CC BY
47
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ВУЛЬГАРНОГО ИХТИОЗА И ЧАСТОТА МУТАЦИЙ R501X И 2282DEL4 В ГЕНЕ FLG В РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ
С. С. Амелина1, Е. В. Дегтерева1, Н. В. Петрова2, А. В. Марахонов2,3, В. Е. Темников1, Н. Е. Петрина2, М. А. Амелина4, Н. В. Ветрова5, Т. И. Пономарева1, Р. А. Зинченко2,6^
1 Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону
2 Медико-генетический научный центр, Москва
3 Московский физико-технический институт (государственный университет), Долгопрудный
4 Академия биологии и биотехнологии им. Д. И. Ивановского, Южный Федеральныйо Университет, Ростов-на-Дону
5 Центр генетики и репродуктивной медицины «Генетико», Москва
6 Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова, Москва
Вульгарный ихтиоз (ВИ) — серьезное поражение кожного покрова, передающееся по наследству и активно изучающееся специалистами всего мира. Целью работы стала оценка распространенности ВИ и частот мутаций R501X и 2282del4 в гене FLG у населения Ростовской области. Проведено генетико-эпидемиологическое исследование широкого круга моногенной наследственной патологии у населения в 12 районах. Изучена частота мутаций R501X и 2282del4 в гене FLG у больных ВИ и в контрольной группе (здоровой популяции). Суммарная численность обследованных составила 497 460 чел. Выявлено 230 нозологических форм. Рассчитана распространенность ВИ в каждом районе и по области в целом, проведен сравнительный анализ с ранее обследованными популяциями. Средняя распространенность ВИ в области составила 1:5025 и соответствует среднему значению по России, равному 1:5151. Определено накопление ВИ в Целинском (1:1942) и Миллеровском районах (1:2032). Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов изучена частота мутаций R501X и 2282del4 в гене FLG у больных ВИ (58 пациентов) и в контрольной группе (127 здоровых неродственных индивидов). Частота мутации 2282del4 в гене FLG среди пациентов с ВИ составила 48,28% (соответствует данным по Европе), в контрольной группе 1,58%. Сравнительный анализ частоты мутации 2282del4 в гене FLG в двух группах показал, что среди пациентов с ВИ частота мутации (48,28%) 2282del4 в гене FLG в 30 раз превышает частоту в контрольной группе (1,58%), что косвенно подтверждает патогенное действие мутации в группе больных ВИ. Мутация R501X не выявлена у больных ВИ и в контрольной группе.
Ключевые слова: вульгарный ихтиоз, мутации R501X и 2282del4, ген FLG, генетико-эпидемиологическое исследование, Ростовская область
Финансирование: исследование выполнено при частичной финансовой поддержке гранта РНФ 17-15-01051.
[X] Для корреспонденции: Рена Абульфазовна Зинченко
ул. Москворечье, д. 1, г Москва, 115478; [email protected]
Статья получена: 17.11.2017 Статья принята к печати: 10.02.2018
DOI: 10.24075/vrgmu.2018.009
PREVALENCE OF ICHTHYOSIS VULGARIS AND FREQUENCY OF FLG R501X AND 2282DEL4 MUTATIONS IN THE POPULATION OF THE ROSTOV REGION
Amelina SS1, Degtereva EV1, Petrova NV2, Marakhonov AV2*3, Temnikov VE1, Petrina NE2, Amelina MA4, Vetrova NV5, Ponomareva TI1, Zinchenko RA2,6^
1Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia
2 Research Centre for Medical Genetics, Moscow, Russia
3 Moscow Institute of Physics and Technology, Dolgoprudny, Russia
4 Ivanovsky Biology and Biotechnology Academy, Southern Federal University, Rostov-on-Don, Russia
5 Regenerative and Genetic Medical Center Genetico, Moscow, Russia
6 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia
Ichthyosis vulgaris (IV), a serious skin condition that runs in families, is actively studied worldwide. In this work we aimed to evaluate the prevalence of IV and frequency of two FLG mutations R501X and 2282del4 in the population of the Rostov region. Our genetic epidemiology study of hereditary monogenic disorders covered a total of 497,460 residents of 12 districts to identify 230 separate nosological entities. In the course of the analysis, we calculated the prevalence of IV per district and in the entire region and compared our findings with the results of earlier studies. The average prevalence of IV in the Rostov region was 1:5,025, which is consistent with the average prevalence of the disease across Russia (1:5,151). Tselinsky and Millerovsky districts demonstrated the highest prevalence rates (1:1,942 and 1:2,032, respectively). To evaluate the frequency of two FLG mutations R501X and 2282del4, we assayed the samples of 58 patients with IV and 127 healthy unelated controls by PCR followed by the restriction fragment length polymorphism analysis. In patients with IV, the frequency of the 2282del4 mutation was 48.28%, which is in line with European figures and also 30 times higher than in the controls (1.58%), suggesting the pathogenicity of the mutation. The R501X mutation was not identified both in patients with IV and healthy controls.
