CC BY
51Растительные лекарственные средства на основе экстракта цимицифуги как безопасная альтернатива в коррекции менопаузальных симптомов
И.В.Кузнецова
ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова; ФГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов, Москва
Резюме
В данном обзоре рассматриваются вопросы эффективности и безопасности фитогормонов в лечении климактерического синдрома. Особое внимание уделяется экстракту цимицифуги как лекарственному препарату, обладающему отличным от других средств этой группы спектром действия. Рассматриваются результаты современных исследований, согласно которым экстракт цимицифуги является не столько фитогормоном, сколько растительным вегетотропным средством, опосредующим свое действие через серотонинер-гические рецепторы. Высокая эффективность экстракта цимицифуги в купировании вазомоторных симптомов подтверждается сравнительными и плацебо-контролируемыми исследованиями. Вместе с тем отсутствие прямого взаимодействия с рецепторами эстрогенов определяет безопасность экстракта цимицифуги. Длительное применение лекарственных средств на основе экстракта цимицифуги не влияет на пролиферативные процессы в эндометрии и молочных железах. Препараты экстракта цимицифуги можно считать достойной альтернативой гормональной терапии в случаях, когда она невозможна или нежелательна.
Ключевые слова: постменопауза, фитогормоны, экстракт цимицифуги, приливы жара, эндометрий, молочная железа, безопасность.
Herbal medicines based on a black cohosh extract as a safe alternative for the correction of menopausal symptoms
IVKuznetsova
Summary
The review deals with the effectiveness and safety of plant hormones in the treatment of menopausal syndrome. Particular attention is given to black cohosh extract as a drug with distinction from other drugs in this group thanks to its action spectrum. The results of modern studies show that black cohosh extract is not so much phytohormonal as a natural vegetotropic agent that mediates its effect through serotonergic receptors. High-performance of black cohosh extract in relieving vasomotor symptoms is confirmed by comparative, placebo-controlled trials. However, no direct interaction with estrogen receptors defines security of black cohosh extract use. Long-term use of drugs based on black cohosh extract has no effect on the endometrium proliferative processes and mammary glands. Use of black cohosh extract can be considered a viable alternative to hormone replacement therapy in cases where it is impossible or undesirable.
Key words:postmenopause,plant hormones, an extract of black cohosh, hotflushes, endometrial, breast, security. Сведения об авторах
Кузнецова Ирина Всеволодовна - д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр. НИО женского здоровья НОК Центр женского здоровья ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. ИМ.Сеченова; проф. каф. акушерства и гинекологии ФГБОУ ВПО РУДН. E-mail: ms_smith@list.ru
В периоде менопаузального перехода и постменопаузе большинство женщин испытывают негативные симптомы, значительно снижающие качество жизни [1—3]. К наиболее ранним признакам, которые могут появляться даже при регулярном менструальном цикле, относятся вазомоторные и психосоматические симптомы климактерического синдрома, в постменопаузе к ним присоединяются урогенитальные расстройства и трофические изменения кожи, а к 60 годам и в более позднем возрасте манифестируют метаболические последствия эстроген-ного дефицита (остеопороз, атеросклероз) и болезнь Альцгеймера.
Основным проявлением климактерического синдрома [4] и одной из наиболее частых причин обращения к врачу в период перименопаузы [5] становятся приливы жара. Прилив представляет собой внезапное ощущение жара в области лица и шеи, распространяющееся по телу, часто сопровождающееся потливостью или ознобом и длящееся, как правило, несколько минут. Приливы ухудшают сон [6], настроение [7, 8], снижают качество жизни [9] и могут сигнализировать о начале эпизода тяжелого депрессивного расстройства или его рецидиве [10, 11].
Около 25% женщин не ощущают приливов жара в климактерическом периоде, примерно столько же испытывают изнуряющие приливы, неблагоприятно отражающиеся на профессиональной деятельности и повседневной жизни, у 50% женщин приливы отмечаются нечасто и выражены не столь значительно. Распространенность вазомоторных симптомов зависит от стадии менопаузального перехода, и ее пик приходится на раннюю менопаузу [12], со
временем выраженность приливов уменьшается. Долгое время бытовала точка зрения, что приливы длятся в течение 0,5-2 лет [13], но Мельбурнское исследование здоровья женщин определило большую, до 5 лет, продолжительность приливов [14], а в метаанализе, включившем 10 исследований приливов жара, медиана продолжительности равнялась 4 годам [12]. В том же метаанализе было установлено, что у 10% женщин приливы сохраняются по истечении 12 лет после менопаузы. Наконец, недавно завершившееся 13-летнее проспективное когортное исследование [15] уточнило медиану продолжительности умеренно тяжелых и тяжелых приливов, которая составила 10,2 года, причем при включении в анализ женщин, испытывающих легкие приливы, медиана возросла до 11,6 года.
