Аналіз асоціації гену комплексу епідермального диференціювання з дерматологічними та гінекологічними захворюваннями Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© Федота О. М., Рощенюк Л. В., Меренкова I. М., Воронцов В. М., Садовниченко Ю. О., Гонтар Ю. В. УДК 616.5-003.871:575.224.22:575.174.015.3:618.14

Федота О. М., *РощенюкЛ. В., **Меренкова I. М., *Воронцов В. М., ***Садовниченко Ю. О., ****Гонтар Ю. В.

АНАЛ1З АСОЦ1АЦМ ГЕНУ КОМПЛЕКСУ ЕШДЕРМАЛЬНОГО ДИФЕРЕНЦ1ЮВАННЯ З ДЕРМАТОЛОГ1ЧНИМИ ТА Г1НЕКОЛОГ1ЧНИМИ ЗАХВОРЮВАННЯМИ

Харкiвський нацiональний унiверситет iMeHi В. Н. Каразiна (м. XapKiB) *Обласний клiнiчний шкiрно-венерологiчний диспансер № 1 (м. Хармв) **КЗОЗ «Харювський мiський пологовий будинок № 1» (м. Хармв) ***Хармвський нaцiонaльний медичний унiверситет (м. Xaркiв) ****ТОВ «Медичний центр 1ГР» (м. Кив)

sadovnychenko@mail.ru

До^дження е фрагментом НДР «Генетичн пе-редумови розвитку та корекцп спадково! патологи на рiзних етапах онтогенезу людини та тварин» (№ державно! реестрацiI 011би005341).

Вступ. 1хтюз е найбiльш поширеним моногенним генодерматозом, для якого описано понад 30 кгмыч-них форм [8,12,31]. До 80-95% випадюв цього за-хворювання припадае на iхтiоз звичайний [31].

1хтюз звичайний (0 80.1.0, ОМ1М 146700) [10,28] мае аутосомно-домiнантний тип успадкування з не-повною пенетрантнютю до 80% [23,33] та зумовле-ний мутацiями гена епiдермального бтка фтагри-ну (РЮ, ОМ1М 135940) [23,28]. Знайдено понад 40 мутацм цього гена — Я501Х, 2282с1е14, 3321delA, 02417Х, Е2422Х та ш., сумарна частота яких у ев-ропейських популяцiях сягае 7-10%, у азмських — 3,0% [22,23].

Вщомо, що мутацiI гена можуть пiдвищувати ризик розвитку атопii, харчово! алергii, захворювань шлунково-кишкового тракту, раку шюри, цукрового дiабету, деяких вiрусних хвороб тощо [22,23,34]. За деяких форм iхтiозу можуть спостерiгатися пнеко-логiчнi порушення, в тому чи^ цервiкальна Ытра-епiтелiальна неоплазiя та рак шийки матки (РШМ) [21,26]. Однак у свтовм лiтературi бракуе вщомос-тей про асоцiацiю мутацм гена з обома захво-рюваннями [23]. Аналiз асоцiацii iхтiозу та мутацii гена з РШМ е ускладненим через впровадження скринiнгових програм щодо РШМ, особливо у кражах бвропи, що суттево знизило частку цього виду раку у структурi онкологiчних захворювань. Так, у Велиюй Британii за 15 роюв захворюванiсть на РШМ знизилася на 42%, смертнють — на 60% [13]. У Шве-цп, Фiнляндii, Швейцарii, Словенii частота РШМ зни-жуеться на 15-30% кожн п'ять рокiв [13], але в Укра-iнi за останн десять рокiв показник захворюваностi на РШМ зрю на 11%, у 2002 р. — 18,6 на 100 тис. населення, у 2011 р. — 21,8, а смертнють — до 8,9 випадюв на 100 тис. жЫочого населення [15]. Тому поширенють та важюсть переб^ цих та шших пне-колопчних захворювань — лейомюми матки, ендо-метрюзу та новоутворень репродуктивноi системи — зумовлюе актуальнiсть пошуку кандидатних геыв

шляхом аналiзу асоцiацiй цих патолопй з iншими, для яких визначен геннi мережi.