Keywords: ichthyosis vulgaris, mutations R501X and 2282del4, FLG gene, prevalence rates, Rostov region
Funding: this study was partially supported by the Russian Science Foundation (Grant 17-15-01051).
Correspondence should be addressed: Rena Zinchenko ul. Mosckvorechie 1, Moscow, 115478; [email protected]
Received: 17.11.2017 Accepted: 10.02.2018
DOI: 10.24075/brsmu.2018.009
Вульгарный ихтиоз (OMIM #146700, ichthyosis simplex) — наиболее распространенная и относительно мягкая форма из всей группы наследственных несиндромальных ихтиозов. Клинические симптомы ВИ обычно появляются на втором месяце жизни и включают сухость и шелушение кожи, наличие мелкопластинчатых и/или отрубевидных чешуек светло-серого цвета, наиболее выраженных на животе, груди и разгибательных поверхностях конечностей, фолликулярный кератоз и гиперлинейность кожи ладоней и стоп [1, 2].
Заболевание обусловлено наличием мутаций в гене филаггрина (OMIM *135940, filaggrin (FLG)). Ген FLG локализуется в кластере генов комплекса эпидермальной диф-ференцировки на коротком плече 1-й хромосомы (1q21) и состоит из трех экзонов и двух интронов, за синтез белка отвечает третий экзон [2].
По результатам классического исследования, проведенного в Англии, показано, что частота всех форм ихтиоза составляет 1:3665, вульгарного ихтиоза — 1:5300, Х-сцепленного — 1:6190 (мужского населения), аутосом-но-рецессивных форм ихтиоза — 1:300 000. Вместе с тем отмечается, что фактическая частота значительно выше, так как было выявлено 24 больных аутосомно-доминант-ным ихтиозом из 6051 школьников и частота соответственно составила 1:250 [3].
Результаты проведенных в разных регионах Европы ДНК-исследований по изучению мутаций у больных ВИ показали, что частыми в гене FLG являются мутации R510X и 2282del4, их частота варьирует по данным разных авторов от 30,0% до 67,3% [4]. Показано незначительное колебание частот мутаций R501X и 2282del4 в гене FLG в ирландских (4,1% и 0,5% соответственно), шотландских (2,1% и 1,2%) и американских популяциях (2,4% и 1,1%) [5]. В то же время при обследовании шотландских школьников сообщалось о более высоких частотах мутаций R501X и 2282del4 (2,9% и 1,9% соответственно) [6]. По результатам исследования, проведенного в западной Австрии, частоты для каждой мутации составили 1,4% [7]. Возможно такая дифференциация обусловлена различными подходами к выявлению и обследованию пациентов.
В Юго-Восточной Азии молекулярно-генетическое обследование больных ВИ позволило описать другие мутации в гене FLG: 3321 delA, S2554X, 441delA, 1249insG, 7945delA, Q2147X, E2422X и R4307X. Частота мутации 3321 delA в гене FLG составила 52,31% у больных ВИ и 4% — в контрольной группе здоровых индивидов. Мутации, описанные в европейских популяциях, в Азии встречаются редко [8]. Аллельная гетерогенность в различных популяциях описана для многих наследственных заболеваний.
В России частота мутации 2282del4 в гене FLG в по-пуляционной выборке Новосибирска составила 3,8% [9], в Республике Башкортостан гетерозиготными носителями мутации 2282del4 являлись 3,86% контрольной группы индивидов [10]. На Украине частота мутаций R510X и 2282del4 составила 2,1% и 1,0% соответственно [11].
