CC BY
49
Распространенность традиционных кардиоваскулярных факторов риска, субклинического атеросклероза сонных артерий, коронарного кальциноза у пациентов с ранним псориатическим артритом (исследование РЕМАРКА)
Маркелова Е.И., Новикова Д.С., Коротаева Т.В., Логинова Е.Ю., Кириллова И.Г.
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия 115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
V.A. Nasonova Research Institute of
Rheumatology, Moscow, Russia
34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522
Контакты: Евгения Иннокентьевна Маркелова; [email protected]
Contact: Evgenia Markelova; [email protected]
Поступила 22.09.17
Сердечно-сосудистые осложнения (ССО) являются одной из самых распространенных причин смерти пациентов с псориатическим артритом (ПсА). Увеличение риска ССО при ПсА обусловлено сочетанием традиционных факторов риска (ТФР) сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и едиными иммуновоспалительными механизмами, лежащими в основе ПсА и атеросклероза.
Цель исследования — оценить распространенность ТФР ССЗ, субклинического атеросклероза, коронарного кальциноза у молодых больных ранним периферическим ПсА.
Материал и методы. В исследование включено 25 больных ранним ПсА (13 мужчин, 12 женщин), принимавших участие в исследовании РЕМАРКА. Медиана возраста — 36 [27; 46] лет, длительности ПсА — 5 [3; 7] мес, длительности ПС - 13 [9; 84] мес, DAS - 3,8 [3,4; 5,4].
Всем больным проведена оценка ТФР ССЗ, выполнена ультразвуковая допплерография (УЗДГ) сонных артерий (СА), оценка кальциноза коронарных артерий (ККА) с использованием мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), эхокардографии (ЭхоКГ), суточное мониторирование артериального давления (СМАД). Результаты и обсуждение. У больных ранним ПсА выявлены следующие ТФР ССЗ: артериальная гипертен-зия — у 11 (44%), абдоминальное ожирение — у 14 (56%), курение — у 16 (64%), отягощенная наследственность по ССЗ — у 6 (24%), менопауза — у 5 (20%), дислипидемия — у 14 (56%) человек. Один ТФР у выявлен у 7 (28%), два — у 6 (24%), три — у 2 (8%), четыре — у 4 (16%), пять — у 6 (24%) человек. Сочетание трех и более ТФР ССЗ обнаружено у 12 (48%) пациентов.
По результатам расчета десятилетнего суммарного коронарного риска (по шкале SCORE) к группе низкого риска отнесено 17 (68%), умеренного — 6 (24%), высокого — 1 (4%), очень высокого — 1 (4%) человек с острым нарушением мозгового кровообращения в анамнезе. Анализ связи между активностью ПсА и уровнем суммарного коронарного риска (по шкале SCORE) не выявил достоверных различий. Так, у пациентов с умеренной активностью ПсА низкий коронарный риск встречался в 7 (70%), умеренный — в 2 (20%), высокий — в 1 (10%) случае. У пациентов с высокой активностью ПсА низкий коронарный риск встречался в 10 (66,7%), умеренный — в 4 (26,6%), очень высокий риск — в 1 (6,7%) случае.
При проведении УЗДГ СА атеросклеротические бляшки (АТБ) выявлены у 8 (32%), увеличение толщины комплекса интима—медиа (ТКИМ) >0,9 мм — также у 8 (32%) больных. По данным МСКТ, признаки ККА были у 4 (16%) пациентов.
Обнаружена корреляция значений ТКИМ с уровнями липопротеидов низкой плотности (R=0,48; p=0,03), общего холестерина (R=0,53; p=0,01), систолическим артериальным давлением (R=0,59; p=0,02), наличием абдоминального ожирения (R=0,64; p=0,001); обратная связь между уровнем липопротеидов высокой плотности и С-реактивного белка (R=-0,52; p=0,03).
Заключение. У молодых больных ПсА уже на ранней стадии заболевания отмечаются высокая распространенность ТФР ССЗ, атеросклеротические изменения СА и признаки ККА при относительно низких значениях суммарного коронарного риска по шкале SCORE, что может косвенно указывать на участие хронического воспаления в развитии атеросклероза.
Ключевые слова: псориатический артрит; традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний; толщина комплекса интима—медиа; кальциноз коронарных артерий.
Для ссылки: Маркелова ЕИ, Новикова ДС, Коротаева ТВ и др. Распространенность традиционных кардиоваскуляр-ных факторов риска, субклинического атеросклероза сонных артерий, коронарного кальциноза у пациентов с ранним псориатическим артритом (исследование РЕМАРКА). Научно-практическая ревматология. 2018;56(1):184-188.
THE PREVALENCE OF TRADITIONAL CARDIOVASCULAR RISK FACTORS, SUBCLINICAL CAROTID ATHEROSCLEROSIS, CORONARY ARTERY CALCIFICATION IN PATIENTS WITH EARLY PSORIATIC ARTHRITIS (A REMARCA STUDY) Markelova E.I., Novikova D.S., Korotaeva T.V., Loginova E.Yu., Kirillova I.G.
Cardiovascular events (CVEs) are one of the most common causes of death in patients with psoriatic arthritis (PsA). The increased risk of CVEs in PsA is due to a combination of traditional cardiovascular risk factors (TCVRFs) and common inflammatory mechanisms underlying PsA and atherosclerosis.
Objective: to estimate the prevalence of TCVRFs, subclinical atherosclerosis, and coronary artery calcification in young patients with early peripheral PsA.
Subjects and methods. The investigation enrolled 25 patients (13 men, 12 women) with early PsA, who had participated in the REMARCA study. Their median age was 36 [27; 46] years; the duration of PsA and psoriasis was 5 [3; 7] and 13 [9; 84] months, respectively; DAS was 3.8 [3.4; 5.4].
All the patients underwent assessment of TCVRFs, Doppler ultrasound (DUS) of the carotid arteries (CA), evaluation of CA calcification (CAC) using multislice computed tomography (MSCT) and echocardiography, as well as 24-hour blood pressure monitoring.
Results and discussion. The patients with early PsA were found to have the following TCVRFs: hypertension in 11 (44%), abdominal obesity in 14 (56%), smoking in 16 (64%), a family history of cardiovascular disease in 6 (24%), menopause in 5 (20%), and dyslipidemia in 14 (56%). There was one TCVRF in 7 (28%), two TCVRFs in 6 (24%), three TCVRFs in 2 (8%), four TCVRFs in 4 (16%), and five TCVRFs in 6 (24%). A combination of three or more TCVRFs was found in 12 (48%) patients.
Calculation of ten-year total coronary risk scores identified low [17 (68%)], moderate [6 (24%)], high [1 (4%)], and very high [1 (4%)] risk groups among the patients with a history of acute cerebrovascular accident. Analysis of the relationship between PsA activity and total coronary risk scores revealed no significant differences. Thus, the patients with moderate PsA activity showed low, moderate, and high coronary risks in 7 (70%), 2 (20%), and 1 (10%) cases, respectively. Those with high PsA activity had low, moderate, high, and very high risks in 10 (66.7%), 4 (26.6%), and 1 (6.7%) cases, respectively. CA DUS revealed atherosclerotic plaques (ASPs) in 8 (32%) patients and increased CA intima-media thickness (IMT) values of >0.9 mm in 8 (32%). MSCT showed signs of CAC in 4 (16%) patients.
There was a correlation of IMT values with low-density lipoprotein (r = 0.48; p = 0.03), total cholesterol (r = 0.53; p = 0.01), systolic blood pressure levels (r = 0.59; p = 0.02), and abdominal obesity (r = 0.64; p = 0.001) and an inverse correlation between high-density lipoproteins and C-reactive protein levels (r = -0.52; p = 0.03).