Вiдомо, що ендометрюз уражуе 15-50% жiнок репродуктивного в^, 30-40% хворих на ендометрюз е неплщними [3]. До генно! мережi ендометрiозу в тепершнм час вiдносять гени системи детоксикацп ксенобiотикiв, гени, вiдповiдальнi за iмунний статус, ендокриннi функцiI, гени мiжклiтинних взаемодiй i проонкогени [6]. Саме ця складна генетична природа ендометрюзу е пщставою для розвитку всебiчних дослiджень цiеI патологiI.

Лейомюма (фiброма, фiбромiома) матки е до-броякiсним новоутворенням, що виникае внаслщок аномального подiлу мiогенних клiтин. Поширенють лейомюми у жшок може сягати 77%, особливо у тзньому репродуктивному та пременопаузально-му вiцi. До факторiв ризику мiоми матки належать вк 40-50 рокiв, гiнекологiчнi захворювання, що пов'язанi з гормональним дисбалансом (у т. ч. ендометрюз), нереалiзоване або тзне дтонароджен-ня та Ышм. Рання манiфестацiя захворювання може бути зумовлена мультифакторiальною природою патологи та хромосомними аномалiями [19,24].

За даними лтератури рак ендометрю е однiею з найбiльш розповсюджених форм онкопатологiI ор-ганiв малого тазу в жЫок. Ризик розвитку захворювання зростае на тл пперплази ендометрiю, безд^ тностi та Ыших факторiв. Розвиваеться вiн зазвичай у постменопауз^ у вiцi 50-70 роюв. Для цього виду раку встановлено асо^ацю з низкою геыв, зокрема, PTEN, CTNNB1, PIK3CA, ARID1A, KRASта iн. [24,30].

У зв'язку з викладеним вище метою дослщжен-ня було визначення асоцiацiI дерматологiчноI та п-некологiчноI патологи з алельним полiморфiзмом гена FLG.

Об'ект i методи досл1дження. Збiр та аналiз клiнiко-генеалогiчноI iнформацiI проводилися методом одинично! реестрацiI пробанда на базi ОКШВД № 1 та шюрно-венеролопчних диспансерiв Харюв-сько! областi. Дiагноз та форма дерматозу встанов-ленi на основi аналiзу кJliнiко-генеалогiчних даних та результатiв лабораторних дослщжень вiдповiдно до МКБ-10: iхтiоз звичайний (Q 80.1.0). Проаналiзова-

но шформа^ю про 38 родин, до яких належали 18 жшок та 20 чоловшв у вЦ вщ 26 до 76 роюв, хворих на iхтiоз звичайний. У якост показника репродук-цмно! здатностi хворих на iхтiоз визначали середню кiлькiсть дiтей у родиы. Перевiрка даних на вщпо-вщнють закону нормального розподiлу виконана за методами Шатро-Ушка та Колмогорова-Смiрнова [20]. Доотдження зв'язку мiж ознаками проводило-ся за допомогою кореляцiйного аналiзу за Пiрсоном та Спiрменом. Перевiрка статистичних гiпотез про асоцiацiю вивчених алелiв та генотипiв та оцшка рядiв розподiлу проведена за допомогою критерт Х2 [1].

Результати дослщжень та 'Гх обговорення.

Аналiз хворих на iхтiоз жiнок (п=18, 47,4%) та чоло-вiкiв (п=20, 52,6%) репродуктивного та пострепродуктивного вку (26-76 роюв) з 38 родин показав, що середнiй вiк жшок склав 47,8±3,1 (31-70) рокiв, чо-ловiкiв — 52,4±3,1 (26-76) роюв.

Серед 58 дiтей у родинах хворих на iхтiоз ств-вщношення осiб чоловiчоI та жiночоI стат склало 33:25 (1,32:1, р=0,294). Воно дорiвнювало 1:1 серед потомства хворих на iхтiоз жiнок (16:15; р=0,857) та чоловiкiв (18:9; р=0,083).