В настоящее время принято считать, что вульгарный ихтиоз является заболеванием с неполным доминированием [1, 5]. Показано, что пациенты имели мягкие проявления вульгарного ихтиоза при гетерозиготном носительстве одной из мутаций в гене FLG, в то время как гомозиготные носители мутации R501X и компаунд-гетерозиготные носители R501X/2282del4 имели более тяжелые клинические симптомы заболевания [5]. Рядом авторов отмечено, что наличие мутаций в гене FLG имеет доза-зависимый эффект [6].
Целью настоящего исследования явилась оценка распространенности вульгарного ихтиоза и частоты мутаций Я501Х и 2282с1е14 в гене у населения Ростовской области.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Проведено генетико-эпидемиологическое исследование в 12 районах Ростовской области (Волгодонского, Дубовс-кого, Егорлыкского, Зимовниковского, Красносулинского, Матвеево-Курганского, Миллеровского, Мясниковского, Родионово-Несветайского, Тарасовского, Целинского, Цимлянского). Численность обследованных составила 497 460 человек [12]. Обследование население проведено по протоколу генетико-эпидемиологических исследований в период 2000-2017 гг. [13, 14]. Протокол генетико-эпиде-миологических исследований разработан в ФГБНУ «МГНЦ» и применяется более 30 лет во всех исследованиях по данному направлению в РФ. Протокол включает тотальное обследование населения через медицинские учреждения региона, с последующим осмотром всех зарегистрированных пациентов врачами различного профиля (генетиком, педиатром, дерматологом, окулистом, невропатологом, психиатром и др.). В процессе экспедиционных полевых исследований при помощи протокола предусматривается выявление максимально возможного числа нозологических форм моногенной наследственной патологии (до 4000-5000).
Расчет распространенности ВИ проведен исходя из соотношения численности обследованных и числа больных. При проведении сравнительного анализа распространенности ВИ использованы данные генетико-эпиде-миологических исследований ФГБНУ «МГНЦ» [13, 14]. Это обусловлено несопоставимостью данных литературы о распространенности ВИ в различных регионах вследствие существенных различий в методах получения материала.
Накопление ВИ в обследованных районах определено с использованием Р-распределения (уровень значимости а < 0,001) [15].
Молекулярно-генетическое исследование по выявлению мутаций Я501Х и 2282Се14 в гене филаггрина выполнено в лаборатории генетической эпидемиологии ФГБНУ «МГНЦ».
С целью определения частоты мутаций 2282Се14 и Я501Х в гене обследовано две группы. Первая группа — больные с ВИ (58 пациентов), выявленные при проведении генетико-эпидемиологического исследования в 12 районах Ростовской области. Вторая группа (контрольная) представлена 127 здоровыми неродственными индивидами, которые на протяжении не менее трех поколений проживают на указанной территории: Миллеровского района (71 человек) и Волгодонского (56). При обследовании, все пациенты подписали письменное информированное согласие (в случае несовершеннолетних детей информированное согласие получено у их родителей): на добровольное участие в исследовании, на осмотр, забор биологического материала (кровь), публикацию в печати. У части семей (по просьбе больных) исследование проведено не для всех пораженных членов. Настоящее исследование одобрено этическим комитетом ФГБНУ «МГНЦ» (протокол №5 от 20.12.2010).
Выделение геномной ДНК из лейкоцитов периферической крови пациентов выполнено с использованием набора реактивов для выделения ДНК 01\1АРгер100 рАЬт)
в соответствии с протоколом производителя. Для анализа мутаций (с.2282с1е14 и Я501Х) в гене использован метод ПЦР с последующим анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов. Сравнительный анализ частот мутаций среди больных и здоровых индивидов проведен при помощи точного критерия Фишера [15].
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В ходе проведения генетико-эпидемиологического исследования в 12 районах Ростовской области выявлено 230 нозологических форм моногенной наследственной патологии. В настоящей публикации анализируется распространенность и молекулярные причины одной из них — вульгарного ихтиоза. В общей совокупности выявлено 99 больных с ВИ из 49 ядерных семей.