Механизм появления приливов до конца не понят. Доминирующая концепция полагает, что они обусловлены дефицитом эстрогенов, аргументируется данное положение частой ассоциацией вазомоторных симптомов со снижением уровня эстрогенов, а также успехами менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Но существуют и контраргументы, среди которых такие факты, как частое отсутствие корреляции между уровнем эстрогенов и наличием приливов, возникновение вазомоторных жалоб при нормальной секреции эстрогенов даже на фоне овуляторного менструального цикла [16, 17]. Наилучшие предикторы вазомоторных симптомов в периоде менопаузального перехода не гормональные маркеры, а предшествующая история приливов жара и ночной потливости в репродуктивном периоде [17]. Эти данные позволяют предположить, что одного снижения эстрогенов для развития вазомоторных
симптомов недостаточно, и иначе взглянуть на происхождение вазомоторных симптомов, в котором становится очевидной роль гипоталамуса и/или других компонентов центральной нервной системы, постепенно утрачивающих чувствительность к эстрогенам в результате физиологического старения или пережитых стрессов [18, 19].
Патофизиология прилива жара малоизучена [20], но ясно, что он возникает в результате нарушения процессов терморегуляции, которые обеспечивают центральная и вегетативная нервная система, и действие эстрогенов является не прямым, а опосредуется нейромедиаторами. Поэтому не удивляет связь приливов с нарушениями психической сферы. Так, предиктором приливов жара считается тревожность, и большинство женщин, обладающих повышенной тревожностью, склонны к более тяжелым приливам [21]. В одном из исследований, в котором сравнивали шкалу тревоги у женщин с приливами и без приливов жара, существенное повышение тревожности было обнаружено только у пациенток в пери- и постменопаузе, но не в преме-нопаузе [22]. Это обосновывает успешное применение с целью коррекции вазомоторных симптомов нейротропных препаратов, таких как антидепрессанты (преимущественно селективные ингибиторы обратного захвата серо-тонина) и противосудорожные средства (габапентин), не уступающие по эффективности эстрогенам [23].
Отражая интенсивность сосудистой реакции и эндотели-альной дисфункции в ответ на нейрогормональный дисбаланс, приливы жара становятся своеобразными предикторами сердечно-сосудистого риска [24], ассоциированными с субклиническими кардиоваскулярными заболеваниями [25, 26], повышением кальцификации стенки аорты [27], увеличением частоты ишемической болезни сердца [28]. Следует заметить, что с увеличением возраста растет частота других классических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе распространенность артериальной гипертензии повышается от 30% среди женщин 45-55 лет до 50-70% у женщин старше 55 лет. Но ме-нопаузальный переход также вносит вклад в формирование артериальной гипертензии, причем повышение артериального давления первично диагностируется у 20% женщин в перименопаузе и 37% женщин в постменопаузе [29], а степень повышения систолического артериального давления прямо зависит от выраженности и частоты приливов.
Таким образом, патологическое течение менопаузаль-ного перехода связано не только со снижением качества жизни, но и с повышением кардиоваскулярного риска, следовательно, лечение вазомоторных и психовегетативных симптомов надо рассматривать не только как средство улучшения общего самочувствия и социального функционирования, но и как залог снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
Терапевтические возможности
Самым эффективным средством облегчения менопау-зальных симптомов по праву считается гормональная терапия [30], но ряд противопоказаний и побочных реакций ограничивает ее назначение и продолжительность применения [31, 32]. В свете представлений о возможном появлении приливов жара на фоне нормальной эстрогенной секреции становится непонятным и даже вызывает законные опасения слишком раннее начало приема МГТ в премено-паузе [16]. Результаты исследований Heart and Estrogen/ Progestin Replacement Study (HERS), Women's Health Initiative (WHI), Million Women Study (MWS) и Women's International Study of Long Duration Oestrogen after Menopause (WISDOM) показали, что у некоторых групп женщин МГТ повышает риск рака молочной железы (РМЖ), острых кар-диоваскулярных эксцессов, венозной тромбоэмболии и де-менции [33]. Эти результаты напугали не только врачей, но и женщин. Публикация их в средствах массовой информации привела к тому, что многие женщины по всему миру самостоятельно отказались от приема МГТ и стали искать иные способы облегчения приливов жара [34, 35]. В результате потребность в эффективной и безопасной негормональной альтернативе лечения менопаузальных симптомов возросла и остается актуальной.