Дослщження розподiлу кiлькостi дiтей у жшок, хворих на iхтiоз, що народжували дiтей у Харкiвськiй областi протягом чотирьох десятирiчь (1968-2007 рр.), показало, що середня юльюсть дiтей у досл^ джених родинах пацieнтiв з iхтiозом склала 1,5±0,1 (0-4 дитини): у чоловкв з iхтiозом — 1,4±0,1 (0-2 дитини), у жiнок — 1,7±0,2 (0-4 дитини). Динамка розподту в цтому вiдповiдала динамiцi цього показника репродукцп в УкраIнi та у Харювсьюй облас-тi (табл.) [2,7,18], значущо! рiзницi мiж показниками не знайдено (р=0,954).

Середнiй вiк дтонародження у жiнок с iхтiозом склав 24,1 ±1,2 роки, що свщчить про можливють реалiзувати свiй репродукцiйний потен^ал тiльки у молодому вiцi, до початку розвитку пнеколопчних захворювань, що спричинюють неплiдця. У той же час середнм вiк манiфестацiI ендометрюзу у жiнок в УкраIнi — 38,5±8,2 роки [11], поширенiсть лейо-мiоми сягае максимуму у 40^чних жiнок [17], а пiк захворюваност РШМ припадае на вiкову категорт 35-59 рокiв [5], на рак ендометрт — на 40,6-60,5 роюв [4].

Таблиця.

Середня кшьмсть д^ей у хворих на ixTio3 жiнок, що проживають у Харкiвськiй облает у 1968-2007 роках

Роки Жшки, хвор1 на 1хтюз звичайний Контроль

1968-1972 1,5±0,5 1,7±0,0*

1973-1977 1,7±0,7

1978-1982 1,0±0,0 1,8±0,0*

1983-1987 1,5±0,5

1988-1992 1,0±0,0 1,5±0,1**

1993-1997 1,3±0,3 1,1±0,0**

1998-2002 1,0±0,0 0,9±0,0**

2003-2007 1,3±0,3 1,0±0,0**

Рис. Родов1д родини з 1хт1озом звичайним. У пробанда д1агностовано м1ому матки, пперплаз1ю ендометр1ю (з 27-ми рок1в), мастопат1ю, а в "ГГ" сестри — рак ендоме-тр1ю (з 29-ти роюв). Обидв1 сестри мають потомство.

Примаки: *дан по УкраТн1; **дан по Харювськш областi.

Серед семи всеб1чно обстежених ж1нок репродуктивного в1ку, хворих на 1хт1оз звичайний, 42,86% (n=3) мали г1неколог1чн1 захворювання (рис.). За статистичними даними, у Харювсьюй област1 у 2015 роц1 захворюван1сть на ендометр1оз склала 292,81 на 100000 населення або 1:341 (0,29%) [14], а за-хворюванють на рак ендометр1ю — 35,4 на 100 тис. ж1ночого населення або 1:2825 (0,35%) [16]. Таким чином, частота пнеколопчних патолопй в жшок, хворих на 1хтюз, статистично значуще перевищуе цей показник серед жшочого населення Харк1вськоТ об-ласт1 (p>0,05).

В1домо, що ендометрюз зумовлений проникнен-ням кл1тин ендометрю до 1нших тканин та орган1в, де у ендометр1альних кл1тинах вщбуваються проце-си, под1бн1 до таких у нормальному ендометрп [27]. У клггинах ендометр1ю експресуеться ген FLG. Мутаци цього гена зумовлюють зниження концентраци б1лка проф1лагрину в зернистому шар1 еп1дерм1су, майже повне зникнення цього шару i витончення шипуватого шару, зменшення вм1сту пгроскоп1чних ам1нокислот натурального зволожуючого фактора (NMF) i п1двищення трансепщермальноТ втрати води [9,25,29]. Його мутаци також сприяють порушенню щ1льност1 еп1тел1ю та пщвищенню його проникнос-т1 для збудниюв 1нфекц1йних захворювань, зокрема пап1ломав1русу людини, який спричинюе рак шийки матки, самоТ матки, п1хви, статевого члена, шит та голови [32]. Змши, що в1дбуваються у еп1тел1Т за на-явност1 мутац1й гена FLG та аномального фтагрину, дозволяють припустити Тх можливий внесок у генез ендометрюзу.