Young patients with PsA with early-stage disease have a high prevalence of TCVRFs, CA atherosclerotic changes, and CAC signs with relatively low total coronary risk scores, which may indirectly suggest that chronic inflammation is involved in the development of atherosclerosis. Keywords: psoriatic arthritis; traditional cardiovascular risk factors; intima-media thickness; coronary artery calcification.
For reference: Markelova EI, Novikova DS, Korotaeva TV, et al. The prevalence of traditional cardiovascular risk factors, subclinical carotid atherosclerosis, coronary artery calcification in patients with early psoriatic arthritis (a REMARCA study). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2018;56(2):184-188 (In Russ.). doi: 10.14412/1995-4484-2018-184-188
Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) занимает ведущее место в структуре общей смертности в мире [1]. В то же время известно, что больные псори-атическим артритом (ПсА) имеют более высокий риск развития сердечно-сосудистой патологии в сравнении с общей популяцией [2]. По данным метаанализа, выполненного на основании 11 крупных исследований, сердечнососудистая и цереброваскулярная заболеваемость была выше соответственно на 43 и 22% у пациентов с ПсА в сравнении с контрольной группой [3]. O. Ahlehoff и соавт. [4] показали: сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность повышены у больных псориазом (Пс) и ПсА и сопоставимы с таковыми при сахарном диабете (СД). Развитие и прогрессирование кардиоваскулярной патологии у данной категории больных обусловлены высокой встречаемостью традиционных факторов риска (ТФР), таких как артериальная гипертензия (АГ), гиперхолестеринемия, СД, гиподинамия, ожирение, курение, отягощенный семейный анамнез, метаболический синдром [5—7].
В то же время существуют исследования, продемонстрировавшие, что у лиц с ПсА без сердечно-сосудистых ТФР и клинически очевидных ССЗ имела место высокая распространенность субклинического атеросклероза в виде увеличения толщины комплекса интима—медиа (ТКИМ) [8, 9]. В настоящее время признается, что атеросклероз — основной процесс, приводящий к сердечно-сосудистым событиям, — связан с хроническим сосудистым воспалением, которое обусловлено взаимодействием между иммунными механизмами и метаболическими нарушениями в пределах сосудистой стенки [10, 11]. Системное воспаление при ПсА способствует развитию инсулиноре-зистентности, оксидативного стресса с образованием активных форм кислорода, эндотелиальной дисфункции и, следовательно, возникновению атеросклероза [8, 12, 13].
Эти данные позволяют предположить, что пациенты с высоким уровнем маркеров воспаления, которые встречаются при тяжелых формах Пс и ПсА, имеют более высокий риск развития сердечно-сосудистых и цереброваску-лярных событий [3]. В настоящее время мало работ посвящено проблеме оценки кардиоваскулярного риска у пациентов с ранним ПсА. В частности, F.C. Ernste и соавт. [6] показали, что у молодых больных с ранним ПсА распространенность сердечно-сосудистых ТФР была выше, чем у лиц без ПсА.
Целью нашего исследования являлась оценка распространенности ТФР ССЗ, субклинического атеросклероза сонных артерий, коронарного кальциноза у пациентов с ранним периферическим ПсА.
Материал и методы
В исследование включено 25 больных ранним периферическим ПсА (13 мужчин, 12 женщин), в период с октября 2013 г. по февраль 2014 г., принимавших участие в исследовании РЕМАРКА (Российское исслЕдование Мето-трексата и биологической терАпии при Ранних аКтивных Артритах). Включались пациенты с длительностью ПсА до 2 лет, возраст — от 18 до 60 лет. Медиана [25-й; 75-й перцен-тили] возраста составляли 36 [27; 46] лет, длительности ПсА - 5 [3; 7] мес, длительности ПС - 13 [9; 84] мес, DAS -3,8 [3,4; 5,4]. Диагноз ПсА устанавливался на основании критериев CASPAR [14]. Активность ПсА оценивалась по индексу DAS. Подсчет производили по формуле: DAS = 0,54 • V (ИР) + 0,065 • (ЧПС) + + 0,330 • ln (СОЭ) + 0,0072 • (ОЗП), где ИР - индекс Ричи, ЧПС - число припухших суставов из 66, СОЭ — скорость оседания эритроцитов (по Вестер-грену), ОЗП - оценка активности заболевания пациентом по визуальной аналоговой шкале в миллиметрах.
Пороговые значения DAS для определения активности ПсА: высокая активность — DAS >3,7, умеренная — 3,7> DAS >2,4 , низкая - DAS <2,4 [15].
У пациентов определялись следующие антропометрические параметры: рост, массу тела, окружность талии (ОТ), индекс массы тела (ИМТ) по формуле Кеттле [отношение массы тела в килограммах к длине тела в метрах, возведенной в квадрат (кг/м2)]. Диагностика ожирения и определение его степени осуществлялись по ИМТ в соответствии с рекомендациями: ИМТ от 18,5 до 24,9 кг/м2 расценивался как нормальный, от 25 до 29,9 кг/м2 соответствовал избыточной массе тела, >30 кг/м2 - ожирению [16]. Абдоминальное ожирение (АО) диагностировалось при ОТ >94 см у мужчин и >80 см у женщин [17].
Проводилась оценка ТФР развития ССЗ, таких как АГ ожирение, курение, отягощенный семейный анамнез по ССЗ, СД, гиподинамия, дислипидемия [повышение уровня общего холестерина (ОХС) >5,0 ммоль/л, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) >3,0 ммоль/л, триглицеридов (ТГ) >1,7 ммоль/л, снижение уровня липопротеидов высокой
плотности (ЛПВП) <1,2 ммоль/л у женщин и <1,0 ммоль/л у мужчин], и рассчитывался десятилетний суммарный коронарный риск по шкале SCORE, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (2013) [17].
С целью диагностики субклинического атеросклероза пациентам выполнена ультразвуковая допплерография (УЗДГ) сонных артерий (СА). Исследование проводилось на ультразвуковой системе Esaote MyLab Twice (Италия). Проявлением субклинического атеросклероза считали ТКИМ >0,9 мм. Критериями наличия атеросклеротиче-ской бляшки (АТБ) в СА являлось локальное увеличение ТКИМ СА более чем на 50% в сравнении с окружающими участками или увеличения ТКИМ СА >1,5 мм с протрузи-ей его в сторону просвета сосуда [18].
Для выявления кальциноза коронарных артерий (ККА) всем больным проведена мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) коронарных артерий на 32-спиральном компьютерном томографе (GE LightSpeed VST Pro 32, США). Расчет кальциевого индекса (КИ) проводился по стандартной методике Агатстона. Минимальному кальцинозу соответствуют значения КИ 1—10 единиц, незначительному — 11—100 единиц, умеренному — 101—400 единиц, выраженному — >400 единиц, при отсутствии кальциноза КИ — 0 единиц [19].
Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проведено с помощью портативной системы BPLab (Россия).
Клинико-лабораторная характеристика больных ПсА
Показатели Значения
Длительность ПсА, мес, Me [25-й; 75-й перцентили] 5 [3; 7]
Длительность Пс, мес, Me [25-й; 75-й перцентили] 13 [9; 84]
ЧБС, Me [25-й; 75-й перцентили] 8 [6; 15]
ЧПС, Me [25-й; 75-й перцентили] 7 [6; 13]
СОЭ, мм/ч, Me [25-й; 75-й перцентили] 20 [17; 30]
ИР, Me [25-й; 75-й перцентили] 15 [11; 29]
DAS, Me [25-й; 75-й перцентили]
Активность ПсА, n (%): 3,8 [3,4; 5,4]
умеренная 10 (40)
высокая 15 (60)
Нарушение липидного профиля, n (%) 14 (56)
Примечание. ЧБС - число болезненных суставов.
