CC BY
82
УДК 615.32
РАСТЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ПОДОФИЛЛОТОКСИН
Р.Р. МУРАДХАНОВ Д.А. КОНОВАЛОВ
Пятигорская государственная фармацевтическая академия
e-mail: [email protected]
Обзор посвящен имеющимся в современной научной литературе данным о растениях, накапливающих подофиллоток-син. Данное соединение относится к классу лигнанов и имеет большое значение для медицины, так как применяется в терапии различных новообразований кожи и слизистых, а также является исходным веществом для синтеза многих противоопухолевых препаратов, применяемых при лечении рака легких, желудка, мозга и других онкологических заболеваниях.
Ключевые слова: подофиллотоксин, лекарственное растительное сырье, лигнаны, противоопухолевая активность.
Фенилтетрагидронафталиновый лигнан природного происхождения — подофиллотоксин (рис. 1) является основным активным компонентом известного растительного препарата подофил-лина, ранее широко применявшегося в СССР в качестве цитостатического препарата [11 ниже].
Растения, содержащие вещества группы подофиллотоксина, с древнейших времен применяются многими народами в качестве мочегонных, слабительных, противовоспалительных, про-тивопаразитарных средств, а также при лечении различных опухолей и бородавок [2].
OH
H3CO'
CH3
осн3
Рис. 1. Структура подофиллотоксина
В 1820 году подофиллин (сумма лигнанов и флавоноидов полученная из корневищ подо-филла) был включен в Фармакопею США, а в 1864 г. в Британскую фармакопею в качестве слабительного препарата [2, 3].
Позднее был описан противоопухолевый эффект подофиллина, что послужило импульсом к многочисленным исследованиям данного препарата и его компонентов. Подофиллотоксин, как наиболее активный компонент, был впервые выделен из подофиллина и описан в 1880 году В. О. Подвысоцким [2, 4].
В середине ХХ века был установлен механизм противоопухолевого действия подофилло-токсина и началось его активное применение в медицине при лечении генитальных остроконечных кондилом [4].
Выяснение механизма цитотоксического действия подофиллотоксина открыло перспективы его использования в терапии различных онкологических заболеваний, однако высокая токсичность по отношению к ЖКТ и, вследствие этого, невозможность перорального применения стали причиной множества научных исследований, направленных на получение и изучение фармакологических свойств менее токсичных производных подофиллотоксина [2, 3, 4]. В результате этого в 1960-70 годах ХХ века были синтезированы и допущены к клиническим исследованиям ставшие впоследствии знаковыми препараты этопозид, тенипозит, этопофос (рис. 2) [3, 4, 5]. Данные препараты нашли широкое применение в комплексной терапии онкологических заболеваний кожи, легких, мозга, груди, яичников. Они также являются препаратами выбора при опухолевых заболеваниях яичка, мелкоклеточном раке легкого и острой лимфобластной лейкемии [1, 2, 4, 5].
За последние два десятилетия еще несколько производных подофиллотоксина были синтезированы и допущены к клиническим исследованиям. Наиболее значимым из них является таф-люпозид - новейший ингибитор топоизомеразы I и II типа с принципиально новым механизмом действия (рис. 2) [4].
Нзсо-
Я2= Кз=
Этопозид -СН3 —ОН —ОН
Тенипозид-
——3
-О
-ОН -ОН
о
Этопофос -СН3 -Р—ОН —ОН
3 I
ОН
Тафлюпозид
Рис. 2. Полусинтетические производные подофиллотоксина
Использование подофиллотоксина как исходного вещества при синтезе противоопухолевых препаратов обуславливает возрастающую потребность фармацевтической промышленности в данной субстанции. Полный синтез фармакологически активных изомеров подофиллотоксина затруднителен вследствие наличия четырех хиральных центров в его молекуле, а описанные в современной научной литературе способы получения подофиллотоксина и лигнанов этой группы путем биотехнологического синтеза не способны на сегодняшний день удовлетворить потребность фарминдустрии в данном биологически активном соединении. Это обусловлено низким выходом целевого компонента, дороговизной оборудования и, как следствие, низкой рентабельностью производства [4, 6, 7, 8]. Поэтому в промышленных масштабах подофиллотоксин продолжают получать из лекарственного растительного сырья.
