CC BY
125
Рекомендации по ведению больных
Распространенный (метастатический) рак предстательной железы у лиц старшей возрастной группы: современный взгляд на лечение
^ Е.В. Дарий
Европейский медицинский центр, Москва
Статья посвящена современным подходам к лечению распространенного рака предстательной железы у мужчин пожилого возраста. Уделено внимание индивидуальному подходу к пациенту при выборе терапии для предупреждения ее негативных последствий с учетом общего соматического состояния и ожидаемой продолжительности жизни. Представлены данные о целесообразности проведения сальважного оперативного лечения, лучевой терапии и разных видов гормональной терапии у этой категории пациентов.
Ключевые слова: рак предстательной железы, сальважная терапия, лучевая терапия, гормональная терапия, качество жизни.
Введение
Особенности течения и лечения рака предстательной железы (РПЖ) активно изучаются во всем мире, что обусловлено повышением заболеваемости этим новообразованием. Риск развития РПЖ увеличивается с возрастом: более 75% случаев заболевания диагностируется у мужчин старше 65 лет. В России пик заболеваемости РПЖ приходится на возраст 75—80 лет [1]. Ожидается, что в 2030 г. доля мужчин старше 65 лет составит 19,6% мужского населения по сравнению с 12,4% в 2000 г., что, безусловно, приведет к значительному увеличению числа лиц с РПЖ, диагностированным на разных стадиях [2].
Основными факторами оценки течения РПЖ, позволяющими принять правильное решение о выборе метода лечения, являются сывороточный уровень простатспеци-фического антигена (ПСА), клиническая стадия заболевания, степень дифференци-ровки опухоли по шкале Глисона и возраст пациента. При выборе лечебной тактики у
Контактная информация: Дарий Евгений Владимирович, edariy@yandex.ru
пожилого больного РПЖ дополнительно учитываются общее клиническое состояние и характер сопутствующей патологии.
При ведении пациента пожилого возраста довольно сложно выбрать оптимальный метод лечения РПЖ, поскольку излишнее вмешательство (прежде всего оперативное лечение) может привести к сокращению ожидаемой продолжительности жизни, особенно при наличии коморбидных и гериатрических состояний. Недержание мочи, нарушение функции кишечника, падения, депрессия — хорошо известные нежелательные эффекты оперативного лечения РПЖ [3]. В связи с этим лечащему врачу необходимо знать особенности ведения пациентов пожилого и старческого возраста с РПЖ, а при выборе тактики лечения помнить о возможном ухудшении качества жизни на фоне лечения РПЖ.
Согласно рекомендациям Международного общества гериатрической онкологии, соматически сохранные пациенты старшего возраста с онкологическими заболеваниями должны получать стандартное лечение. Пациенты с сопутствующими заболе-
Рак предстательной железы
ваниями умеренной степени тяжести также должны получать стандартное лечение в комбинации с мероприятиями по коррекции этих заболеваний. Лечение ослабленных пациентов должно быть адаптировано к состоянию их здоровья, кроме того, у них необходимо проведение мероприятий для улучшения общего состояния [4].
Старение неразрывно связано с инволю-тивными и функциональными изменения -ми в организме, развитием ряда гериатрических синдромов, социальной и психологической дезадаптацией [5]. Эти процессы, безусловно, влияют на общий соматический статус человека, а также на безопасность, эффективность и переносимость проводимого лечения. В связи с этим при выборе терапии важен индивидуальный подход к пациенту, что необходимо для предупреждения развития негативных последствий лечения и для сохранения качества жизни [6].
Оценка состояния здоровья и выбор метода лечения
При первичном осмотре пожилого пациента необходимо оценить жалобы, данные анамнеза, функциональное состояние органов, сопутствующую патологию, наличие и выраженность гериатрических синдромов, что требуется для разработки оптимального индивидуального плана ведения [7, 8].
Более чем у половины пациентов старшего возраста с разной сопутствующей патологией комплексная гериатрическая оценка, направленная на выявление в том числе когнитивных расстройств, склонности к падениям, саркопении, нарушений трофики, изменений психологического и социального статуса, помогает выявить "уязвимость" пациентов к проводимому лечению [9, 10]. На основании этого NCCN (National Comprehensive Cancer Network — Национальная сеть многопрофильных онкологических учреждений США) рекомендует применение шкал оценки гериатрических состояний в качестве ключевого фактора в выработке подхода к лечению пожилых пациентов с онкологическими
заболеваниями. В соответствии с результатами, полученными при использовании этих шкал, можно выделить три группы пациентов в зависимости от ожидаемой продолжительности жизни.