%
70 60 50 40 30 20 10 0
64
56
44
28
56
52
24
20
ж
Рис. 1. Частота ТФР ССЗ у больных ранним ПсА
Всем больным выполнялись клинические, биохимические анализы крови с оценкой липидного профиля стандартными методами. Концентрацию С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови определяли методом лазерной нефелометрии на приборе BNProSpec.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica 10.0 (StatSoft, США). Результаты представлены в виде медианы (Ме) [25-го; 75-го пер-центилей]. Для сравнения двух независимых групп применялся непараметрический критерий Манна—Уитни. Анализ взаимосвязи двух признаков проводился с использованием непараметрического корреляционного анализа Спирмена. Результаты этого анализа представлены коэффициентом корреляции (R) и значением p. Для сравнения частот качественных признаков в несвязанных группах применялся критерий х2. Результаты считались статистически значимыми при р<0,05.
Результаты
Умеренная активность ПсА выявлена у 10 (40%) и высокая — у 15 (60%) пациентов, медиана DAS — 3,8 [3,4; 5,4]. Клинико-лабораторная характеристика больных представлена в таблице.
Оценка ТФР развития ССЗ показала, что у всех больных ранним ПсА встречалось от одного до пяти ТФР: один выявлен у 7 (28%), два — у 6 (24%), три — у 2 (8%), четыре — у 4 (16%), пять — у 6 (24%) человек. Чаще встречались: курение — у 16 (64%), АО — у 14 (56%), дислипидемия — у 14 (56%), АГ — у 11 (44%) человек; реже менопауза — у 5 (20%) и отягощенный семейный анамнез по ССЗ — у 6 (24%) человек (рис. 1).
По результатам расчета десятилетнего суммарного коронарного риска (по шкале SCORE) к группе низкого риска отнесено 17 (68%), умеренного — 6 (24%), высокого — 1 (4%), очень высокого — 1 (4%) больная с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе.
Анализ связи между активностью ПсА и уровнем суммарного коронарного риска (по шкале SCORE) не выявил достоверных различий. Так, при умеренной активности ПсА низкий коронарный риск встречался у 7 (70%), умеренный — у 2 (20%), высокий — у 1 (10%) больного. При высокой активности ПсА низкий коронарный риск встречался у 10 (66,7%), умеренный — у 4 (26,6%), очень высокий риск — у 1 (6,7%) пациента.
При проведении УЗДГ СА увеличение ТКИМ >0,9 мм обнаружено у 8 (32%), АТБ — также у 8 (32%) пациентов. У 6 (24%) больных увеличение ТКИМ сопровождалось наличием АТБ, у 2 (8%) было только увеличение ТКИМ без АТБ (рис. 2).
По данным МСКТ коронарных артерий ККА выявлен у 4 (16%) пациентов. У одного из них отмечались 26 16 минимальные признаки ККА, еще
у одного — незначительные и у двух — умеренные (рис. 3).
Частота увеличения ТКИМ ^ >0,9 мм и АТБ у пациентов с высо-
кой и умеренной активностью ПсА существенно не различалась и составляла соответственно: 33,3% (n=5) и 30% (n=3), 33,3% (n=5) и 30% (n=3).
#
«
ТКИМ коррелировала с уровнем ЛПНП (R=0,48; p=0,03), ОХ (R=0,53; p=0,01), систолического артериального давления (R=0,59; p=0,02), наличием АО (R=0,64; p=0,001). Также обнаружена обратная связь между уровнями ЛПВП и СРБ (R=-0,52; p=0,03; рис. 4).
У одной пациентки, 56 лет, включенной в наше исследование, в анамнезе было ОНМК в возрасте 43 лет, на фоне АГ; эти заболевания были диагностированы до дебюта Пс и ПсА. На момент обследования активность ПсА была высокая (DAS=6,09), выявлялись увеличение ТКИМ и АТБ в СА, что позволяет ее отнести к группе очень высокого сердечно-сосудистого риска.
Обсуждение
По результатам нашего исследования у всех больных ранним ПсА выявлены ТФР ССЗ, при этом почти у половины зарегистрировано сочетание трех и более ТФР ССЗ.
У пациентов с длительным анамнезом ПсА отмечается высокая распространенность ТФР ССЗ, которые рассматриваются как причина развития и прогрессирования кардиоваскулярной патологии у данной категории больных [5—7].
Однако в нашем исследовании, после расчета десятилетнего суммарного коронарного риска по шкале SCORE, к группе низкого и умеренного риска отнесено 68 и 24% пациентов соответственно, высокого — только 4% обследованных. Одна больная, с наличием в анамнезе ОНМК, отнесена к группе очень высокого риска. В настоящее время опубликованы работы, в которых показано, что шкалы, используемые для оценки суммарного сердечно-сосудистого риска, могут недооценить его степень у пациентов с хроническими артритами, в том числе ПсА [6, 20]. Это обусловлено тем, что хроническое системное воспаление может приводить к эндотелиальной дисфункции, атеросклерозу и другим неблагоприятным эффектам, что не учитывается при подсчете по шкале SCORE [20, 21].
Отмечается высокая распространенность субклинического атеросклероза у больных ПсА без ТФР [8]. По нашим данным, увеличение ТКИМ выявлено у 32% и АТБ также у 32% пациентов. У 4 (16%) пациентов выявлен ККА по данным МСКТ коронарных артерий. В то же время у большинства наших больных Пс предшествовал развитию артрита. Считается, что Пс может быть независимым фактором риска угрожающих жизни осложнений атеросклероза, включая инфаркт миокарда, ОНМК и внезапную сердечно-сосудистую смерть [22]. Недавние исследования показали, что у больных Пс, по данным позитронно-эмис-сионной томографии с 18F-фтордезоксиглюкозой, выявляются признаки сосудистого воспаления, которое не ассоциировалось с ТФР, но было связано с тяжестью Пс [23]. Обнаруженные у наших больных признаки атеросклероза СА и ККА по данным МСКТ могут косвенно указывать на участие хронического воспаления и Пс в развитии и про-грессировании атеросклероза.
Однако нельзя исключать и влияние ТФР ССЗ, которые расцениваются как очевидная и доказанная причина развития атеросклероза [1]. Нами выявлена ассоциация между ТФР ССЗ, такими как повышенный уровень ОХ, ЛПНП, систолического артериального давления, АО и увеличением ТКИМ, а также между снижением уровня ЛПВП и повышением содержания маркера воспаления — СРБ.
Самый мощный ТФР при оценке 5- или 10-летнего риска ССЗ — возраст. Как следствие, все стандартные калькуляторы сердечно-сосудистого риска показывают, что лица моложе 50 имеют низкий риск, независимо от основных факторов. Однако некоторые молодые люди, при очень высоком относительном риске по сравнению с лицами подобного возраста, могут иметь высокий риск, и у них с большей вероятностью разовьются ССЗ в раннем возрас-
| | Без признаков атеросклероза СА
| | Сочетание увеличения ТКИМ >0,9 мм и АТБ СА
Q ТКИМ >0,9 мм □ АТБ СА
Рис. 2. Частота АТБ и увеличения ТКИМ у больных ранним ПсА по данным УЗИ СА, %
Рис. 3. Умеренный ККА по данным МСКТ у больного ПсА 38 лет с низким риском по шкале SCORE (SCORE=0,55). Кальциноз передней нисходящей артерии (указан стрелкой; кальциевый индекс составляет 177 единиц)
R=-0,52; p=0,03
Рис. 4. Корреляция между уровнями ЛПВП и СРБ
те и могут преждевременно произойти фатальные сердечно-сосудистые события [1]. В наше исследование включена одна пациентка, перенесшая ОНМК в молодом возрасте (43 года), на фоне АГ, за 6 лет до дебюта Пс и за 11 лет до дебюта ПсА. Таким образом, можно предположить, что свой вклад в развитие и прогрессирование сердечно-сосудистой патологии у больных ПсА вносят как ТФР ССЗ, так и воспаление.