Таким чином, наявнють мутаци гена FLG дозволяв прогнозувати розвиток пнеколопчних та онколо-пчних захворювань у пац1ент1в з 1хтюзом звичайним, запропонувати заходи проф1лактики захворювань репродуктивноТ сфери та онкопатолог1Т та сформу-вати сучасн1 синтетичн1 концепцп ет1олог1Т та патогенезу досл1джених захворювань.

Висновки. Досл1дження репродуктивних характеристик хворих на 1хтюз, як1 проживають у Харюв-ськ1й област1, показало, що середн1й в1к жшок з ¡х-т1озом склав 47,8±3,1 рок1в. Середня к1льк1сть д1тей у жшок з 1хтюзом — 1,7±0,2, що не в1др1зняеться в1д середнього показника серед населення ХарювськоТ

областг Середнм BiK д^онародження у жЫок с ixTio-зом склав 24,1±1,2 роки, що е нижчим, нлж середнiй BiK манлфестацп гiнекологiчних захворювань. Частота пнеколопчних патологiй у жiнок, хворих на ix-тiоз, статистично значуще перевищуе цей показник серед жiночого населення Харювсько''' областi. Вста-новлено асо^ацю мiж гетерозиготнiстю за делец^

ею 2282del4 гена FLG та пнеколопчними порушен-нями, зокрема ендометрiозом, раком ендометрт та лейомiомою матки.

Перспективи подальших дослiджень. Розши-рити уявлення про асоцiацiю алельного полiморфiз-му гена FLG з порушеннями репродукци та онкопа-тологiями серед укра'нського населення.

Лiтература

1. Атраментова Л.О. Статистичш методи в бюлогп: Пщручник / Л.О. Атраментова, О.М. Утевська. — Х.: ХНУ iменi В.Н. Каразша, 2007. — 288 с.

2. Банк даних статистично' служби Укра'ни [Електронний ресурс]. — URL: http://database.ukrcensus.gov.ua/Mult/Dialog/ Saveshow.asp (дата звернення 30.09.2016).

3. Бенюк В.А. Современный взгляд на лечение эндометриоза / В.А. Бенюк, И.А. Усевич // Медицинские аспекты здоровья женщины. — 2007. — № 1 (4). — С. 28-31.

4. Бочкарева Н.В. Оценка риска развития рака эндометрия у больных с гиперпластическими процессами эндометрия и ми-омиой матки в различные возрастные периоды / Н.В. Бочкарева, Л.А. Коломиец, И.В. Кондакова [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2009. — № 1-2. — С. 102-107.

5. Воробйова Л.1. Проблеми патологи шийки матки в Укра'ш: аналiтичний огляд науково' л^ератури / Л.1. Воробйова, Н.Я. Жилка, ТВ. Зайкова // Вюн. соц. пг. та орг. охор. здор. Укра'ни. — 2012. — № 2. — С. 14-15.

6. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины / Под ред. В.С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. — 528 с.

7. Итоги Всесоюзной переписи населения 1970 г. Т. 7: Миграция населения, число и состав семей в СССР, союзных и автономных республиках, краях и областях. — Москва: Госстатиздат ЦСУ СССР, 1974. — 455 с.

8. Мавров И.И. Основы диагностики и лечения в дерматологии и венерологии / И.И. Мавров, Л.А. Болотная, И.М. Сербина.

— Х.: Факт, 2007. — 792 с.

9. Максимов В.Н. Делеция 2282del4 в гене филаггрина в популяции жителей Новосибирска и у больных вульгарным ихтиозом / В.Н. Максимов, И.В. Куликов, С.Е. Семаев [и др.] // Мед. генетика. — 2007. — № 8. — С. 21-23.