Проведен расчет показателей распространенности ВИ для каждого района и по области в целом (табл. 1). Анализ показал, что наибольшее число больных ВИ зарегистрировано в Миллеровском (37) и в Целинском (20) районах, в то время как в Тарасовском, Родионово-Несветайском и Красносулинском районах больных не зарегистрировано.
Максимальные значения распространенности ВИ получены в Целинском (1:1942) и Миллеровском (1:2032)
районах. Значения распространенности ВИ в обследованных регионах Европейской части России приведены в табл. 2.
Как видно из представленных данных, показатель распространенности в области соответствует среднему значению по Европейской части России, равному 1:5151. Наименьшие значения распространенности выявлены в Брянской области 1:88 210, наибольшая распространенность отмечена в Республике Марий Эл и составляет 1:2130 [13, 14]. В Миллеровском и Целинском районах выявлено достоверное накопление ВИ (уровень значимости а < 0,001) по сравнению со средними значениями как по Ростовской области, так и по России.
Из общего числа обследованных больных с ВИ 58 больных из 38 семей согласились принять участие в подтверждающей ДНК-диагностике. При обследовании у 28 больных подтверждено наличие мутации 2282Се14 в гене ГЬЭ в гетерозиготном состоянии, что составило 48,28% от всех обследованных неродственных пациентов, мутация Я501Х не выявлена. При обследовании популяционной группы здоровых индивидов у двух человек обнаружена мутация 2282Се14 в гене в гетерозиготном состоянии, что составило 1,58%. Необходимо отметить, что мутация выявлена у здоровых индивидов, проживающих в Милле-ровском районе. Мутация Я501Х также не выявлена.
Таблица 1. Распространенность вульгарного ихтиоза у населения в 12 районах Ростовской области
Название района Численность населения Число больных Распространенность
Волгодонской 23 542 5 1:4708
Дубовский 23 185 4 1:5796
Егорлыкский 36 098 13 1:2777
Зимовниковский 38 071 2 1:19 036
Красносулинский 77 847 0 0
Матвеево-Курганский 37 600 11 1:3418
Миллеровский 75 201 37 1:2032
Мясниковский 37 432 5 1:7486
Родионово-Несветайский 30 760 0 0
Тарасовский 45 575 0 0
Целинский 38 830 20 1:1942
Цимлянский 33 319 2 1:16 660
Итого 497 460 99 1:5025
Регион РФ: Область/край/Республика Численность населения Распространенность
Ростовская 497 460 1:5025
Архангельская 40 000 1:6667
Брянская 88 210 1:88 210
Кировская 286 616 1:3675
Костромская 444 476 1:8386
Тверская 76 000 1:12 667
Краснодарский 426 700 1:8534
Адыгея 101 800 1:5358
Башкортостан 250 000 1:6944
Марий Эл 276 900 1:2130
Татарстан 268 894 1:7469
Удмуртская 267 655 1:6225
Чувашская 264 490 1:3149
Россия (среднее) 2 791 741 1:5151
Таблица 2. Распространенность вульгарного ихтиоза в обследованных регионах европейской части РФ
с. И с. Ш
Рис. 1. Родословная семьи с вульгарным ихтиозом
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
При проведении клинико-эпидемиологического анализа отмечен выраженный полиморфизм клинических проявлений (от легких форм до тяжелых) не только между различными семьями, но и внутрисемейный. Заболевание у всех пациентов проявлялось с рождения. Отмечены сухость слизистых, кожных покровов и волос, «исчерченность» кожи ладоней и стоп. Отмечено шелушение кожи от редких до обширных поражений в виде мелкопластинчатых или крупнопластинчатых чешуек светло-серого цвета, локализованных у большинства пациентов на животе и голенях. У части пациентов наиболее выраженное шелушение наблюдалось на груди и разгибательных поверхностях конечностей, отмечен фолликулярный кератоз. Чешуйки распространялись также по краю роста волос, по границе красной каймы губ.