Большинство исследований указывает на высокий сердечно-сосудистый риск у больных ПсА, сопоставимый с уровнем риска при ревматоидном артрите, подчеркивая необходимость серьезной его оценки в обоих случаях [24]. Целесообразны дальнейшие исследования, чтобы оценить, как повлияют подавление воспаления и модификация
ЛИТЕРАТУРА
1. Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice.
Eur Heart J. 2016;37(29):2315-81. doi: 10.1093/eurheartj/ehw106
2. Peters MJ, van der Horst-Bruinsma IE, Dijkmans BA, et al. Cardiovascular risk profile of patients with spondylarthropathies, particularly ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum. 2004;34(3):585-92.
doi: 10.1016/j.semarthrit.2004.07.010
3. Polachek A, Touma Z, Anderson M, et al. Risk of cardiovascular morbidity in patients with psoriatic arthritis: a meta-analysis of observational studies. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(1):67-74. doi: 10.1002/acr.22926
4. Ahlehoff O, Gislason GH, Charlot M, et al. Psoriasis is associated with clinically significant cardiovascular risk: a Danish nationwide cohort study. JInern Med. 2011;270(2):147-57.
doi: 10.1111/j.1365-2796.2010.02310.x
5. Tam L-S, Tomlinson B, Chu TT-W, et al. Cardiovascular risk profile of patients with psoriatic arthritis compared to controls — the role of inflammation. Rheumatology. 2008;47:718-23.
doi: 10.1093/rheumatology/ken090
6. Ernste FC, Sanchez-Menendez M, Wilton KM, et al. Cardiovascular risk profile at the onset of psoriatic arthritis: a population-based cohort study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2015;67(7):1015-21. doi: 10.1002/acr.22536
7. Маркелова ЕИ, Коротаева ТВ, Новикова ДС и др. Распространенность метаболического синдрома у больных псориатиче-ским артритом: его связь с воспалением и субклиническим атеросклерозом. Научно-практическая ревматология. 2016;54(Прил. 1):20-5 [Markelova EI, Korotaeva TV, Novikova DS, et al. Prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriatic arthritis: Its association with inflammation and subclinical atherosclerosis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(Suppl 1):20-4
(In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-1S-20-24
8. Gonzalez-Juanatey C, Llorca J, Amigo-Diaz E, et al. High prevalence of subclinical atherosclerosis in psoriatic arthritis patients without clinically evident cardiovascular disease or classic atherosclerosis risk factors. Arthritis Care Res. 2007;57(6):1074-80.
doi: 10.1002/art.22884
9. Kimhi O, Caspi D, Bornstein NM, et al. Prevalence and risk factors of atherosclerosis in patients with psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum. 2007;36:203-9. doi: 10.1016/j.semarthrit.2006.09.001
10. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;352(16):1685-95.
doi: 10.1056/NEJMra043430
11. Weber C, Noels H. Atherosclerosis: current pathogenesis and therapeutic options. Nat Med. 2011;17(11):1410-22. doi: 10.1038/nm.2538
12. Gonzalez-Juanatey C, Llorca J, Miranda-Filloy JA, et al. Endothelial dysfunction in psoriatic arthritis patients without clinically evident cardiovascular disease or classic atherosclerosis risk factors. Arthritis Rheum. 2007;57(2):287-93. doi: 10.1002/art.22530
ТФР на частоту развития ССЗ. Необходима также разработка специализированных шкал оценки сердечно-сосудистого риска для больных ПсА.
Прозрачность исследования
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.
13. Rose S, Dave J, Millo C, et al. Psoriatic arthritis and sacroiliitis are associated with increased vascular inflammation by 18-fluo-rodeoxyglucose positron emission tomography computed tomography: baseline report from the psoriasis atherosclerosis and car-diometabolic disease initiative. Arthritis Res Ther. 2014;16(4):R161. doi: 10.1186/ar4676
14. Chandran V, Schentag CT, Gladman DD. Sensitivity and specificity of the CASPAR criteria for psoriatic arthritis in a family medicine clinic setting. J Rheumatol. 2008;35(10):2069-70.
15. Coates LC, Fransen J, Helliwell PS. Defining minimal disease activity in psoriatic arthritis: aproposed objecti vetarget for treatment. Ann Rheum Dis. 2010;69(1):48-53.
doi: 10.1136/ard.2008.102053
16. World Health Organization (WHO). Obesity: prevention and management of the global epidemic. Report of the WHO Consultation. World Health Organ Tech Rep Ser. 2000;894(i-xii):1-253.
17. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013;34(38):2949-3003. doi: 10.1093/eurheartj/eht296
18. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике. Комитет экспертов РКО. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011;10(6 Прил. 2):1-64 [National recommendations for cardiovascular prophylaxis. Committee of experts of the Russian Cardiological Society. Kardiovaskulyarnaya Terapiya i Profilaktika. 2011;10(6 Suppl 2):1-64 (In Russ.)].
19. Agatston AS, Janowitz WR, Hildner FJ, et al. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography. JACC. 1990;15:827-32. doi: 10.1016/0735-1097(90)90282-T
20. Gabriel SE, Crowson CS. Risk factors for cardiovascular disease in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2012;24:171-6.
doi: 10.1097/BOR.0b013e32834ff2fd
21. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med. 1998;15(7):539-53. doi: 10.1002/(SICI)1096-9136(199807)15:7<539::AID-DIA668>3.0.CO;2-S
22. Brauchli YB, Jick SS, Miret M, Meier CR. Psoriasis and risk of incident myocardial infarction, stroke or transient ischaemic attack: an inception cohort study with a nested case-control analysis. Br J Dermatol. 2009;160:1048-56. doi: 10.1111/j.1365-2133.2008.09020.x
23. Naik HB, Natarajan B, Ahlman MA, et al. Severity of Psoriasis Associates With Aortic Vascular Inflammation Detected by FDG PET/CT and Neutrophil Activation in a Prospective Observational Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(12):2667-76.
doi: 10.1161/ATVBAHA.115.306460
24. Jamnitski A, Symmons D, Peters MJ, et al. Cardiovascular comorbidities in patients with psoriatic arthritis: a systematic review. Ann Rheum Dis. 2013;72(2):211-6. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201194
Клинический опыт лечения этанерцептом больных анкилозирующим спондилитом
Румянцева О.А., Бочкова А.Г., Урумова М.М., Дубинина Т.В., Эрдес Ш.Ф.
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия 115522, Москва, Каширское шоссе, 34А
V.A. Nasonova Research Institute of
Rheumatology, Moscow, Russia
34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522
Контакты: Оксана Алексеевна Румянцева; [email protected]
Contact: Oksana
Rumyantseva;
Поступила 05.12.17
Этанерцепт (ЭТЦ) — растворимый рецептор фактора некроза опухоли а (ФНОа), зарегистрирован в Российской Федерации для лечения спондилоартритов в 2009 г. К настоящему времени получены результаты длительного лечения этим препаратом у больных анкилозирующим спондилитом (АС). Цель исследования — оценить эффективность и переносимость длительной терапии ЭТЦ у больных АС. Материал и методы. В наблюдение включены 60 пациентов с достоверным диагнозом АС (Нью-Йоркские критерии 1984 г.) и/или аксиальным спондилоартритом (критерии ASAS 2009 г.), высокой активностью (BASDAI >4), которые получали длительную (не менее года) регулярную терапию ЭТЦ в дозе 50 мг в неделю подкожно. Оценка эффекта проводилась по критериям ASAS.