10. МКБ-10. Мiжнародна статистична класифкащя хвороб та спорщнених проблем охорони здоров'я. — Десятий перегляд.

— К.: Здоров'я, 2001. — Т. 3. — 817 с.

11. Молчанова О.В. Гештальний ендометрюз як «хвороба цивЫзацп»: до питання симптоматики патологи / О.В. Молчанова // Актуальш питання пе^атрм, акушерства та пнекологп. — 2013. — № 1. — С. 158-159.

12. Мордовцев В.Н. Заболевания кожи с наследственным предрасположением / В.Н. Мордовцев, П.М. Алиева, А.С. Сергеев.

— М.: ДНЦ РАН, 2002. — 260 с.

13. Новик В.И. Скрининг рака шейки матки / В.И. Новик // Практическая онкология. — 2010. — Т. 11, № 1-2. — С. 66-73.

14. Основы показники здоров'я населення та дiяльностi закладiв охорони здоров'я Харювсько' област за 2014-2015 р.р. [Електронний ресурс]. — Харюв, 2015. — URL: http://khomiac.org/doc/23.04.2016/pokaznyky2015.pdf (дата звернення 30.09.2016).

15. Про затвердження та впровадження медико-технолопчних докумен^в зi стандартизацп медично' допомоги при дисплазп та раку шийки матки: Наказ МОЗ Укра'ни вщ 02.04.2014 № 236. — URL: http://www.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20140402_0236. html (дата звернення 30.09.2016).

16. Рак в Укра'ш, 2014-2015. Захворюванють, смертнють, показники дiяльностi онколопчно' служби / З.П. Федоренко, Л.О. Гулак, Ю.Й. Михайлович [та ш.] // Бюлетень нацюнального канцер-реестру Укра'ж. — К., 2016. — № 17. — 144 с.

17. Татарчук Т.Ф. Ведение лейомиомы матки / Т.Ф. Татарчук // Репродуктивная эндокринология. — 2015. — № 4. — С. 58-69.

18. Численность и состав населения СССР: По данным Всесоюзной переписи населения 1979 года. — М.: Финансы и статистика, 1984. — 366 с.

19. Штох Е.А. Миома матки. Современное представление о патогенезе и факторах риска / Е.А. Штох, В.Б. Цхай // Сибирское медицинское обозрение. — 2015. — Вып. 1 (91). — С. 22-27.

20. Armitage P. Statistical methods in medical research (4rd ed.) / P. Armitage, G. Berry, J.N.S. Matthews. — Malden: Blackwell Scientific Publications, 2002. — 832 p.

21. Bewtra C. Ichthyosis uteri: a case report and review of literature / C. Bewtra, Q.M. Xie, W.J. Hunter, W. Jurgensen // Arch. Pathol. Lab. Med. — 2005. — Vol. 129, № 5. — P. 124-125.

22. Brown S.J. One remarkable molecule: filaggrin / S.J. Brown, W.H. McLean // J. Invest. Dermatol. — 2012. — Vol. 132, № 3, Pt. 2. — P. 751-762.

23. Filaggrin: Basic science, epidemiology, clinical aspects and management / Eds. J.P. Thyssen, H.I. Maibach. — Heidelberg: Springer, 2014. — 373 p.

24. Hoffman B.L. Williams Gynecology (2nd ed.) / B.L. Hoffman, J.O. Schorge, J.I. Schaffer [et al.]. — New York: McGraw-Hill, 2012.

— P. 817-838.

25. Kezic S. Loss-of-function mutations in the filaggrin gene lead to reduced level of natural moisturizing factor in the stratum corneum / S. Kezic, P.M.J.H. Kemperman, E.S. Koster [et al.] // J. Invest. Dermatol. — 2008. — Vol. 128, № 8. — P. 2117-2119.

26. Lara C. Immunohistochemical localization of filaggrin in benign, premalignant and malignant cervical tissue / C. Lara, V. Serra, C. Marzo [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. — 1994. — Vol. 255, № 2. — P. 73-79.