Официальным источником подофиллотоксина, на сегодняшний день являются корневища с корнями подофилла [9]. Данный вид сырья заготавливают от 4-5 летних растений двух представителей рода подофилл (сем. ВегЪепдасеае): североамериканского вида - подофилла щитовидного (РодорЬуПишрекаШтЬ.) и азиатского вида - п. шеститычинкового (Р. Иехап^итИоук), синоним п. гималайский (Р. ешо&ШаП). В СССР оба вида были введены в культуру. В 1960-80 годах изучением культуры подофиллов в нашей стране занимались Е.А. Селиванова-Городкова, В.П. Богданова, Г.А. Кузнецова. Промышленные плантации находились в Ленинградской и Львовской областях и на тот период обеспечивали потребность отечественной фармацевтической промышленности в данном сырье для производства препарата подофиллин.
Современная мировая тенденция в решении проблемы получения необходимого количества подофиллотоксина - поиск новых альтернативных растительных источников [3, 4, 10, 11, 12].Такие факторы, как истощение дикорастущих популяций подофиллов, а также низкая рентабельность их культуры, не позволяют в полной мере удовлетворить потребность фармацевтической промышленности в подофиллотоксине.
Многочисленные исследования выявили накопление подофиллотоксина в представителях различных родов и семейств Царства Растений (табл. 1).
Таблица 1
Содержание подофиллотоксина в видах растений
к
к
№ п/п Название вида* Часть растения Содержание подофиллотоксина, % от абсолютно сухого сырья Ссылка на литературу
1 2 3 4 5
Сем. СиргеББасеае ВагЙеН
1 СаНкпБ дгишшопдп (Раг1.) КМиеИ. хвоя 1,4 [13]
2 ЛитрегиБ 1исауапа ВпНоп хвоя 0,1 [13]
Продолжение табл. 1
1 2 3 4 5
3 Juniperus sabinaL. хвоя 0,2 [13]
хвоя 0,15 [14]
4 Juniperus thurifera var. hispanica Mill. хвоя 0,15 [15]
5 Juniperus sabina var. ta-mariscifolia Aiton хвоя 0,14 [13]
6 Juniperus scopulorum Sarg. хвоя 0,17 [13]
7 Juniperus virginiana L. хвоя 0,3 [13]
хвоя 0,47 [10]
хвоя 0,36 [16]
хвоя 0.16 [17]
8 Juniperus chinensis L. культуракле-ток 0,4 [18]
Сем. Hernandiaceae Blume
9 Hernandia sonora L. семена следы [19]
Сем. Berberidaceae Juss.
10 Diphylleia cymosa Michx. листья 0,54 [20]
11 Diphylleia grayi F.Schmidt корни 1,27 [20]
12 Podophyllum hexandrum Royle. корневища с корнями 4,27 [20]
13 Podophyllum peltatum L. корневища с корнями 0,25 [20]
листья 5,2 [21]
14 Podophyllum pleianthum Hance корневища с корнями 0,14 [20]
15 Podophyllum / Dysosma versipellis Hance корневища с корнями 0,32 [20]
16 Dysosma pleiantha R.E.Woodson листья 3,17 [10]
Сем. Linaceae DC. ex Perleb
17 Linum album Kotschy ex Boiss. корни 0,02 [22]
18 Linum arboreum L. корни 0,02 [23]
19 Linum campanulatum L. корни 0,12 [23]
20 Linum capitatum Kit. ex Schult. корни 0,02 [20]
21 Linum cariense Boiss. корни 0,10 [23]
Окончание табл. 1
22 Linum elegans Spruner ex Boiss. корни 0,10 [23]
23 Linum flavum L. корни следы [20, 23]
24 Linum flavum spp. scabri-nerve корни 0,04 [23]
25 Linum mucronatum spp. armenum корни 0,04 [23]
26 Linum nodiflorum L. листья 0,16 [23]
27 Linum pamphylicum Boiss. & Heldr. ex Planch. корни 0,10 [23]
28 Linum tauricumWilld. корни 0,08 [23]
29 Linum thracicum Degen корни 0,04 [23]
30 Linum austriacum L. корни 0,04 [23]
31 Linum lewisii Pursh корни 0,04 [23]
32 Linum hirsutum L. листья 0,015 [10]
корни следы [23]
33 Linum usitatissimum L. листья 0,005 [10]
34 Linum monogynum G.Forst. корни следы [23]
35 Linum sibiricum Bunge корни следы [23]
36 Linum viscosum L. корни следы [23]
37 Linum corymbulosum Rchb. корни следы [23]
38 Linum persicum Ky. ex Boiss. листья 0,02 [24]
стебель 0,03
культура клеток 0,01
Сем. Polygalaceae Juss.
39 Polygala polygama Walter всё растение 0,07 [25]
Сем. Apiaceae Lindl.
40 Anthriscus sylvestris (L.) Hoffm. корневища следы [26]
[27]
Сем. Lamiaceae Lindl.
