беременности (живущие половой жизнью без контрацепции), на фоне как неотягощен-ного, так и отягощенного - замершие на ранних сроках беременности - акушерско-гинекологического анамнеза. Также необходимо учитывать и тот факт, что одним из самых ранних признаков наступившего оплодотворения яйцеклетки/наступившей беременности является клиника цистита. Антибактериальную терапию необходимо сочетать с приемом растительных диуретиков/клюквы.
При выявлении признаков острого неосложненного пиелонефрита нетяжелого течения терапией выбора при отсутствии альтернативы являются левофлоксацин или ципрофлоксацин, и только при уже известной чувствительности возбудителя - амоксициллин/клавуланат и цефиксим. При тяжелом течении - препараты выбора ими-пинемы, пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/ клавуланат в комбинации с амикацином, а альтернативными являются левофлоксацин в комбинации с амикацином. РИМП - фосфомицин - курсами по 3 г каждые 10 дней до трех месяцев - только лечение обострений ИМП в случае необходимости их полнокурсового лечения и левофлоксацин до пяти дней. При этом не рекомендуется
лечение длительными курсами антибиотиков в субинги-бирующихдозах.
Профилактика ИМП проводится не антибактериальными препаратами (за исключением РИМП), а другими средствами - уроваксом, канефрон/препараты клюквы. У беременных в лечении инфекции мочевых путей / острого пиелонефрита мы может воспользоваться группой це-фалоспоринов - цефиксим (что наиболее предпочтительнее), цефтриаксон парентерально, и на третьем месте, при известной чувствительности, - амоксициллин/ клавуланат. Бессимптомная бактериурия и цистит беременных - в схемы входит и нитрофурантоин макрокрис-таллический, но в России не зарегистрирован. А при тяжелом течении и при угрозе выкидыша-карбапенемы.
В лечении ИМП у молодых мужчин (15-50 лет) только фторхинолоны, а на первом месте - левофлоксацин, и в лечении орхоэпидидимита тоже. В лечении простатита -в течение 14-28 дней. Необходимо помнить, что до 30-40% мочевых камней является «инфекционными» - микроб внутри (это же необходимо помнить и при литотрипсии, обсеменении, создании биопленок). Поэтому лечение -только полноценными курсами антибиотиков, а не микродозами. Ципрофлоксацин похож на левофлоксацин по спектру чувствительности, но блокирует только 3-ю ДНК-гиразу, а ЛФ - и 4-ю, и левофлоксацин действует на вну-триклеточно расположенных возбудителей секстрансмис-сивных инфекций, и микроб полностью лишается способности к репликации, что необходимо учитывать при выборе препарата для лечения, поскольку в стандарты лечения входит вся группа фторхинолонов.
Фторхинолоны в качестве антибиотиков первой линии входят в схемы лечения - не только эмпирической, но и по чувствительности - практически всех урологических инфекционно-воспалительных заболеваний, поскольку они отвечают всему перечню требований для антибактериальных препаратов - матрикс биопленки не должен препятствовать диффузии и связыванию антимикробного вещества, должна быть преодолена резистентность матрикса к большим молекулам, таким как белки лизоцим и комплемент, а также положительно заряженным антибиотикам, - фторхинолоны достаточно эффективно проникают в биопленки, останавливая их рост, они быстро ку-мулируются в палочко-ядерных лейкоцитах и мононукле-арах, частично из-за их жирорастворимости, и активны внутриклеточно, показывая интрафагоцитарную активность против микроорганизмов.
Кроме того, отношение клеточной и внеклеточной концентрации от 2:1 до 10:1 в зависимости от препарата
УРОЛОГИЯ | АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ I ИНФЕКЦИИ
этой группы, а по токсическому кардиовоздействию цепочка по убыванию может быть представлена следующим образом: спарфлоксацин > кларитромицин > рокситроми-цин > моксифлоксацин > эритромицин > джозамицин > гемифлоксацин > ципрофлоксацин > левофлоксацин, чем и обусловлено первое место в выборе препарата для антимикробной терапии.