Первая группа — это мужчины, у которых отсутствуют значимые функциональные нарушения и заболевания и которые должны получать то же самое лечение, что и мужчины более молодого возраста.
Во вторую группу входят пожилые мужчины, у которых имеются выраженные функциональные нарушения органов, значимые сопутствующие заболевания и/или один либо несколько гериатрических синдромов. Как правило, у этой группы пациентов не только отмечается невысокая ожидаемая продолжительность жизни, но и велик риск осложнений терапии рака. В связи с этим лечение пациентов второй группы должно быть строго индивидуальным.
Третью группу составляют пациенты, у которых имеются умеренно выраженные, не угрожающие жизни функциональные изменения, когнитивные расстройства или депрессия без других значимых гериатрических синдромов. Лечение РПЖ в этой группе следует проводить в том случае, если риск канцерспецифической смерти превышает риск смерти от сопутствующих заболеваний. Таким пациентам показано минимально инвазивное лечение, которое будет способствовать уменьшению клинических проявлений РПЖ и улучшению качества жизни [11].
В связи с изложенным оценка качества жизни больного пожилого возраста исключительно важна в онкологии. Около половины исследований, проведенных после 1980 г. и посвященных изучению качества жизни, были связаны с лечением онкологических больных. За последние 20 лет было проведено более 150 многоцентровых рандомизированных исследований, в которых наряду с другими показателями оценивалось качество жизни, являющееся вторым по значимости критерием оценки
Рекомендации по ведению больных
результатов противоопухолевой терапии после выживаемости.
На втором этапе следует оценить ожидаемый риск и пользу рекомендованного лечения по поводу РПЖ. На третьем этапе наряду с учетом риска от онкологических и других заболеваний принимают во внимание пожелания пациента в отношении выбора метода лечения. На каждом последующем визите необходимо оценивать вышеперечисленные параметры, для того чтобы убедиться в безопасности проводимого лечения для пожилого пациента.
Сальважное оперативное лечение и лучевая терапия
При биохимическом рецидиве целесообразно выделение группы пациентов с локализацией патологического процесса в ложе простаты, у которых проведение сальважной терапии может увеличить продолжительность жизни. В современной отечественной и зарубежной литературе не представлены данные проспективных исследований по оценке критериев отбора пациентов старшего возраста, которым показано проведение сальважной терапии в объеме лучевой терапии или простатэк-томии.
На сегодняшний день сальважная терапия показана пациентам с низким уровнем сывороточного ПСА при рецидиве заболевания, сроках удвоения уровня ПСА >12 мес, без экстрапростатической инвазии на момент первичной диагностики или с персистирующим повышением уровня ПСА после первичного лечения [12, 13].
У пациентов старшего возраста с другими показателями рекомендуется применение гериатрических шкал для оценки функционального состояния и ожидаемой продолжительности жизни. При условии удовлетворительного общего состояния и ожидаемой продолжительности жизни более 10 лет возможно проведение сальваж-ного лечения [14]. У ослабленных пациентов предпочтительно осуществлять активное наблюдение в связи с токсичностью и
высокой вероятностью развития осложнений сальважной терапии.
Системная терапия
Если пациент не является кандидатом для проведения сальважной терапии или у него наблюдается повышение уровня ПСА, несмотря на проведение терапии, необходимо решать вопрос о выборе метода и сроках начала лечения. Оптимальные сроки начала системной терапии у пациентов с биохимическим рецидивом РПЖ четко не определены, поскольку не у всех пациентов летальный исход может быть обусловлен именно этим заболеванием. Учитывая медленные темпы развития и прогрессиро-вания опухолей предстательной железы, а также пожилой возраст больных, риск летального исхода вследствие сопутствующих заболеваний часто превышает риск смерти непосредственно от РПЖ.