Средства растительного происхождения
Исследования растительных средств в практике лечения климактерических симптомов появились в результате наблюдений меньшего числа приливов жара и их интенсивности у жительниц Японии и Юго-Восточной Азии по сравнению с коренными представительницами Европы и их потомками в Северной Америке. Анализ этих данных позволил сделать вывод, что лучшее самочувствие азиаток в пери- и постменопаузе было связано с особенностями питания [36]. В результате начались многочисленные исследования соединений растительного происхождения, способных уменьшить выраженность симптомов, связанных с менопаузой. Восприятие приливов как результата дефицита эстрогенов, положительное влияние препаратов эстра-диола на вазомоторные симптомы стало предпосылкой для ошибочной интерпретации действия всех растительных средств, облегчающих приливы, как эстрогеноподобного. В результате все эти соединения стали обозначать единым термином «фитоэстрогены», что с биохимической точки зрения некорректно.
На самом деле способностью связываться с эстрогено-выми рецепторами и вызывать эффекты, сходные с эффектами эндогенных эстрогенов, т.е. свойствами, позволяющими отнести биологически активное вещество к фито-эстрогенам [37], обладают только две группы соединений: изофлавоны, соответствующие по структуре гетероциклическим фенолам, и лигнаны, структурно относящиеся к классу дифенолов. На сегодняшний день лучше изучены изофлавоны, содержащиеся в больших количествах в соевых бобах, других стручковых растениях, чечевице, гранатах, финиках, семенах подсолнечника, капусте, красном клевере.
Однако список биологически активных веществ, применяемых для купирования симптомов климакса, не исчерпывается классическими фитоэстрогенами, и особое место в нем занимает цимицифуга кистевидная (Cimicifuga race-mosa, Actaea racemosa, клопогон кистевидный, Black Co-hosh) [38]. Компоненты экстрактов цимицифуги включают тритерпеновые моногликозиды с циклоартановым скелетом, фитостерин, флавоноиды, салициловую кислоту и горечи [39]. Наиболее важными составляющими являются терпеноиды - органические соединения, производные терпенов. Строение молекул терпеноидов заметно отличает их от других органических субстанций повышенной лабильностью, склонностью к изомеризации, циклизации и полимеризации, которые нередко проходят в мягких условиях, под действием света, кислорода воздуха, паров воды и т.п. Терпеноиды активно участвуют в обменных процессах, протекающих в растениях, регулируют активность генов, включаются в фотохимические реакции. Углеродные цепи ряда терпеноидов являются ключевыми промежуточными продуктами биосинтеза холестерина, стероидных гормонов, ферментов, витаминов D, Е, К, желчных кислот. Широкий спектр биологического действия растительных терпеноидов представляет интерес для поиска новых лекарственных средств.
Действие изофлавонов и тритерпенгликозидов принципиально различается. Изофлавоны связываются с эстрогено-выми рецепторами и являются классическими фитоэстроге-нами, точнее, растительными селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов, обеспечивающими в зависимости от эстрогенной насыщенности слабый антиэстроген-ный или эстрогенный эффект [40]. Преимущественно взаимодействуя с ß-рецепторами, широко представленными в лимбико-ретикулярном комплексе и гипоталамусе, фито-эстрогены нормализуют синтез и обмен катехоламинов мозга (серотонин, дофамин, норадреналин), повышают уровень ß-эндорфина, нейротензина, нормализуют активность центра терморегуляции и тонус вегетативной нервной системы. Одновременно достигаются незначительное гипотензивное действие, стабилизация сердечного ритма, легкий седативный эффект и улучшение качества сна.