Результаты и обсуждение. ЭТЦ был первым ингибитором ФНОа у 29 (48%) больных: у 22 (76%) из них достигнута частичная ремиссия, у 7 (24%) — улучшение по критериям ASAS40. У одного больного наблюдалась гепатоток-сичность (повышение уровня аланинаминотрансферазы до 72 ед/л), в связи с чем препарат был отменен. У 31 больного (52%) было переключение на ЭТЦ после инфликсимаба (n=24) или адалимумаба (n=7) в связи с их плохой переносимостью и/или потерей эффекта. При этом ЭТЦ стал вторым анти-ФНО-препаратом у 21 больного (35%) и третьим — у 10 (17%) больных. На фоне терапии у 21 больного (68%), переключенного на ЭТЦ, отмечено улучшение по ASAS40, у 9 (29%) — частичная ремиссия. Недостаточный эффект препарата отмечался только у одного больного (3%), у которого ЭТЦ был третьим ингибитором ФНОа. Переносимость ЭТЦ после переключения с моноклональных антител (мАТ) к ФНОа была в целом удовлетворительной. У трех больных развился псориаз de novo, потребовавший отмены терапии у одного больного; у одного пациента впервые развился увеит. У одной больной АС, ассоциированным с болезнью Крона с потерей эффекта мАТ, ЭТЦ стал третьим ан-ти-ФНО-препаратом, на фоне терапии которым обострения болезни Крона не наблюдалось. У 8 больных, у которых лечение ЭТЦ начато в возрасте 60 лет и старше, препарат был высокоэффективен: у 6 (75%) — достигнута частичная ремиссия, у 2 (25%) — улучшение по ASAS40 — и хорошо переносился. У 9 больных с туберкулезом в анамнезе и/или латентным туберкулезом на фоне терапии ЭТЦ обострений туберкулеза не наблюдалось. Выводы. На фоне регулярной терапии ЭТЦ более чем у половины больных (52%) достигнута частичная ремиссия по критериям ASAS, при этом чаще (76%) при первичном назначении препарата, чем при переключении на ЭТЦ с мАТ (29%). Отмена ЭТЦ из-за нежелательных явлений потребовалась только у 2 (3%) больных. ЭТЦ может быть препаратом выбора у пожилых больных и у пациентов с отягощенным анамнезом по туберкулезу. Ключевые слова: этанерцепт; анкилозирующий спондилит; аксиальный спондилоартрит; ремиссия. Для ссылки: Румянцева ОА, Бочкова АГ, Урумова ММ и др. Клинический опыт лечения этанерцептом больных анкилозирующим спондилитом. Научно-практическая ревматология. 2018;56(1):189-195.
CLINICAL EXPERIENCE WITH ETANERCEPT IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH ANKYLOSING SPONDYLITIS Rumyantseva O.A., Bochkova A.G., Urumova M.M., Dubinina T.V., Erdes Sh.F.
Etanercept (ETC), a soluble tumor necrosis factor-a (TNF-a) receptor, was registered for the treatment of spondy-loarthritis in the Russian Federation in 2009. By now, results of prolonged treatment with this drug have been obtained in patients with ankylosing spondylitis (AS).
Objective: to evaluate the efficiency and tolerability of long-term therapy with ETC in patients with AS. Subjects and methods. The follow-up included 60 patients with a documented diagnosis of AS (the 1984 New York criteria) and/or axial spondyloarthritis (the 2009 ASAS criteria), high activity (BASDAI >4), who received long-term (at least a year) regular therapy with subcutaneous ETC 50 mg weekly. Its effect was evaluated using the ASAS criteria. Results and discussion. ETC was the first TNF-a inhibitor used in 29 (48%) patients, including 22 (76%) patients who achieved partial remission; 7 (24%) patients who showed ASAS40 improvement. One patient was observed to have hepatotoxicity (alanine aminotransferase elevation to 72 U/l), therefore the drug was discontinued. 31 (52%) patients were switched to ETC after infliximab (n=24) or adalimumab (n=7) due to their poor tolerance and/or loss of effect. At the same time, ETC became the second anti-TNF-a drug in 21 (35%) patients and the third one in 10 (17%). During the therapy, 21 (68%) patients switched to ETC were noted to have ASAS40 improvement; 9 (29%) patients had partial remission. The insufficient effect of the drug was observed only in one patient (3%), in whom ETC was the third TNF-a inhibitor. The tolerability of ETC was generally satisfactory after switching from anti-TNF-a monoclonal antibodies (mAbs). Three patients developed de novo psoriasis that required therapy discontinuation in one patient; another male patient developed uveitis for the first time. In one female patient with AS associated with Crohn's disease with loss of mAb effect, ETC became the third anti-TNF-a drug, during therapy with which there was no exacerbation of Crohn's disease. The drug was well tolerated and highly effective in 8 patients, in whom ETC treatment was initiated at the age of 60 years and older: 6 (75%) achieved partial remission, 2 (25%) had ASAS40 improvement. Nine patients with previous and/or latent tuberculosis had no exacerbation of this disease during ETC therapy. Conclusion. During regular therapy with ETC, more than half of patients (52%) achieved partial remission according to the ASAS criteria, while this was more frequently achieved when the drug was used for the first time (76%) than when mAbs were switched to ETC (29%). Discontinuation of the latter due to adverse events was required only in 2 (3%) patients. Keywords: etanercept; ankylosing spondylitis; axial spondyloarthritis; remission.
For reference: Rumyantseva OA, Bochkova AG, Urumova MM, et al. Clinical experience with etanercept in the treatment of patients with ankylosing spondylitis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2018;56(2):189-195 (In Russ.). doi: 10.14412/1995-4484-2018-189-195
Появление ингибиторов фактора некроза опухоли а (ФНОа) значительно улучшило прогноз и качество жизни больных со спондилоартритами (СпА). Зарубежный опыт применения этанерцепта (ЭТЦ) у больных СпА примерно такой же, как и инфликсимаба (ИНФ), первые публикации датируются 2003 г. [1]. В России препарат зарегистрирован для лечения АС только в 2009 г. В работе J.C. Davis и соавт. [2] было показано, что стойкий ответ по критериям Международного общества по оценке спондилоартри-тов (ASAS) на фоне терапии ЭТЦ сохранялся в течение 4 лет, причем частичная ремиссия наблюдалась у 44% пациентов, 40% улучшение по критериям ASAS и 50% снижение BASDAI получено у 69% пациентов [2]. Одно из самых длительных наблюдений за эффективностью и переносимостью ЭТЦ у больных АС, начавшееся в 2005 г. в Германии, продолжается свыше 10 лет, при этом более 7 лет терапию получали 62% больных (16 из 26), у трети из них сохранялась клиническая ремиссия, у 44% — низкая активность анкилозирующего спондилита (АС) [3]. ЭТЦ, в отличие от моноклональных антител (мАТ), стабильно снижает активность заболевания даже при возобновлении терапии после годичного перерыва [4], что может быть связано с более низкой, по сравнению с мАТ, выработкой антиней-трализующих антител [5]. Переключение на ЭТЦ может быть хорошим терапевтическим выбором для пациентов с неэффективностью или непереносимостью мАТ, так как он восстанавливает клинический ответ у большинства пациентов и хорошо переносится [6].