При анализе мест рождения и происхождения пациентов с ихтиозом, выявленных в Ростовской области отмечено, что около половины всех больных проживают в Миллеровском районе, либо родом оттуда (37 больных из 16 семей). По национальности все больные — русские, по происхождению — коренные жители района (коренными считали жителей и их семьи, проживающие на территории области не менее трех поколений). Истинное число больных ВИ в выявленных семьях составило 50 (4 умерло, 7 проживают за пределами района), т. е. прослеживается эффект основателя. Генеалогический анализ позволил установить родственные связи для части семей, так 5 из
с. С
с. П
16 семей (16 больных) родом (в третьем-четвертом поколении) из хутора Грай-Воронец и происходят от одного предка, родившегося в конце 19 в. (1896 г.). Родословная этих семей представлена на рис. 1.
Анализ показал, что частота мутаций 2282с1е14 в гене ГЬЭ ниже, чем в Европе, но соответствует результатам, полученным в Новосибирске [7, 9].
Выявлены различия в частоте мутации 2282Се14 в гене ГЬЭ у больных ВИ — 0,483 (28/58) и в контрольной выборке — 0,016 (2/127), что подтверждает наличие значимых различий (значение точного критерия Фишера р < 0,00001).
ВЫВОДЫ
Распространенность ВИ в Ростовской области составила 1:5025 обследованных, с вариацией по районам от 0 (в Та-расовском, Родионово-Несветайском и Красносулинском) до 1:1942 в Целинском и в 1:2032 Миллеровском районах. Показатель распространенности ВИ у жителей данной территории соответствует среднему значению по России 1:5151 [13, 14]. Анализ происхождения пациентов показал, что для большей части семей в области прослеживается эффект основателя. Сравнительный анализ частоты мутации 2282Се14 в гене в двух группах показал, что среди пациентов с ВИ частота мутации (48,28%) 2282Се14 в гене ГЬЭ в 30 раз превышает частоту в контрольной группе (1,58%), что косвенно подтверждает патогенное действие мутации в группе больных ВИ. Мутация Я501Х не выявлена как у больных ВИ, так и в контрольной группе.
Литература
1. Oji V, Tadini G, Akiyama M, Blanchet Bardon C, Bodemer C, Bourrat E et al. Revised nomenclature and classification of inherited ichthyoses: results of the First Ichthyosis Consensus Conference in Soreze 2009. J Am Acad Dermatol. 2010; 63 (4): 607-41.
2. Traupe H, Fischer J, Oji V. Nonsyndromic types of Ichthyoses - an update. J Dtsch Dermatol Ges. 2014; 12 (2): 109-21.
3. Wells RS, Kerr CB. Clinical features of autosomal dominant and sex-linked ichthyosis in an English population. Br Med J. 1966; 1 (5493): 947-50.
4. Oji V, Traupe H. Ichthyoses: differential diagnosis and molecular genetics. Eur J Dermatol. 2006; 16 (4): 349-59.
5. Smith FJ, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, Sandilands A, Campbell LE, Zhao Y et al. Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris. Nat Genet. 2006; 38 (3): 337-42.
6. Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, Zhao Y, Liao H, Lee SP et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet. 2006; 38 (4): 441-6.
7. Gruber R, Janecke AR, Fauth C, Utermann G, Fritsch PO, Schmuth M. Filaggrin mutations p.R501X and c.2282del4 in ichthyosis vulgaris. Eur J Hum Genet. 2007; 15 (2): 179-84.
8. Meng L, Wang L, Tang H, Tang X, Jiang X, Zhao J et al. Filaggrin gene mutation c.3321delA is associated with various clinical features of atopic dermatitis in the Chinese Han population. PLoS One. 2014; 9 (5): e98235.
9. Максимов В. Н., Куликов И. В., Семаев С. Е., Максимова Ю. В., Простякова Е. М., Малютина С. К. и др. Делеция 2282del4 в гене филаггрина в популяции жителей Новосибирска и у больных вульгарным ихтиозом. Медицинская генетика. 2007; 6 (8): 21-4.
References
1. Oji V, Tadini G, Akiyama M, Blanchet Bardon C, Bodemer C, Bourrat E et al. Revised nomenclature and classification of inherited ichthyoses: results of the First Ichthyosis Consensus Conference in Soreze 2009. J Am Acad Dermatol. 2010; 63 (4): 607-41.