Экстракт цимицифуги
Аналогичные эффекты оказывает экстракт цимицифуги, но в исследованиях с применением метода связывания «ли-
ганд-рецептор эстрогенов» было подтверждено отсутствие взаимодействия компонентов экстракта цимицифуги кистевидной (используется в производстве отечественного лекарственного препарата Ци-Клим) с рецепторами эстрогенов типа а или ß, основными проводниками сигнала эстрогенов. С другой стороны, доказано, что экстракты цимицифуги кистевидной связываются с рецепторами серотонина [41], и это может объяснить их достоверное положительное влияние (обнаруженное в плацебо-контролируемых исследованиях [42, 43]) на психосоматические и вазомоторные жалобы. Тем не менее спектр влияний экстракта цимицифуги, например ее эффект в отношении минеральной плотности кости, заставляет продолжить поиски механизма эстрогеноподобного действия, так как объяснить подобное влияние серотонинергическими свойствами нельзя. Существует предположение о возможной стимуляции компонентами экстракта цимицифуги неких протеинов, опосредованно подавляющих и/или стимулирующих эстрогенные рецепторы. Другая гипотеза предполагает вероятность связывания с иными (не а или ß) подтипами эстрогеновых рецепторов, например, G-протеин-ассоциированными или другими, еще не идентифицированными вариациями. Как бы то ни было, но в экспериментальных исследованиях тритерпен-гликозиды оказывали ингибирующее воздействие на остеокласты [44], что смещает процесс ремоделирования кости в сторону костеоб-разования.
Можно бесконечно рассуждать о том, какой эффект -эстрогенный или нейротропный - предпочтителен в купировании вазомоторных и психовегетативных симптомов климакса. Но при этом не следует забывать о многообразии эстрогенных воздействий, среди которых есть и нежелательные в постменопаузе утеротропный и маммотропный эффекты [45, 46]. Экстракту цимицифуги данные эффекты несвойственны. Утеротропное действие проверялось на модели крыс с удаленными яичниками: ни в одном случае экстракты цимицифуги не стимулировали рост матки или экспрессию инсулиноподобного фактора роста 1, гены которого up-регулируются эстрадиолом [47]. Применение экстракта цимицифуги не вызывает увеличения числа трубчатых и альвеолярных долек молочной железы в отличие от аналогичного по длительности курса орального приема эстрадиола [48]. В ходе клинического исследования с экстрактом цимицифуги было показано, что в полученной с помощью биопсии ткани молочной железы не обнаруживается пролиферативных изменений [49]. Более того, пролиферация клеточной линии MCF-7 (Michigan Cancer Foundation-7) РМЖ, стимулируемая эстрадиолом, в присутствии экстракта цимицифуги существенно и дозозависимо ингибируется [50]. Данный эффект не является антиэстро-генным и характеризует не только ответ клеток РМЖ, но и клеток карциномы простаты, пролиферация которых ин-гибируется под действием экстракта цимицифуги [51]. Предполагается, что противоопухолевый эффект реализуется посредством активации арилуглеводородных рецепторов [51]. В исследованиях in vitro также показано, что гли-козидциклоартантритерпен и его агликоны из экстракта корня цимицифуги индуцируют антипролиферативные и проапоптические гены [52]. Долговременные клинические исследования подтверждают, что применение экстракта цимицифуги в течение 2 лет и более не сопровождается изменениями тканей эндометрия и молочных желез [43].
За последние 20 лет были проведены десятки клинических исследований, оценивающих эффективность растительных средств лечения менопаузальных симптомов, опубликовано несколько систематических обзоров и мета-анализов, но результаты их оказались неоднозначны и противоречивы [53, 54], что ставит закономерный вопрос о возможных причинах расхождений полученных данных и выводов.
Эффект растительных экстрактов дозозависим. Но содержание активных веществ в лекарственных препаратах и особенно в биологически активных добавках к пище, оцененное в разных исследованиях, отличалось весьма существенно. Таким образом, не все препараты были способны обеспечить поступление достаточного для облегчения
приливов количества активной субстанции [55]. Это определяет преимущество стандартизированных экстрактов цимицифуги в лекарственных препаратах, в числе которых лекарственное средство Ци-Клим.
Необходимо принимать во внимание и отличия в действии самих активных субстанций, по поводу чего неоднократно проводились сравнительные и плацебо-контроли-руемые исследования. В нескольких исследованиях не было обнаружено преимуществ растительных лекарственных средств как перед друг другом, так и по сравнению с плацебо [55-57]. Однако как изофлавоны представлены группой веществ разной степени активности, так и цими-цифуга представлена несколькими видами, существенно различающимися по действию.