По данным Британского общества ревматологов, ЭТЦ является наиболее безопасным препаратом, по сравнению с мАТ, в отношении риска развития внутриклеточных бактериальных инфекций, включая туберкулез [7]. Короткий период полувыведения препарата обусловливает его неспособность влиять на туберкулезную гранулему и высвобождать микобактерию. Поэтому у больных активным СпА ЭТЦ является препаратом выбора среди других ингибиторов ФНО при наличии в анамнезе перенесенного ранее туберкулеза и/или у пациентов с положительным Диаскинтестом [8].
ЭТЦ, как наиболее безопасный препарат из группы анти-ФНО, разрешен к применению у детей с 2 лет с юве-нильным идиопатическим полиартритом и у детей с 6 лет с хроническим тяжелым псориазом. ЭТЦ представляет собой растворимый человеческий рецептор к ФНО, возможно, поэтому переносимость ЭТЦ несколько лучше по сравнению с мАТ к ФНО. Известно, что с возрастом пациентов с ревматическими заболеваниями коморбидность нарастает, что вызывает определенные трудности при лечении пожилых больных АС ингибиторами ФНОа, при этом может обсуждаться предпочтительное назначение ЭТЦ, хотя данные литературы отсутствуют [9].
Имеются данные о позитивном эффекте ЭТЦ в отношении энтезитов, в частности, об успешном опыте введения ЭТЦ в область энтезисов при стойком, торпидном к стандартной терапии энтезите пяток [10]. Эффективность ЭТЦ при увеитах различается в разных исследованиях, но в основном авторы демонстрируют большую эффективность мАТ в отношении частоты и выраженности обострений увеита. В отечественном исследовании А.А. Год-зенко и соавт. [11] было показано, что число больных без обострений увеита наблюдалось чаще при лечении ЭТЦ (63%), по сравнению с адалимумабом (АДА; 46%) и ИНФ (40%).
Цель данного исследования — оценить эффективность и безопасность длительной терапии ЭТЦ у больных с аксиальными СпА (аксСпА), уделив особое внимание переносимости препарата у больных с положительной туберкулиновой пробой или отягощенным анамнезом по туберкулезу, а также у больных пожилого возраста с коморбид-ными заболеваниями.
Материал и методы
В наблюдение включены 60 пациентов с достоверным диагнозом АС (в соответствии с модифицированными Нью-Йоркскими критериями 1984 г. [12]) или аксСпА (критерии ASAS 2009 г. [13]), у которых проводилось длительное (>1 года) лечение ЭТЦ с оценкой результатов лечения каждые 3 мес по следующим показателям: индексы BASDAI, BASFI, глобальная оценка активности АС, число воспаленных суставов, энтезисов, СОЭ, СРБ. Улучшение определяли по критериям ASAS [14]. Учитывали количество пациентов с 40% улучшением по ASAS, частичной ремиссией, отсутствием эффекта и вторичной неэффективностью. Все пациенты в течение всего периода исследования наблюдались в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой.
Терапия ЭТЦ впервые назначалась пациентам, у которых, несмотря на проведение стандартной терапии, на протяжении не менее трех последних месяцев сохранялась активная фаза болезни (BASDAI >4) и имелась выраженная ночная боль в позвоночнике (>4 по числовой ранговой шкале — ЧРШ). Под стандартной терапией понималось ежедневное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в полной суточной дозе (при отсутствии непереносимости этих препаратов), а у пациентов с периферическим артритом — терапия сульфасалази-ном в суточной дозе 2 г в течение >4 мес и локальных инъекций глюкокортикоидов (ГК) [15]. Всем пациентам проводилось всестороннее обследование, включавшее рентгенологическое исследование органов грудной клетки и оценку пробы Манту с 2 ТЕ или Диаскинтеста исходно и через каждые 6 мес терапии. В качестве фоновой терапии допускалось применение НПВП, локальное введение ГК.
Первыми пациентами, которым мы назначали ЭТЦ, были больные с потерей эффекта мАТ (ИНФ, АДА), чаще — двух поочередно назначаемых мАТ В дальнейшем ЭТЦ стал назначаться и как первый ингибитор ФНОа. Эффективность ЭТЦ оценивали в группах: у больных с первичным назначением ЭТЦ и у больных, которым ЭТЦ назначался после мАТ в качестве второго и третьего ингибитора ФНО, а также у больных пожилого возраста (старше 60 лет) и больных с угрозой развития туберкулеза (положительный Диаскинтест, туберкулез в анамнезе). У последних возможность назначения ЭТЦ была подтверждена фтизиатром после тщательного обследования, включая компьютерную томографию (КТ) легких. Больным с положительным Диаскинтестом стандартно проводилась превентивная терапия изониазидом в течение 3 мес (не менее 1 мес до начала терапии). У всех больных каждые 6 мес на фоне терапии ЭТЦ оценивалась динамика Диа-скинтеста и рентгенографии легких [16].
Безопасность оценивалась путем учета нежелательных явлений (НЯ); особое внимание обращали на инфекции; проводились регулярный контроль гематологических и биохимических показателей, исходное и контрольное обследование на туберкулез, оценка переносимости с учетом коморбидной патологии.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием общепринятых методов описательной статистики, для обработки применяли программы Microsoft Office Excel 2010 и SPSS 10.0. Значения p<0,05 считались достоверными.
Результаты
Медиана [25-й; 75-й перцентили] возраста всех пациентов (n=60) составили 37 [22; 74] лет, средней длительности АС — 14 [4; 26] лет, средней длительности лечения — 3 [1; 5] года. Свыше 3 лет терапия ЭТЦ проводилась у 13 больных, более 4 лет — у 22 больных.
ЭТЦ был первым ингибитором ФНОа у 29 (48%) из 60 больных, при этом у 22 (76%) из них уже через 3 мес достигнута частичная ремиссия, у 7 (24%) больных — улучшение по критериям ASAS40. У одного больного с достигнутым улучшением по критериям ASAS40 на 12-й неделе терапии наблюдалось повышение содержания аланинаминотрансферазы (АЛТ) до 72 ед/л, в связи с чем препарат был отменен. У 31 (52%) больного ЭТЦ был назначен после использования мАТ: ИНФ (n=24) или АДА (n=7) — в связи с их плохой переносимостью и/или потерей эффекта. При этом ЭТЦ стал вторым анти-ФНО-препаратом у 21 (35%) больных и третьим — у 10 (17%) больных (табл. 1).
На фоне терапии у 21 (68%) больного, переключенного на ЭТЦ после мАТ, отмечено улучшение по ASAS40, у 9 (29%) — частичная ремиссия. Неэффективность отмечалась только у одного больного (3%), у которого ЭТЦ был третьим ингибитором ФНОа (табл. 2). Таким образом, более чем у половины больных (52%) на фоне регулярной терапии ЭТЦ достигнута частичная ремиссия по критериям ASAS, при этом чаще (76%) при первичном назначении препарата, чем при переключении на ЭТЦ с мАТ (29%; (р=0,002).
Переносимость ЭТЦ после переключения с мАТ была удовлетворительной, у единичных больных наблюдались сезонные острые распираторные вирусные инфекции. У 3 (10%) больных развился псориаз de novo, потребовавший отмены у одного больного через год успешной терапии; у одного пациента (3%) впервые развился увеит (при этом терапия ЭТЦ была продолжена). У одной больной (3%) с АС, ассоциированным с болезнью Крона с потерей эффекта мАТ, ЭТЦ стал третьим анти-ФНО-препа-ратом, при этом обострения болезни Крона не наблюдалось, однако отмечалось развитие реакции в месте инъекции (гиперемия, зуд кожи), купировавшейся зиртеком, при этом терапия ЭТЦ продолжалась успешно >3 лет. У одного больного (3%) с ювенильным АС на фоне эффективной терапии ЭТЦ в течение 2,5 года появились жалобы на боли в животе, выявлены признаки илеита на колоноско-пии (диагноз болезни Крона морфологически не подтвержден), больной продолжает терапию >4 лет.