27. Lobo R.A. Endometriosis: etiology, pathology, diagnosis, management / R.A. Lobo. — Comprehensive Gynecology (6th ed.). — Philadelphia: Mosby, 2012. — P. 433-451.

28. OMIM®. Online Mendelian Inheritance in Man®: an online catalog of human genes and genetic disorders [Електронний ресурс]. — 1996-2015. — URL: omim.org (дата звернення 30.09.2016).

29. Rawlings A.V. Stratum corneum moisturization at the molecular level: an update in relation to dry skin cycle / A.V. Rawlings, P.J. Matts // J. Invest. Dermatol. — 2005. — Vol. 124, № 6. — P. 1099-1110.

30. Saso S. Endometrial cancer / S. Saso, J. Chatterjee, E. Georgiou [et al.] // BMJ. — 2011. — Vol. 343. — P. 3954.

31. Schmuth M. Inherited ichthyoses/gereralized Mendelian disorders of cornification / M. Schmuth, V. Martinz, A.R. Janecke [et al.] // Eur. J. Hum. Gen. — 2013. — Vol. 21, № 2. — P. 123-133.

32. Skaaby Т. Associations of filaggrin gene loss-of-function variants and human papillomavirus-related cancer and pre-cancer in Danish adults / Т. Skaaby, L.L.N. Husemoen, T. Jшrgensen [et al.] // Plos one. — 2014. — Vol. 9, № 6. — Р. 99437.

33. Smith F.J.D. Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris / FJ.D. Smith, A.D. Irvine, A. Terron-Kwiatkowski [et al.] // Nat. Genet. — 2006. — Vol. 38, № 3. — P. 337-342.

34. Weidinger S. Filaggrin mutations, atopic eczema, hay fever, and asthma in children / S. Weidinger, M. O'Sullivan, T. Illig [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. — 2008. — Vol. 121, № 5. — P. 1203-1209.

УДК 616.5-003.871:575.224.22:575.174.015.3:618.14

АНАЛ1З АСОЦ1АЦП ГЕНУ КОМПЛЕКСУ ЕП1ДЕРМАЛЬНОГО ДИФЕРЕНЦ1ЮВАННЯ З ДЕРМАТОЛО-Г1ЧНИМИ ТА Г1НЕКОЛОГ1ЧНИМИ ЗАХВОРЮВАННЯМИ

Федота О. М., Рощенюк Л. В., Меренкова I. М., Воронцов В. М., Садовниченко Ю. О., Гонтар Ю. В.

Резюме. У робот дослщжено репродуктивн характеристики хворих на ixTio3, що проживають у Харюв-сьюй область Середнм вк жшок склав 47,8±3,1 (31-70) роюв, чоловЫв — 52,4±3,1 (26-76) роюв. Середня ктьюсть дтей у до^джених родинах пащенпв з iхтioзoм склала 1,5±0,1 (0-4 дитини), у тому чиогм у чоловшв з iхтioзoм — 1,4±0,1 (0-2 дитини), а у жшок — 1,7±0,2 (0-4 дитини), що не вiдрiзняeться вщ середнього по-казника серед населення Харювсько! область Середнм вк дггонародження у жшок з iхтioзoм склав 24,1±1,2 роки, що е нижчим, ыж середнм вк маыфестаци пнеколопчних захворювань. Частота пнеколопчних па-тoлoгiй у жiнoк, хворих на iхтioз, статистично значуще перевищуе цей показник серед жiнoчoгo населення Харювсько! oбластi. Встановлено асoцiацiю мiж гетерoзигoтнiстю за делецiею 2282del4 гена FLG та гшеко-лoгiчнoю патолопею у жiнoк зi звичайним iхтioзoм.

Ключовi слова: iхтioз звичайний, фтагрин, мутацiI гена FLG, репрoдукцiя, гшеколопчы захворювання.

УДК 616.5-003.871:575.224.22:575.174.015.3:618.14

АНАЛИЗ АССОЦИАЦИИ ГЕНА КОМПЛЕКСА ЭПИДЕРМАЛЬНОЙ ДИФЕРЕНЦИРОВКИ С ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИМИ И ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Федота А. М., Рощенюк Л. В., Меренкова И. Н., Воронцов В. М., Садовниченко Ю. А., Гонтарь Ю. В.