41 Hyptis verticillata Jacq. всё растение 0,25 [28]
Примечание: * - название указанное в первоисточнике
Как видно из таблицы, подофиллотоксин может накапливаться в различных органах и частях растения. Содержание его варьирует от следовых количеств до нескольких процентов в пересчете на абсолютно сухое сырьё.
Представители семейства Berberidaceae содержат подофиллотоксин в наибольшем количестве, однако накопление его происходит в основном в подземных органах, что существенно увеличивает срок получения стандартного сырья (4-5 лет) и как следствие значительно снижает экономическую рентабельность культуры данных видов.
Повышению рентабельности культуры п. щитовидного и п. гималайского посвящено несколько исследований научных групп из США, Индии, Китая и других стран. [21, 31].
Установлено накопление гликозидированных форм производных подофиллотоксина в листьях п. щитовидного и п. гималайского [21, 30]. А поскольку листья являются быстро возобновляемым типом лекарственного растительного сырья, то их использование в качестве дополнительных источников биологически активных соединений создает возможности для увеличения выхода целевого продукта с единицы площади плантации и, как следствие, для повышения рентабельности культуры представителей рода Podophyllum.
Одним из перспективных источников является хвоя можжевельника виргинского - Junipe-rusvirginianaL. (Cupressaceae). Молодые побеги этого растения содержат до 0.5% подофиллотоксина, что, с учетом круглогодичной возможности заготовки сырья, а также большой биомассы на единицу площади, свидетельствует о перспективности этого вида как альтернативного источника подофиллотоксина.
Также определенный интерес представляет изучение изменчивости накопления подофиллотоксина и лигнанов его группы в растениях в зависимости от различных факторов. Исследования проведенные KentE. Cushman и др. посвящены влиянию факторов окружающей среды (освещенность, элементный состав почвы и пр.) на процесс накопления подофиллотоксина в сырье п. щитовидного [32, 33]. Эти данные могут быть использованы при введении в промышленную культуру различных растительных видов.
Заключение. Таким образом, представленный обзор литературы по видам растений, в которых за последние 50-60 лет был обнаружен подофиллотоксин, показывает, что наиболее перспективными источники растительного сырья являются представителями семейств Berberidaceae и Cupressaceae. Однако низкая рентабельность уже используемых видов сырья (корневища с корнями подофилла щитовидного и п. гималайского) не обеспечивает возрастающей потребности отечественной и зарубежной фармацевтической промышленности в подофиллотоксине как источнике существующих и перспективных лекарственных средств. Поэтому изучение новых возобновляемых источников сырья, таких как листья подофиллов и хвоя некоторых видов можжевельников, является актуальной задачей современной фармации.
Литература
1. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: 15-е изд., перераб. и доп. М., 2008. - 703 с.
2. Imbert, T. F. (1998) Discovery of Podophyllotoxins. Biochimie. - 80. - с. 207-222
3. Podophyllotoxin: distribution, sources, applications and new cytotoxic derivatives / M. Gordaliza [et al.]// Toxicon 44, pp. 441-459
4. Ying-Qian Liu, Liu Yang, Xuan Tian (2007) Podophyllotoxin: Current Perspectives // Current Bioactive Compounds 2007. - № 3. - рр. 37-66
5. Hande, K. R. (1998) Etoposide: four decades of development of a topoisomerase II inhibitor. Eur. J. Cancer, 34, 1514-1521
6. Plant cell factories as a source for anti-cancer lignans / R.R.J. Arroo [et al.]/ Phytochemistry Reviews 1, pp. 27-35
7. Ahmad R., V. K. Sharma, A. K Rai, R. D. B. G. Shivananda (2007) Production of lignans in callus culture of Podophyllum hexandrum, Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 6 (4), pp. 803-808
8. Podophyllotoxin: Current approaches to its biotechnological production and future challenges / M. You-sefzadi [et al.]// Engineering in Life Science 10, №4, pp. 281-292
9. ФС 42-1475-89 Подофилла корневища с корнями
10. Bioprospecting for Podophyllotoxin / E. Bedir [et al.]// Reprinted from: Trends in new crops and new uses. 2002. J. Janick and A. Whipkey (eds.). ASHS Press, Alexandria, VA.