Снижение дозы ЭТЦ до 25 мг/нед на срок до 6 мес (по социально-экономическим причинам) имело место у двух больных, при этом снижение дозы ЭТЦ не приводило к снижению эффекта. У пяти больных имелись эндо-протезы коленных и/или тазобедренных суставов, причем у трех из них эндопротезирование проводилось на фоне регулярной терапии ЭТЦ без послеоперационных осложнений. Несмотря на то что все пациенты были предупреждены о необходимости контрацепции во время лечения ЭТЦ, в четырех семьях родились дети (у одной женщины
и у трех мужчин), причем у мужчин лечение ЭТЦ не прерывалось, беременность у пациентки наступила через 12 мес лечения ЭТЦ, после чего терапия была прервана. Однако при ухудшении состояния пациентка самостоятельно использовала ЭТЦ «по требованию», при этом беременность и роды протекали без осложнений. После завершения лактации терапия ЭТЦ была возобновлена по стандартной схеме.
Анализ терапии этанерцептом .у больных спондилоар-тритами в пожилом возрасте
Отдельно из основной группы была выделена подгруппа из 8 больных с коморбидными заболеваниями, которым лечение ЭТЦ начато в возрасте 60 лет и старше (средний возраст — 64,4 года, средняя длительность АС — 26 лет), для оценки эффективности и переносимости терапии у пожилых больных (табл. 3). ЭТЦ всем был назначен в качестве первого ингибитора ФНОа.
На фоне длительной регулярной терапии ЭТЦ у 6 (75%) больных достигнута частичная ремиссия, улучшение по ASAS40 наблюдалось у 2 (25%) больных. Переносимость ЭТЦ была удовлетворительной; отмен ЭТЦ из-за НЯ не наблюдалось ни у одного пациента. В качестве примера приводим клинический случай.
Больная К., 75 лет. Диагноз: АС, Н1Л-Б27-ассоцииро-ванный, развернутая стадия (правосторонний сакроилиит III стадии и МРТ-спондилит всех отделов позвоночника), активность высокая (Б^БМ — 6,1), ФН 2.
Сопутствующие заболевания: ИБС. Атеросклероз аорты, коронарных артерий. Стенокардия напряжения, НК 2-й степени. Дислипидемия 2а типа. Пресинкопальные состояния от июня 2012 г. Риск сердечно-сосудистых осложнений очень высокий. СД 2-го типа, средней степени тяжести, компенсация. Бронхиальная астма, компенсированная. Анемия средней степени тяжести смешанного генеза.
Таблица 1 Число больных с переключением на ЭТЦ с других ингибиторов ФНОа
Число Переключение Переключение больных, n (%) с ИНФ, n с АДА, n
Всего 60 (100) 24 7
ЭТЦ - первый 29 (48) - -
ингибитор ФНОа
ЭТЦ - второй 21 (35) 21 0
ингибитор ФНОа
ЭТЦ - третий 10 (17) 3 7
ингибитор ФНОа
Таблица 2 Ответ на терапию ЭТЦ по критериям ASAS
Оценка ЭТЦ - первый ингибитор Переключение
эффективности ФНОа (n=29) на ЭТЦ (n=31)
Улучшение 7 (24) 21 (68)
по ASAS >40%, n (%)
Частичная 22 (76) 9 (29)
ремиссия, n (%)
Отмена, n (%) 1 (3)- 1 (3) - отсутствие
гепатотоксичность эффекта (ЭТЦ -
третий препарат)
С 40лет — болевой синдром в позвоночнике (все отделы) с некоторым ограничением движений, проводилось санаторно-курортное лечение, массаж. В сентябре 2008 г. впервые появились боль в мышцах плечевого и тазового пояса, артрал-гии правого голеностопного сустава. В январе 2009 г. при плановом обследовании выявлено повышение СОЭ до 50 мм/ч, Hb — 109 г/л, установлен диагноз ревматической полимиал-гии, назначен метипред 6 мг/сут — без существенного эффекта. Проводилось лечение: диклофенак парентерально трижды, внутрисуставное введение гентамицина, гидрокортизона, кеналога, увеличение дозы метипреда до 16 мг/сут в течение 1 мес, с постепенным снижением до 2 мг/сут и приемом в течение 3 лет. В 2011 г. — эпизод энтезита пяток, острого увеита слева. С марта 2012 г. — обострение заболевания в виде несимметричного поражения плечевых суставов, боли в нижней части спины, тазобедренных суставах. При обследовании — повышение СОЭ до 50 мм/ч, уровня СРБ — до 49,47мг/л, снижение Hb до 83 г/л. С июня 2012 г. доза метипреда увеличена до 12 мг/сут. Отмечались недостаточный эффект и плохая переносимость НПВП — АГ, отеки голеней.
При осмотре: артрит правого акромиально-ключичного сустава. Энтезиты стоп. Боли и ограничение движений правого плечевого и тазобедренных суставов, больше слева. Болезненность при пальпации грудного отдела позвоночника. Сглажен поясничный лордоз. Тест Шобера — 4 см, боковые наклоны — 8—9 см. Дыхательная экскурсия — 3 см, Расстояние «затылок—стена» — 0 см, BASDAI — 6,1, BASFI- 6,5.
Данные исследований: рентгенография шейного отдела позвоночника в боковой проекции — лордоз сглажен, множественные синдесмофиты передних, задних углов тел позвонков, ретролистез тел Сщ. Рентгенография костей таза: распространенный остеопороз костей, правосторонний сак-роилиит III стадии, частичный анкилоз сустава. Тазобедренные суставы: суставные щели сужены с двух сторон, суставные поверхности ровные, протрузии бедренных головок в вертлужные впадины. МРТ грудного отдела позвоночника (режимы Т1 и STIR): распространенные воспалительные изменения в виде переднего и заднего спондилита. СОЭ — 25мм/ч, СРБ- 16 мг/л.
Больной назначена терапия ЭТЦв дозе 50 мг 1 раз в неделю — с хорошим эффектом и удовлетворительной переносимостью. Несмотря на нерегулярность терапии по объективным причинам (лечилась с перерывами по 3—4 мес), через год получено 40% улучшение по критериям ASAS. Что примечательно, на фоне терапии ЭТЦ пациентке удалось отменить преднизолон и ингаляционные стероиды.
Таблица 3
Коморбидные заболевания у пожилых больных АС
Пациент, возраст
Заболевания
Р., 62 года Аортальная недостаточность как проявление основного заболевания, аортит в анамнезе
Ч., 65 лет Туберкулез легких в анамнезе (в 35 лет прооперирован), ХБП II стадии
Н., 62 года Амилоидоз как осложнение основного заболевания, ХБП III стадии
К., 75 лет СД 2-го типа. ИБС с НК 2-й степени. АГ III стадии. Бронхиальная астма
П., 61 год АГ II стадии. Хронический пиелонефрит
Н., 63 года АГ II стадии. ИБС
В., 60 лет АГ II стадии. Ожирение
М. , 67 лет СД 2-го типа
Приведенные данные свидетельствуют о хорошем эффекте и переносимости ЭТЦ у больных СпА в пожилом возрасте с тяжелой коморбидностью.