Резюме. В работе исследованы репродуктивные характеристики больных ихтиозом обыкновенным, которые проживают в Харьковской области. Средний возраст женщин составил 47,8±3,1 (31-70) года, мужчин — 52,4±3,1 (26-76) года. Среднее количество детей в исследованных семьях составило 1,5±0,1 (0-4) ребенка, в том числе у мужчин с ихтиозом — 1,4±0,1 (0-2) ребенка, а у женщин — 1,7±0,2 (0-4) ребенка, что не отличается от среднего показателя среди населения Харьковской области. Средний возраст деторождения у женщин с ихтиозом составил 24,1±1,2 года, что ниже среднего возраста манифестации гинекологических заболеваний. Частота гинекологических патологий у женщин, больных ихтиозом, статистически значемо превышает этот показатель среди женского населения Харьковской области. Установлена ассоциация между гетерозиготностью по делеции 2282del4 гена FLG и гинекологической патологией у женщин c ихтиозом обыкновенным.

Ключевые слова: ихтиоз обыкновенный, филаггрин, мутации гена FLG, репродукция, гинекологические заболевания.

UDC 616.5-003.871:575.224.22:575.174.015.3:618.14

ANALYSIS OF ASSOCIATION OF A GENE OF EPIDERMAL DIFFERENTIATION COMPLEX WITH DERMATOLOGIC AND GYNECOLOGICAL DISEASES

Fedota O. M., Roshcheniuk L. V., Merenkova I. N., Vorontsov V. M., Sadovnychenko I. A., Gontar J. V.

Abstract. Ichthyosis is a heterogeneous group of scaling disorders that are classified on the basis of clinical presentation, histopathologic change, and pattern of inheritance. Accounting to more than 95% of ichthyosis cases, the most common form of disease is autosomal dominant ichthyosis vulgaris (IV; OMIM #146700). Loss-of-function mutations in a gene coding for filaggrin protein (FLG) are strongly associated with IV and disrupt the skin barrier. More than 40 FLG gene mutations have been discovered, all leading to loss of filaggrin expression. Two most common mutations in European populations (R501X and 2282del4) have been reported to cause the skin abnormalities in IV As it was previously described these mutations are inherited in semidominant pattern where heterozygotes manifest a moderate phenotype with 80-100% penetrance while homozygotes and compound heterozygotes manifest a severe phenotype. A few studies demonstrated effects of FLG loss-of-functions mutations on the risk of HPV infection, cervical intraepithelial neoplasia and cancer, but the association between mutations in the FLG gene and the risk of endometriosis, endometrial cancer, and uterine myoma was not yet proven.

These findings prompted us to investigate an association of dermatologic and gynaecological pathologies with allelic polymorphism of FLG gene.

The reproductive characteristics of 38 patients with IV from the Kharkiv region, Ukraine, were studied. Each patient was genotyped for the two most prevalent FLG null mutations (R501X and 2282del4) by PCR-RFLP. The presence of FLG mutations in all IV patients was revealed.

The average age was 47.8±3.1 (31-70) years for affected women and 52.4±3.1 (26-76) years for affected men. The number of children was 1.5±0.1 (0-4) in the examined families. There was an average of 1.4±0.1 (0-2) children per affected man and 1.7±0.2 (0-4) children per affected woman. These results did not differ from the population of the Kharkiv region. The average age of childbirth (24.1±1.2) in the affected mothers was less than the average age of onset of gynecological diseases. Women with ichthyosis had consistently higher prevalence rates of gynecological disorders than the general female population of the Kharkiv region. An association of heterozygous deletion 2282del4 of the FLG gene with gynecological diseases in female suffering from ichthyosis vulgaris was established.

Keywords: ichthyosis vulgaris, filaggrin, FLG mutations, reproduction, gynecological diseases.

Рецензент — проф. Дудченко М. О.

Стаття надшшла 08.10.2016 року