В лечении хламидийной инфекции первое место занимает доксициклин (затем азитромицин, джозамицин), микоплазма - азитромицин, уреаплазма - доксициклин. Поэтому при проведении обследования у этой категории пациентов необходимо, помимо ПЦР диагностики для выявления секстрансмиссивных инфекций, проводить и бактериологическое исследование сока простаты/ содержимого уретры с определением чувствительности к тетрациклину (коррелирует с чувствительностью к док-сициклину) и эритромицину (коррелирует с чувствительностью к джозамицину) и таким образом осуществлять подбор терапии воспаления мужских половых органов, вызванных микст-инфекцией [12,13,14]. При хронической ИМП не рекомендованы аминогликозиды, незащищенные пенициллины и ко-тримоксазол.
Все препараты, предложенные для лечения ИМП, приведены в международном непатентованном названии (МНН), но врачу необходимо помнить о том, что при выборе оригинального препарата или его дженерика он должен руководствоваться следующими знаниями. Воспроизведенное лекарственное средство (дженерик) должно обладать терапевтической активностью (это же качество требуется и для включения препарата в перечень жизненноважных лекарственных средств в 2015 году), а не только биоэквивалентностью.
Как известно, биоэквивалентность подразумевает создание концентрации действующего вещества в сыворотке крови от 80 до 120% - то есть антибиотик будет работать на 80% (!) или на 120% (высокий риск побочных эффектов). Вспомогательные вещества, которые входят в состав готового лекарственного препарата, также играют очень большую роль. Вспомогательные вещества часто составляют основную часть прописи готового продукта (80-90%), любое изменение в составе вспомогательных веществ может неблагоприятно повлиять на биодоступность и вызвать токсические явления или аллергию.
Нами было проанализировано 23 дженерика лево-флоксацина с использованием теста растворения: 2 гене-рика- более низкая скорость растворения по сравнению с оригинатором. 13 генериков - более высокая скорость
растворения по сравнению с оригиналом. Кроме того, ряд дженериков в качестве вспомогательных веществ имеет структуры, входящие в состав репеллентов.
Выявленные отличия свидетельствуют о разном фармакокинетическом профиле сравниваемых препаратов. Следовательно, полученные данные позволяют предположить, что применение изученных генерических аналогов левофлоксацина может сопровождаться повышением риска клинических неудач и ростом резистентности микроорганизмов к данному препарату. При этом необходимо учитывать Федеральный закон Российской Федерации от 21 ноября 2011 г. №323-Ф3 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации»: медицинские работники и руководители медицинских организаций не вправе «предоставлять при назначении курса лечения пациенту недостоверную, неполную или искаженную информацию об используемых лекарственных препаратах, о медицинских изделиях, в том числе скрывать сведения о наличии в обращении аналогичных лекарственных препаратов, медицинских изделий (и их отличия, т.к. метод синтеза субстанции является важным фактором, обеспечивающим качество препарата)».
Изменение метода синтеза приводит к получению продукта, обладающего отличными от оригинального препарата свойствами, чаще всего за счет высокого содержания продуктов деградации и технологических примесей). Что касается других антибактериальных препаратов, включенных в клинические рекомендации, -на сегодня дженериков не имеют цефиксим (супракс), джозамицин (вильпрафен), доксициклин моногидрат (юнидокс) - у них есть только форма обычная, перораль-ная, и солютаб, являющийся оригинальным и уникальным, а также фуразидина калиевая соль + магний (фурамаг). Амоксициллин/клавуланат, азитромицин, левофлоксацин (упомянутый выше) ципрофлоксацин и офлоксацин, практически все цефалоспорины имеют огромное количество дженериков.
Таким образом, в современных условиях знание основных тенденций антибиотикорезистентности возбудителей основных ИМП определяет выбор адекватных программ целенаправленной этиотропной и эмпирической антибактериальной терапии для конкретного урологического (и не только!) пациента с учетом всех его особенностей и особенностей течения его болезни.
УРОЛОГИЯ | АНТИБИОТИКОТЕРАПИЯ I ИНФЕКЦИИ
ЛИТЕРАТУРА
1. Междисциплинарные проблемы в урологии: Руководство для врачей/под ред П.В. Глыбочко, Ю.Г. Аляева. М., Медфорум, 2015,580 с.
2. Федеральные клинические рекомендации «Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, моче-выводящих путей и мужских половых органов», 2015,72 с.