Несколько клинических исследований этанолового экстракта цимицифуги кистевидной, включивших более 500 пациентов [42, 43], подтвердили его положительное влияние на вазомоторные симптомы, которое выразилось в снижении числа приливов на 50-80% от исходного уровня, сравнимое с эффектом конъюгированных эстрогенов. Одновременно было зафиксировано положительное действие препарата на костный обмен. Через 12 недель лечения в значительной степени повышался плазменный уровень костной специфической щелочной фосфатазы при отсутствии изменений концентрации С-терминальных телопеп-тидов, и индекс ремоделирования костной ткани возрастал.
Вместе с тем клинические исследования экстракта цими-цифуги продемонстрировали его хорошую переносимость и безопасность [43] как для эндометрия, так и для молочных желез. Биопсия эндометрия, проведенная через 12 месяцев лечения, не выявила ни одного случая гиперпластических изменений, а при проведении маммографии не было выявлено ни одного случая повышения плотности молочных желез. Помимо того, было установлено отсутствие действия экстракта цимицифуги на маркеры функции печени и параметры гемостаза.
В России стандартизированный экстракт цимицифуги входит в состав препарата Ци-Клим, производство которого отвечает мировым стандартам - GMP (Good Manufacturing Practice - Надлежащая производственная практика).
Таким образом, лекарственный препарат Ци-Клим, содержащий в 1 таблетке 20 мг сухого стандартизированного экстракта корневища цимицифуги, может применяться в практике лечения климактерических расстройств в суточной дозе 40 мг (1 таблетка 2 раза в день). Показаниями к применению лекарственного средства Ци-Клим являются вазомоторные (приливы жара) и психосоматические (головокружение, головная боль, боли в костях и суставах, сердцебиение, дыхательные расстройства, нарушения настроения депрессивного или тревожного характера и др.) симптомы климактерического синдрома. В постменопаузе Ци-Клим можно назначать как альтернативу МГТ, когда гормональное лечение противопоказано или нежелательно. В ранней пременопаузе Ци-Клим имеет преимущества перед гормональной терапией, поскольку устойчивый дефицит эстрогенов еще не сформировался и применение МГТ чревато формированием эстрогенного избытка с возможными побочными эффектами [17]. Отсутствие связывания компонентов экстракта цимицифуги с эстрогеновыми рецепторами определяет безопасность назначения лекарственного средства Ци-Клим с целью купирования психовегетативных жалоб при любом уровне эстрогенной секреции. Более того, учитывая серотонинергическое действие экстракта цимицифуги, Ци-Клим можно рассматривать как средство выбора при появлении вазомоторных симптомов не только в климактерическом периоде, но и у женщин репродуктивного возраста. В отличие от назначения МГТ при рекомендации препарата Ци-Клим молодым женщинам нет необходимости подтверждать у них наличие эстрогенного дефицита, следовательно, нижнего возрастного порога его применения не существует. Аналогично, не существует и верхнего возрастного порога назначения экстрактов цимицифуги, поскольку им несвойственны риски гормональной терапии. Фактически препараты цимицифуги выступают как альтернатива селективным ингибиторам обратного захвата серотонина в лече-
нии вазомоторных симптомов вне зависимости от возраста и репродуктивного статуса женщины. В то же время Ци-Клим имеет преимущества перед данной группой психотропных препаратов, которые могут назначаться только при наличии депрессивных расстройств. Кроме того, психотропные препараты для лечения психовегетативных пароксизмов рекомендуются относительно коротким курсом, в то время как экстракты цимицифуги не вызывают побочных реакций и могут назначаться длительно.