Принимая во внимание естественное течение заболевания, недостаточность данных об улучшении выживаемости больных при раннем начале лечения, а также побочные эффекты и осложнения терапии, важно выделить группу мужчин, у которых лечение принесет больше пользы, чем вреда [15]. Сроки удвоения концентрации ПСА, показатели по шкале Глисона, биохимический рецидив в течение 2 лет после простат-эктомии и сроки возникновения рецидива могут использоваться для прогнозирования агрессивного течения заболевания.
Небольшой период удвоения концентрации ПСА (<10 мес) и биохимический рецидив в сроки до 2 лет после простатэкто-мии коррелируют с РПЖ-специфической смертностью [16]. Совокупность этих факторов позволяет более точно определить индивидуальный прогноз, в связи с чем в настоящее время рекомендовано начинать системную терапию при достаточной ожидаемой продолжительности жизни.
Такие факторы, как удвоение концентрации ПСА в течение <10 мес, короткий срок до возникновения биохимического рециди-
Рак предстательной железы
ва и >8 баллов по шкале Глисона, указывают на высокую вероятность прогрессирования заболевания в клинически значимую форму или же метастазирования [17]. У мужчин с небольшой ожидаемой продолжительностью жизни или с низким риском про-грессирования заболевания до метастази-рования целесообразно выбрать проведение постоянного наблюдения. Пожилым пациентам с высоким риском прогрессиро-вания заболевания и неблагоприятным прогнозом жизни рекомендовано лечение.
Гормональная терапия
Гормональная терапия — один из основных методов лечения мужчин с распространенным РПЖ, который показан пожизненно. Вместе с тем гормональная терапия не только замедляет рост РПЖ, вызывает снижение уровня тестостерона, но и способствует развитию побочных эффектов, которые являются особенно выраженными у пациентов старшего возраста. У большинства пожилых пациентов после прекращения гормонального лечения уровень тестостерона не восстанавливается до исходного [18]. Более того, назначение гормональной терапии даже на непродолжительный период может создать довольно высокий риск нежелательных эффектов гипогонадизма.
Кроме того, гормональная терапия ухудшает качество жизни пациентов, усиливает мышечное истощение, порозность костной ткани, приводя к увеличению риска падений и переломов костей скелета. Так, у мужчин, получающих гормональную терапию по поводу РПЖ, риск переломов костей скелета возрастает на 13—30% в сравнении с мужчинами с РПЖ, которым гормональная терапия не проводится [19, 20]. В исследовании К. Bylow е! а1. в течение 6 мес наблюдения локомоторные падения имели место у 14,3% мужчин с РПЖ, получавших гормональное лечение, и у 2,8% мужчин с РПЖ, но без гормональной терапии [21]. Помимо этого у мужчин, которым проводится гормональная терапия, отме-
чено статистически значимое увеличение частоты развития сахарного диабета, сердечно-сосудистых и тромбоэмболических осложнений [6, 22]. В таких случаях применяется интермиттирующая схема гормональной терапии для предотвращения или уменьшения побочных эффектов.
В рандомизированном исследовании, целью которого было сравнение интер-миттирующей и постоянной гормональной терапии у пациентов (средний возраст
74 года) с биохимическим рецидивом РПЖ после лучевой терапии, общая выживаемость в обеих группах была сопоставима, при этом качество жизни пациентов в первой группе оказалось лучше [23]. При последующем анализе вероятность летального исхода от РПЖ или осложнений лечения у пациентов старше 75 лет была в 1,58 раза выше в сравнении с пациентами моложе
75 лет. Учитывая серьезные побочные эффекты, связанные с применением гормональной терапии, пациентов старшей возрастной группы следует своевременно информировать о возможности их развития, а также об альтернативных методах лечения и совместно с пациентом оценивать отношение риск/польза от проводимого лечения. Поэтому при ведении пожилого больного важно установить доверительные отношения между врачом и пациентом, что позволит подробно изложить все положительные и негативные последствия терапии.
У пациентов, которым проводится гормональная терапия, необходимо осуществление постоянного контроля возможных побочных эффектов в сочетании с назначением препаратов кальция и/или витамина D, им должны быть даны рекомендации по физической активности, отказу от курения и уменьшению потребления алкоголя. Также по показаниям проводят денсито-метрию для определения плотности кости, контроль уровня глюкозы, гликированного гемоглобина (НЬА1с) и липидов сыворотки крови. На сегодняшний день нет однозначного мнения относительно частоты выполнения этих исследований. Однако
Рекомендации по ведению больных
некоторые авторы рекомендуют проводить определение НЬА1с и липидного профиля дважды в год, денситометрию — при первичном обращении и при появлении клинической симптоматики [24].