11. Shri Ram (2010) Research practices in herbal medicinal plant: a case of study of podophyllotoxin, Annals of Library and Information Studies, Vol. 57, pp. 65-71
12. Molecules of interest: podophyllotoxin / C. Canel [et al.] // Phytochemistry 54, 115-120
13. Konuklugil, B., (1995) The importance of aryltetralin (podophyllum) lignans and their distribution in the Plant Kingdom // J. Fac. Pharm. Ankara 24, 2, pp. 109-125
14. Lignans from Juniperus sabina./ S. Arturo [et al.] // Phytochemistry, 29: 1335-1338
15. Lignans from Juniperus thurifera /S. Arturo [et al.]/ Phytochemistry, 28: 2863-2866
16. Bioprospection of Eastern red cedar from nine physiographic regions in Mississippi / J. Archana [et al.]// Industrial Crops and Products, 30, рр. 59-64
17. Мурадханов, Р.Р., Фармакогностическое изучение побегов можжевельника виргинского как нового (альтернативного) источника подофиллотоксина / Р.Р. Мурадханов, Д.А. Коновалов, Ф.К. Серебряная, Т.Д. Мезенова // «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки»: материалы II Международной научно-практической конференции, Владикавказ, 13-15 мая 2011.
18. Premjet, D., S. Tachibana (2004) Production of podophyllotoxin by Immobilized Cell Cultures of Juniperus chinensis. Pakistan Journal of Biological Sciences 7, pp. 1130-1134
19. Lignans from the Seeds of Hernandia sonora./ L. Udino [et al.]// Planta Med., 65: 279-281
20. Broomhead, A.J. and Dewick, P.M. (1990) Tumour-inhihitory aryltetralin lignans in Podophyllum versi-pelle, Diphylleia cymosa and Diphylleia grayi. Phytochemistry, 29: 3831-3837
21. High yield of podophyllotoxin from leaves of Podophyllum peltatum by in situ conversion of podophyllotoxin 4-O-b-D-glucopyranoside / C. Canel [ et al.]// Planta Med. 67, 97-99
22. Potential Anticancer Agents II: Antitumor and Cytotoxic Lignans from Linum album (Linaceae) / S.G. Weiss [et al.]// J. Pharm. Sci., 64: 95-98
23. Konuklugil, B. (1996) Aryltetralin Lignans from Genus Linum // Fitoterapia, 67: 379-381
24. Linum persicum: Lignans and placement in Linaceae / A. Mohagheghzadeh [et al.]// Phytochemistry Reviews 2: 363-369
25. Hokanson, G.C. (1978) Podophyllotoxin and 4'-demethylpodophyllotoxin from Polygala polygama (Polygalaceae) // J. Nat. Prod., 41: 497-498
26. Kozawa, M., Morita, N. and Hata, K. (1978) Structure of Anthriscusin, a New Phenylpropanoid Ester from the Roots of Anthriscus sylvestris Hoffm. // Chem. Pharm. Bull., 26: 1337-1338
27. Ikeda, R., Nagao, T., Okabe, H., Nakano, Y., Matsunaga, H., Katano, M. and Mori, M. (1998) Antiproli-ferative constituents in Umbelliferae plants. III. Constituents in the root and the ground part of Anthriscus sylvestris Hoffm. Chem. Pharm. Bull., 46: 871-874
28. Lignans and other compounds from the Mixe indian medicinal plant Hyptis verticillata / M. Kuhnt [et al.] // Phytochemistry, 36: 485-489
29. Enhanced Production of Podophyllotoxin by Fed-batch Cultivation of Podophyllum hexandrum / S. Chattopadhyay [et al.] // The Canadian Journal of Chemical Engineering, Volume 81
30. The american mayapple revisited — Podophyllum peltatum —still a potential cash crop? / R. M. Moraes [et al.]// Economic Botany 54(4) pp. 471-476
31. Меликова, Л.Н. Опыт выращивания Podophyllum hexandrum (Berberidacea) в условиях центрального Предкавказья / Л.Н. Меликова, Д.А. Коновалов // Растительные ресурсы. - 2011. - Т. 47, Вып. 2. -С. 44-50.
32. Cushman K. E., Maqbool M., Lata H., Bedir E., Khan I.A., Moraes R.M. (2005) Podophyllotoxin Content and Yield of American Mayapple Leaves in Sun and Shade HortScience 40(1):60-63. 2005
33. Variation in podophyllotoxin concentration in leaves and rhizomes of American mayapple (Podophyllum peltatum L.) / V.D. Zheljazkov [et al.] // Industrial Crops and Products 33 (2011) 633-637
PLANTSCONTAININGPODOPHYLLOTOXIN
R.R. MURADKHANOV DA KONOVALOV
The review is devoted to data concerning plants, cumulating podophyllotoxin. This substance is a lignan, using in medicine for treatment of neoplasias of skin and mucosa, and is a basic substance, using in antitumoral medications.
Pyatigorsk State Pharmaceutical Academy
e-mail: [email protected]
Key words: podophyllotoxin, lignans, antitumoral activity.