2. Traupe H, Fischer J, Oji V. Nonsyndromic types of ichthyoses - an update. J Dtsch Dermatol Ges. 2014; 12 (2): 109-21.
3. Wells RS, Kerr CB. Clinical features of autosomal dominant and sex-linked ichthyosis in an English population. Br Med J. 1966; 1 (5493): 947-50.
4. Oji V, Traupe H. Ichthyoses: differential diagnosis and molecular genetics. Eur J Dermatol. 2006; 16 (4): 349-59.
5. Smith FJ, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, Sandilands A, Campbell LE, Zhao Y et al. Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris. Nat Genet. 2006; 38 (3): 337-42.
6. Palmer CN, Irvine AD, Terron-Kwiatkowski A, Zhao Y, Liao H, Lee SP et al. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet. 2006; 38 (4): 441-6.
7. Gruber R, Janecke AR, Fauth C, Utermann G, Fritsch PO, Schmuth M. Filaggrin mutations p.R501X and c.2282del4 in ichthyosis vulgaris. Eur J Hum Genet. 2007; 15 (2): 179-84.
8. Meng L, Wang L, Tang H, Tang X, Jiang X, Zhao J et al. Filaggrin gene mutation c.3321delA is associated with various clinical features of atopic dermatitis in the Chinese Han population. PLoS One. 2014; 9 (5): e98235.
10. Карунас А. С. Молекулярно-генетическое исследование аллергических заболеваний [диссертация]. Уфа: 2012.
11. Зуева М. И. Мутации Р501Х и 2282Се14 гена FLG у больных аллергодерматозами. Вюник Харквського нацюнального уыверситету iменi В. Н. КаразЫа. Серiя: Бюлопя. 2011; 947 (13): 93-7.
12. Амелина С. С., Ветрова Н. В., Пономарева Т. И., Амелина М. А., Ельчинова Г. И., Петрин А. Н. и др. Популяционная генетика наследственных болезней в 12 районах Ростовской области. Нозологический спектр моногенных наследственных болезней. Валеология. 2014; (2): 35-42.
13. Зинченко Р. А., Гинтер Е. К. Особенности медико-генетического консультирования в различных популяциях и этнических группах. Медицинская генетика. 2008; 7 (10): 20-9.
14. Зинченко Р. А., Ельчинова Г. И., Гинтер Е. К. Факторы, определяющие распространение наследственных болезней в российских популяциях. Медицинская генетика. 2009; 8 (12): 7-23.
15. Животовский Л. А. Популяционная биометрия. М.: Изд-во «Наука»; 1991. 271 с.
9. Maksimov VN, Kulikov IV, Semaev SE, Maksimova YuV, Prostyakova EM, Malyutina SK et al. Deletsiya 2282del4 v gene filaggrina v populyatsii zhiteley No-vosibirska i u bol'nykh vul'garnym ikhtiozom. Meditsinskaya genetika. 2007; 6 (8): 21-4.
10. Karunas AS. Molekulyarno-geneticheskoe issledovanie allergicheskikh zabolevaniy [dissertatsiya]. Ufa: 2012.
11. Zueva MI. Mutatsii R501X i 2282del4 gena FLG u bol'nykh allergodermatozami. Visnik Kharkivs'kogo natsional'nogo universitetu imeni V. N. Karazina. Seriya: Biologiya. 2011; 947 (13): 93-7.
12. Amelina SS, Vetrova NV, Ponomareva TI, Amelina MA, El'chinova GI, Petrin AN et al. Populyatsionnaya genetika nasledstvennykh bolezney v 12 rayonakh Rostovskoy oblasti. Nozologicheskiy spektr monogennykh nasledstvennykh bolezney. Valeologiya. 2014; (2): 35-42.
13. Zinchenko RA, Ginter EK. Osobennosti mediko-geneticheskogo konsul'tirovaniya v razlichnykh populyatsiyakh i etnicheskikh gruppakh. Meditsinskaya genetika. 2008; 7 (10): 20-9.
14. Zinchenko RA, El'chinova GI, Ginter E. K. Faktory, opredelyayushchie rasprostranenie nasledstvennykh bolezney v rossiyskikh populyatsiyakh. Meditsinskaya genetika. 2009; 8 (12): 7-23.
15. Zhivotovskiy LA. Populyatsionnaya biometriya. M.: Izd-vo «Nauka»; 1991. 271 p.