Монотерапия антиандрогенами
Традиционные антиандрогены, такие как бикалутамид, связываются с рецепторами андрогенов и блокируют действие тестостерона и дигидротестостерона. Эти препараты не приводят к снижению уровня циркулирующих андрогенов, так как не действуют на гипоталамо-гипофизарном уровне, поэтому они более безопасны по сравнению с другими группами препаратов. По данным двух рандомизированных исследований, по сравнению с медикаментозной и хирургической кастрацией у мужчин с распространенным РПЖ при назначении высоких доз би-калутамида (150 мг ежедневно) отмечалось уменьшение выраженности клинических симптомов, частоты приливов и улучшение качества жизни [25, 26]. Однако в обоих исследованиях выживаемость пациентов, которым проводилось лечение бикалутами-дом, оказалась ниже в сравнении с пациентами, которым проводилась максимальная андрогенная блокада. В метаанализе 8 исследований, в котором сравнивалось применение антиандрогенной терапии, а также медикаментозной и хирургической кастрации, была выявлена тенденция к меньшей выживаемости пациентов, которым проводилась терапия только антиандрогенами. Несмотря на эти данные, у пациентов старшего возраста с распространенным РПЖ, небольшой ожидаемой продолжительностью жизни и высоким риском развития побочных эффектов от лечения может рассматриваться применение изолированной антиандрогенной терапии.
Периферическая андрогенная блокада
У пациентов с распространенным РПЖ для усиления антиандрогенной терапии возможно применение ингибиторов 5-а-редуктазы. Эти препараты блокируют
переход тестостерона в дигидротестостерон, который является наиболее активным веществом, ответственным за клеточную пролиферацию. Синергичный эффект действия ингибиторов 5-а-редуктазы с антиандро-генами получил название периферической андрогенной блокады. В нескольких исследованиях оценивалась возможность применения периферической андрогенной блокады: у большинства пациентов наблюдался значимый ответ по уровню ПСА на фоне хорошей переносимости препаратов [27, 28]. В одном из исследований надир ПСА был достигнут при применении бика-лутамида, а второй надир — при помощи последовательного добавления финастерида, что свидетельствует об аддитивном эффекте этой комбинации [27]. В противоположность максимальной андрогенной блокаде побочные эффекты были умеренно выраженными и в основном были представлены гинекомастией, нарушениями функции желудочно-кишечного тракта и слабостью. В предыдущих исследованиях отмечалась хорошая переносимость указанной комбинации препаратов, но в этих работах средний возраст пациентов составлял 66 лет, т.е. это были относительно молодые мужчины с небольшим количеством сопутствующих заболеваний. В связи с этим сложно судить о переносимости такого лечения у пациентов старшего возраста.
В ретроспективном анализе данных 21 пациента (средний возраст 86 лет) отделения гериатрической онкологии Университета Рочестера, которым проводилась периферическая андрогенная блокада, были получены сходные результаты [29]. У большинства пациентов имели место старческая астения и высокий риск развития побочных эффектов стандартного лечения. Максимальная антиандрогенная блокада им не назначалась по причине наличия когнитивных нарушений, частых падений в анамнезе и высокого сердечно-сосудистого риска. Ответ по уровню ПСА был получен у всех пациентов, которым проводилось лечение с применением указанной
Рак предстательной железы
Биохимический рецидив
Да
Здоровый пациент
Сроки удвоения уровня ПСА >12 мес ПСА <0,5 нг/мл
Низкий риск прогрессирования РПЖ
Ожидаемая продолжительность жизни >10 лет
Да
Сальважная ЛТ
Варианты лечения распространенного РПЖ у пациентов старшего возраста. АА — антиандроге-ны, ЛТ — лучевая терапия, МАБ — максимальная андрогенная блокада, ОПЖ — общая продолжительность жизни, ПАБ — периферическая андрогенная блокада.