3. Naber K.G., Bergman В., Bishop М.С., etal. Guidelines on Urinary and Male Genital Tract Infections European Association of Urology. 2011.
4. Naber K.G., Bergman В., Bishop M.C., etal. Guidelines on Urinary and Male Genital Tract Infections European Association of Urology, 2015.
5. Guidelines on Urological Infections, EUA, 2015,88 s.
6. Nicolle L.E., Bradley S.Colgan R.lnfectious Diseases Societe of America guedelines for the diagnosis and treatment of asymptomatic bacteriuria in adults. Clinical Infectiones diseases: an official publication of the Infectious Diseases Societe of America. 2005; 40(5):643-54.
7. Lutay N.,Ambite I., Gronberg Hernandez J., et al. Bacterial control of host gene expression through RNA polymerase II. The Journal of Clinical Investigation. 2013; 123 (6); 2366-79.
8. Hansson S., Jodal U., Lincoln K., et al.Untreated asymptomatic bacteriuria in girls: ll-Effect of Phenoxymethylpenicillin and erythromycin given for intercurrent infections. Bmj.l989;298(6677):856-9.
9. «ESCMID guidelinefor the diagnosis and treatmentof biofilm infections 2014» N.Noiby, T.Bjarnsholt, C. Moser, et al. Clinical microbiology and infection, 2014, 25 p., http://dx.doi.Org/10.1016/j.cmi.2014.10.024.
10. Noiby N., Bjarnsholt Т., Givskov M. Antibiotic Resistance of bacterial biofilms. Int J Antimicrob Agents 2010:35:322-32.
11. Halls G.A. The management of infections and antibiotic therapy: a European survey. J Antimicrob Chemother, 1993.31:985-1000.
12. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных урогенитальным трихомониазом Рос-
сийского общества дерматовенерологов, 2013 г., 14 с.
13. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных урогенитальными заболеваниями, вызванными Micoplasma Genitalum, Российского общества дерматовенерологов, 2013 г., 13 с.
14. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных урогенитальными заболеваниями, вызванными Ureaplasma SPP., Micoplasma Hominis, Российского общества дерматовенерологов, 2013 г., 13 с.
15. Козянова Ю.А., Широкоступ C.B. Заболеваемость сальмонеллезом в Алтайском крае II Санитарный врач. -2012,-№2.-С. 009-010.
16. Лукьяненко Н.В., Шевченко В.В., Широкоступ C.B., Переладова И.В., Мищенко Ю.А., Федюшкина Н.В., Столярова Е.А. Опыт перспективного планирования противоэпидемических мероприятий в условиях чрезвычайной ситуации паводка 2014-2015 годы в Алтайском крае II Журнал МедиАль. - 2015. - №3 (17). - С. 22-24.
17. Лукьяненко Н.В., Сафьянова Т.В., Шевченко В.В., Переладова И.В., Федюшкина Н.В., Столярова Е.А., Орлов В.И., Широкоступ C.B. Эпидемиологические особенности энтеровирусной инфекции в России и Алтайском крае II Медицинское обозрение. Наука и практика. - 2014. - №2 (2). - С. 49-52.
18. Широкоступ C.B. Эпидемическая ситуация по клещевому вирусному энцефалиту в Алтайском крае и влияние на нее превентивных мероприятий II Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2013. - №2 (69). - С. 62-66.
19. Широкоступ C.B. Оптимизация комплекса профилактических и противоэпидемических мероприятий в условиях сочетанных очагов клещевого энцефалита и иксодового боррелиоза: дис.... канд. мед. наук: 14.02.02. -Омск, 2015.
20. Широкоступ C.B. Оптимизация комплекса профилактических и противоэпидемических мероприятий в условиях сочетанных очагов клещевого энцефалита и иксодового боррелиоза: автореф. дис.... канд. мед. наук: 14.02.02.-Омск, 2015.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ
Яковец Ярослава Валерьевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры урологи и нефрологии ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Барнаул, рабочий телефон +7 (3852) 40-47-41, e-mail: [email protected].
Неймарк Александр Израилевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой урологии и нефрологии ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Барнаул, рабочий телефон +7 (3852) 40-47-41, e-mail: [email protected].