Процессы старения многолики, и вазомоторные/психосоматические симптомы являются только частью расстройств, нарушающих качество жизни женщины. Полноценная профилактика болезней, обычно манифестирующих в периоде менопаузального перехода, невозможна без всесторонней поддержки метаболических процессов и, следовательно, без назначения витаминов [59]. Ци-Клим витамины для женщин 45+, в составе которых экстракт цимицифуги (20 мг), также представлены компанией «Эвалар». Среди компонентов этого комплекса - витамины-анти-оксиданты С и Е, важнейшие тканевые адаптогены, группа витаминов В (В1, В2, В6, фолиевая кислота), обладающие особой тропностью к нервной системе, пантотенат, L-карнитин и рутин, улучшающие трофику тканей и укрепляющие сосудистые стенки микроциркуляторного русла. Магний и селен в составе комплекса чрезвычайно значимы не только в силу своей вовлеченности в жизненно важные процессы организма (магний - кофактор около 300 энзимов, мощный адаптоген; селен - замыкающее звено анти-оксидантной системы), но и по причине высокой распространенности их дефицита, особенно в стареющей популяции. Экстракт пустырника дополняет положительное действие витаминов В, магния и экстракта цимицифуги на центральную и вегетативную нервную систему, а витамин А обеспечивает регенеративные способности слизистых оболочек и кожи, которые снижаются в результате дефицита эстрогенов.
Дополнительный бонус от линейки Ци-Клим женщины могут получить, используя кремы, в состав которых, помимо экстракта цимицифуги, входят гиалуроновая кислота, магний и другие биологически активные компоненты, позволяющие сохранить эластичность кожи, предотвратить ее обезвоживание и образование морщин. Нут-риентная поддержка изнутри и уход за кожей в совокупности с вероятным положительным влиянием экстракта ци-мицифуги на структуры кожи по аналогии с действием в отношении костной ткани позволяют надеяться на косметический эффект комплексной терапии, что, несомненно, отразится на качестве жизни женщин.
Общая продолжительность курса лекарственными средствами, содержащими экстракт цимицифуги, в климактерическом периоде не должна ограничиваться рамками нескольких месяцев. Постоянное применение под контролем врача можно рекомендовать столь долго, сколь долго женщина нуждается в негормональной коррекции менопау-зальных расстройств и их профилактике. В связи с планированием длительного приема лекарственного средства становится очевидным преимущество отечественного препарата Ци-Клим, являющегося доступным по цене средством для всех категорий населения.
Литература
1. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Вып. 2. Подред. ВИКулакова.М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
2. Nelson HD, Haney E, Humphrey L et al. Management of menopause-related symptoms. Summary, Evidence Report/Technology Assessment No. l20 (Prepared by the Oregon Evidence-based Practice Center, under contract No. 290-02-0024). AHRQ Pub. No. 05-E0l6-l. Rockiille,MD: Agency for Health Research Quality, 2005.
3. Maclennan AH, Broadbent JL, Lester S et al. Oral oestrogen and combined oestrogen/progestogen therapy versus placebo for hot flashes. Cochrane Database Syst Rev 2004; 4: CD002978.
4. Williams RE, Kalilani L, Di Benedetti DB et al. Frequency and severity of vasomotor symptoms among peri- and postmenopausal women in the United States. Climacteric 2008; ll: 32-43.
5. Owens GM. Gender differences in health care expenditures, resource utilization, and quality of care. J Manag Care Pharm 2008; l4 (Suppl.): 2-6.
6. Joffe H, Massler A, Sharkey KM. Evaluation and management of sleep disturbance during the menopause transition. Semin Reprod Biol 2010; 28: 404-21.
7. Bromberger JT, Kravitz HM, Matthews K et al. Predictors of first lifetime episodes of major depression in midlife women. Psychol Med 2009; 39: 55-64.
8. Woods NF, Smith-DiJulio K Percival DB et al. Depressed mood during the menopausal transition and early postmenopause: observation from the Seattle Midlife Women's Health Study. Menopause 2008; 15:223-32.
9. Nappi RE, Lachowsky M. Menopause and sexuality: prevalence of symptoms and impact on quality of life. Maturitas 2009; 63:138-41.
10. Reed SD, Ludman EJ, Newton KM et al. Depressive symptoms and menopausal burden in the midlife.Maturitas 2009; 62:306-10.
11. Stahl SM. Vasomotor symptoms and depression in women,part I. Role of vasomotor symptoms in sighaling the onset or relapse of a major depressive episode. J Clin Psychiatry 2009; 70:11-2.
12. Politi MC, Schleinitz MD, Col NF. Revisting the duration of vasomotor symptoms of menopause: a meta-analysis. J Gen Intern Med 2008; 23: 1513-97.
13. North American Menopause Society. Treatment of menopause-associated vasomotor symptoms: position statement of The Notrth American Menopause Society.Menopause 2004; 11:11-33.