комбинации: уровень ПСА снизился в среднем на 92% от исходного. Этот биохимический ответ длился в среднем 10,5 мес, и ни у одного пациента не было отмечено клинически значимых побочных эффектов терапии и не возникала необходимость в ее прекращении. Эти данные подтверждают, что периферическая андрогенная блокада — один из эффективных вариантов лечения с хорошей переносимостью у пациентов со старческой астенией.
На рисунке представлены рекомендации по лечению пожилых пациентов с распространенным РПЖ Международного общества гериатрической онкологии.
Цитотоксическая химиотерапия при кастрационно-резистентном РПЖ
Согласно данным современной литературы, возраст не рассматривается в качестве
противопоказания для проведения химиотерапии. Применение доцетаксела у мужчин с кастрационно-резистентным РПЖ способствует уменьшению болевого синдрома, улучшению качества жизни и прогноза [30]. Показана сопоставимая выживаемость пациентов в возрасте моложе и старше 68 лет, которым проводили лечение доцетакселом [30]. У пациентов старше 75 лет с удовлетворительным общим состоянием ответ на лечение доцетакселом и его переносимость были схожи с таковыми у пациентов более молодого возраста [31].
По данным исследования TROPIC было установлено, что возраст не влияет на эффективность лечения кабазитакселом [32, 33]. Тем не менее у пациентов с высоким риском развития побочных эффектов рекомендовано дополнительное обследование и лечение.
Рекомендации по ведению больных
В последнее время было предложено несколько моделей прогнозирования токсичности химиотерапии у пациентов старшего возраста. В модели, представленной A. Hurria et al., к факторам, связанным с риском токсичности 3-й степени и выше, относятся возраст, тип онкологического заболевания (рак органов желудочно-кишечного тракта или мочеполовой системы), дозирование стандартной химиотерапии, полихимиотерапия и низкий уровень гемоглобина [34]. Шкала CRASH (Chemotherapy Risk Assessment Scale for High-Age Patients — шкала оценки риска химиотерапии у пациентов старшего возраста) была разработана для прогнозирования гематологической токсичности 4-й степени, а также негематологической токсичности 3-й или 4-й степени [35]. Несмотря на то что в этих моделях используются разные критерии для прогнозирования, в них обязательно учитываются возраст, функциональное состояние пациента и проведение химиотерапии. В обеих моделях есть указания на тесную связь между высокой токсичностью и возрастом [34, 35]. По данным A. Hurria et al., каждый мужчина старше 72 лет, который получает полнодозовую терапию доцетакселом или кабазитаксе-лом, имеет риск токсичности >3-й степени в 52% случаев [34]. Если его состояние осложнено ограничением физической активности из-за болевого синдрома или анемии, вероятность наличия токсичности >3-й степени достигает 83%. В связи с этим в данной группе пациентов рекомендовано проведение предварительного лечения гра-нулоцитстимулирующим фактором.
Лучевая терапия при кастрационно-резистентном РПЖ
Лучевая терапия — метод выбора в лечении болезненных метастазов у пациентов с кастрационно-резистентным РПЖ. Применение препарата радия-223 при прогрес-сировании течения РПЖ после лечения доцетакселом способствует улучшению качества жизни пациентов и увеличению выживаемости; при этом осложнения, связанные с порозностью костной ткани, возникают в среднем на 5 мес позднее. На основании этих результатов применение радия-223 было одобрено FDA (U.S. Food and Drug Administration — Управление по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США) [36].
Заключение
В связи с быстрым увеличением количества пациентов старшего возраста перед врачами встает вопрос о выборе методов терапии исходя из общего состояния больного и переносимости им лечения. Гериатрические шкалы — важный инструмент при оценке состояния пациента. В настоящее время рекомендации по лечению пациентов с распространенным процессом учитывают функциональное состояние больного и ожидаемую продолжительность жизни. При этом необходимо принимать во внимание последствия от основного заболевания и возможные побочные эффекты лечения.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Metastatic Prostate Cancer in Elderly Patients: Modern Aspects of Treatment E.V. Dariy
The article is devoted to modern aspects of treatment of metastatic prostate cancer in elderly men. Attention is paid to individual approach to the patient taking into account general physical health and life expectancy when choosing the treatment to prevent the development of adverse events. The author also discusses the feasibility of salvage surgery, radiotherapy, and various types of hormone replacement therapy in these patients. Key words: prostate cancer, salvage therapy, radiotherapy, hormonal therapy, quality of life.