14. Col NF, Guthrie JR, Politi M, Dennerstein L. Duration of vasomotor symptoms in middle-aged women: a longitudinal study. Menopause 2009; 16:453-7.
15. Freeman EW, SammelMD, Lin H et al. Duration of menopausal hotflushes and associated riskfactors. Obstet Gynecol 2011; 117 (5): 1095-104.
16. Santoro N, Lasley B, McConnell D et al. Body size and ethnicity are associated with menstrual cycle alterations in women in the early menopausal transition: the Study of Women's Health across the Nation (SWAN) Daily Hormone Study.J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:2622-31.
17- SkurnickJH Weiss G, Goldsmith LT et al. Longitudinal changes in hypothalamic and ovarianfunction inperimenopausal women with anovulatory cycles: relationship with vasomotor symptoms. Fertil Steril2009;91 (4): 1127-3418. Rapkin AJ. Vasomotor symptoms in menopause: physiologic condition and central nervous system approaches to treatment. Am J Obstet Gynecol 2007; 196:97-106.
19. Freedman RR, Benton MD, Genic RJ, Graydon FX. Cortical activation during menopausal hot flashes. Fertil Steril 2006; 85: 674-8.
20. Loprinzi CL, Barton DL. Oh hot flash mechanism, measurement, and treatment.Menopause 2009; 16:621-3.
21. Freeman EW, Sammel MD, Lin H et al. The role of anxiety and hormonal changes in menopausal hot flashes. Menopause 2005; 12:258-66.
22. Juang KD, Wang SJ, Lu SR et al. Hot flashes are associated with psychological symptoms of anxiety and depression in peri- and post- but not pre-menopausal women. Maturitas 2005; 52:119-26.
23. Reddy SY, Warner H, Gutusso T et al. Gabapentin, estrogen and placebo for treating hot flashes. Obstet Gynecol 2006; 108:41-8.
24. Gast GC, Pop VJ, Samsioe GN et al. Vasomotor menopausal symptoms are associated with increased risk of coronary heart disease. Menopause 2011; 18 (2): 146-51.
25. Thurston RC, Sutton-Tyrrell K, Everson-Rose SA et al. Hot flashes and subclinical cardiovascular disease: findings from the Nation Heart Study. Circulation 2008; 118: 1234-40.
26. Thurston RC, Christie IC, Matthews KA Hot flashes and cardiac vagal control: a link to cardiovascular risk?Menopause 2010; 17:456-61.
27. Thurston RC, Kuller LH, Edmundowicz D, Matthews KA History of hot flashes and aortic calcification among postmenopausal women. Menopause 2010; 17: 256-61.
28. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopauseJAMA 2007; 297:1465-7729. Кириллова М.Ю. Влияние эстроген-прогестиновой терапии на кардиометаболические риски у женщин в перименопаузе. Автореф. дис.... канд.мед. наук.М., 2012.
30. Sturdee DW et al. Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2011; 14:302-20.
31. GompelA, Rozenberg S, Barlow DH. The EMAS 2008 update on clinical recommendations on postmenopausal hormone replacement therapy. Maturitas 2008; 61: 227-32.
32. Hill DA, Hill SR. Counseling patients about hormone therapy and alternatives for menopausal symptoms. Am Fam Physician 2010; 82: 801-7.
33. Anderson GL, LimacherM, AssafAR et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial.JAmMedAss2004; 291 (14): 1701-12.
34. Tsai SA, Stefanick ML, Stafford RS. Trends in menopausal hormone therapy use of US office-based physicians, 2000-2009. Menopause 2011; 18: 385-92.
35. Kronenberg F, Cushman LF, Wade CM et al. Race/ethnicity and women's use of complementary and alternative medicine in the United States: results of national survey. Am J Public Health 2006; 96:1236-42.
36. Melby MK. Chilliness: a vasomotor symptom in Japan. Menopause
2007; 14: 752-9
37. Rimbach G, Boesch-Saadatmandi C, FrankJ et al. Dietary isoflavones in the prevention of cardiovascular disease - a molecular perspective. Food Chem Toxicol2008;46: 1308-19.
38. EMA European Medicine Agency. Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC). Community herbal mono-graph on Cimicifuga racemosa (L.) Nutt, rhizome.EMA/HMPC/600717/2007 Corr., 2011.
39. ESCOP Monographs. CIMICIFUGAE RHIZOMA - Black Cohosh. European Scientific Cooperative on Phytotherapy, Exeter, UK, 2011, http://www.escop.com/
40. Oseni T, Patel R, Pyle J, Jordan VC. Selective estrogen receptor modulators and phytoestrogens. Planta Med 2008; 74:1656-65.
41. Powell SL, Gödecke T, Nirolic D et al. In vitro serotonergic activity of Black Cohosh and identification of Na-Methylserotonin as a potential active constituen. J Agric Food Chem 2008; 56 (24): 11718-26.
42. Wuttke W, Raus K, Gorkow C. Efficacy and tolerability of the Black cohosh (Actaea racemosa) ethanolic extractBNO 1055 on climacteric complaints: a double-blind, placebo- and conjugated estrogens-controlled study Maturitas 2006; 55 (1): S83-S91.
43. Raus K, Brucker C, Gorkow C, Wuttke W. First-time proof of endometrial safety of the special black cohosh extract (Actaea or Cimicifuga racemosa extract) CR BNO 1055- Menopause 2006; 13 (4): 678-91.
44. Li JX, Liu J, He CC et al. Triterpenoids from Cimicifuga rhizoma, a novel class of inhibitors on bone resorption and ovariectomy-induced bone loss. Maturitas 2007; 58:59-6945. BoltonJL, Thatcher GR. Potential mechanisms of estrogen quinone carcinogenesis. Chem Res Toxicol 2008; 21:93-101.
46. Yeh IT. Postmenopausal hormone replacement therapy: endometrial and breast effects. AdvAnatPathol 2007; 14:17-24.
47. Kretzschmar G,Nisslein T, Zierau O, Vollmer G. No estrogenlike effects of an isopropanolic extract of Rhizoma Cimicifuga racemosa on uterus and vena cava of rats after 17 day treatment. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 97:271-7.
48. Зайдлова-Вуттке Д., Вуттке В. Краткий обзор применения цимицифуги (Cimicifuga racemosa) в гинекологии. Рос. вестн. акуш.-ги-некол. 2009; 3:47-52.
49. Hirschberg AL, Edlund M, Svane G et al. An isopropanolis extract of black cohosh does not increase mammographic breast density or breast cell proliferation in postmenopausal women. Menopause 2007; 14 (1): 89-96.
50. Bodinet C, Freudenstein J. Influence of marketed herbal menopause preparation on MCF-7 cell proliferation. Menopause 2004; 11:281-9.
51. Jarry H, Thelen P, Christoffer Vet al. Cimicifuga racemosa extract BNO 1055 inhibits proliferation of the human prostate cancer cell line LNCaP. Phytomedicine 2005; 12:178-82.
52. Gaube F, Wolfl S, Pusch L et al. Gene expression profiling reveals effects of Cimicifuga racemosa (L.). NUTT (black cohosh) on the estrogen receptor positive human breast cancer cell line MCF-7. BMC Pharmacol 2007; 7: 11.
53. Nelson HD, Vesco KK, Haney E et al. Nonhormonal therapies for menopausal hotflashes: systematic review and meta-analysis. JAMA 2006;
295:2057-71.
54. Nedrow A MillerJ, Walker M et al. Complementary and alternative therapies for the management of menopause-related symptoms: a systematic evidence review. Arch Intern Med 2006; 166:1453-65.
55. Newton KM, Reed SD, LaCroix AZ et al. Treatment of vasomotor symptoms of menopause with black cohosh, multibotanicals, soy, hormone therapy, or placebo: a randomized trial. Ann Intern Med 2006; 145: 869-79.
56. Geller SE, Shulman LP, van Breemen RB et al. Safety and efficacy of black cohosh and red clover for the management of vasomotor symptoms: a randomized controlled trial.Menopause 2009; 16:1156-66.
57. Grady D. Clinical practice. Management of menopausal symptoms. N EnglJ Med 2006; 355:2338-4758. Beer A-M, Neff A Differentiated Evaluation of Extract-Specific Evidence on Cimicifuga racemosa's Efficacy and Safety for Climacteric Complaints. Hindawi Publishing Corporation Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2013, Article ID 860602.
59. Ребров ВГ, Громова ОА Витамины, макро- и микроэлементы. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2008.