Анализ переносимости этанерцепта у больных спонди-лоартритами с перенесенным туберкулезом легких и/или латентным туберкулезом
Мы проанализировали эффективность и безопасность длительной терапии ЭТЦ у 9 больных активным СпА с туберкулезом в анамнезе (n=5) и исходно положительным Ди-аскинтестом (n=4). Возможность лечения больных ЭТЦ подтверждена фтизиатром после тщательного обследования больных (КТ легких, консультация фтизиатра). Больным с положительным Диаскинтестом проводилась превентивная терапия изониазидом не менее 1 мес до начала лечения ЭТЦ и 2 мес после. Средний возраст больных составил 46 (от 23 до 72) лет, HLA-B27 выявлен у 100% больных. Шести больным ЭТЦ был назначен в качестве первого ингибитора ФНОа; у двух больных на фоне терапии ИНФ наблюдался туберкулез легких, а у третьего — вираж Диаскинтеста. Этим трем больным ЭТЦ был назначен в качестве второго ингибитора ФНОа. Средняя длительность лечения ЭТЦ на момент анализа составила 3 года (от 1 года до 5 лет; табл. 4).
У всех больных переносимость ЭТЦ была хорошей: случаев обострения латентного туберкулеза не наблюдалось. У одного больного после излеченного инфильтратив-ного туберкулеза верхней доли правого легкого, развившегося на фоне терапии ИНФ, проводится успешная терапия ЭТЦ длительностью >5 лет, анамнез заболевания которого представлен в следующем клиническом наблюдении.
Больной Ч., 1983 г. р. Диагноз: АС, Н1А-В27-ассоцииро-ванный, поздняя стадия (двусторонний сакроилиит 4-й степени, множественные синдесмофиты, анкилоз дугоотрост-чатых суставов в шейном отделе, фиксированный шейно-грудной кифоз), двусторонний коксит (состояние после эндо-протезирования левого тазобедренного сустава от 2009 г.), деструктивный артрит левого плечевого сустава с ретрак-тильным капсулитом, энтезопатии, активность высокая (BASDAI- 4,8), ФН 2.
Заболел в 14-летнем возрасте, принимал различные НПВП в максимальных дозах, сульфасалазин 2 г/сут, проводились локальная и системная терапия ГК, курсы массажа, физиотерапии, лечебной физкультуры, неоднократно — стационарное лечение в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой. В 2006 г. в связи с высокой активностью заболевания начата терапия ИНФ, произведено 5 инфузий по схеме в дозе 5мг/кг — с выраженным положительным эффектом, однако в августе 2006 г. был выявлен инфильтративный туберкулез верхней доли правого легкого. После проведения 10-месячного курса противотуберкулезной терапии констатировано клиническое излечение туберкулеза с остаточными фиброзными изменениями в верхней доле справа. С апреля 2011 г. проводится успешная терапия ЭТЦ (получено улучшение по критериям AAS >40%). Длительность терапии ЭТЦ — свыше 5 лет. Больной находится под наблюдением в МГНЦ борьбы с туберкулезом, клинических и рентгенологических признаков активного туберкулеза не выявлено.
Таким образом, у больных активным СпА ЭТЦ может служить препаратом выбора среди других ингибиторов ФНОа при наличии в анамнезе перенесенного ранее туберкулеза и/или положительном Диаскинтесте.
Обсуждение
Результаты нашего наблюдения показывают, что длительная терапия ЭТЦ высокоэффективна у преобладающего большинства больных с активным АС. Более чем у половины наблюдавшихся нами пациентов хороший лечебный эффект сохранялся на протяжении всего периода наблюдения: у 52% больных была достигнута и сохранялась частичная ремиссия по критериям ASAS, у 47% больных — улучшение по критериям ASAS40, т. е. в течение длительной терапии почти у всех пациентов сохранялся стойкий положительный эффект ЭТЦ. Сходные данные о высокой эффективности ЭТЦ получены в исследовании J.C. Davis и соавт. [1], в котором больные АС находились на непрерывной терапии ЭНЦ до 192 нед, и уже через 2 нед терапии получены достоверные различия по критериям ASAS в группах ЭТЦ и плацебо (p<0,01). Стойкий положительный ответ на фоне терапии ЭТЦ сохранялся в течение всех 192 нед, причем 40% улучшение по критериям ASAS было достигнуто у 69% пациентов. Пациенты, получавшие ЭТЦ, достигали улучшения BASDAI >50% и сохраняли эффективность на протяжении 4 лет, как и 44% пациентов с частичной ремиссией. Было показано, что лечение ЭТЦ снижает уровень активности АС по всем четырем основным проявлениям болезни (боль, функция, воспаление, оценка пациентом) [1, 2]. В исследовании Х. Baraliakos и соавт. [3] был продемонстрирован устойчивый эффект длительного (>7 лет) применения ЭТЦ: стабильная эффективность по всем критериям улучшения АС была получена у 62% пациентов, частичная ремиссия по критериям ASAS — у 31,3% пациентов, низкая активность по ASDAS — у 43,8% пациентов, сохранение BASDAI <3 и умеренной активности по ASDAS — у 68,8% пациентов. Полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости препарата. А. Calin и соавт. [17] показали, что на фоне терапии ЭТЦ быстро достигается 20% улучшение по критериям ASAS, которое сохраняется во всех временных точках, а также значимо улучшаются показатели подвижности во всех отделах позвоночника при распространенном АС [22]. J. Brandt и соавт. [4] продемонстрировали стабильное уменьшение активности заболевания при повторном (при перерыве в терапии ЭТЦ до 1 года) введении препарата, что имеет важное начение в терапии АС.
Известно, что лечение вторым ингибитором ФНОа считается эффективным, если через 3 мес после переключения пациентов получено 50% улучшение по BASDAI [18]. По данным нашего наблюдения, у 68% больных, переключенных на ЭТЦ после мАТ (ИНФ или АДА), отмечено 40% улучшение по критериям ASAS, у 29% — частичная ремиссия. Переключение на ЭТЦ может быть хорошим терапевтическим выбором для пациентов с АС с неэффективностью или непереносимостью ИНФ. ЭТЦ после потери эф-
Таблица 4
фекта ИНФ восстанавливает клинический ответ у большинства пациентов и хорошо переносится [6]. Наши данные также демонстрируют, что при переключении на ЭТЦ с мАТ почти у трети больных (29%) на фоне регулярной терапии ЭТЦ достигнута частичная ремиссия по критериям ASAS.
В нашем наблюдении снижение дозы ЭТЦ до 25 мг/нед (по объективным причинам) имело место у двух больных, при этом снижение дозы ЭТЦ не приводило к снижению эффекта, что совпадает с данными F. Cantini и соавт. [19], которые выявили сопоставимый клинический ответ при применении ЭТЦ в пониженной дозе: 86% пациентов с АС на фоне терапии ЭТЦ 50 мг 1 раз в 2 нед сохраняли клиническую ремиссию при отсутствии статистически значимой разницы с группой стандартного дозирования.
По опубликованным данным регистра ATTRA было показано, что отмена терапии вследствие неэффективности наблюдается у меньшего числа пациентов, получающих ЭТЦ, в сравнении с мАТ [20]. В нашем исследовании только у одного больного (3%) потребовалась отмена ЭТЦ из-за неэффективности, но он использовался в качестве третьего препарата после мАТ (ИНФ и АДА). V. Nell-Duxneuner и соавт. [21] продемонстрировали более высокую приверженность пациентов терапии ЭТЦ в течение 2 лет в сравнении с мАТ (АДА и ИНФ). Имму-ногенность может быть одной из возможных причин различий устойчивой эффективности, увеличения дозы и воспроизводимой эффективности между растворимыми рецепторами ФНОа и анти-ФНОа мАТ, так как последние обладают большей иммуногенностью. В российском исследовании по изучению роли иммуногенности ИНФ в терапии АС антилекарственные антитела (АЛА) к ИНФ были выявлены у 52% больных, при этом у больных с потерей эффекта они встречались достоверно чаще, чем у остальных больных (67 и 37% соответственно, p<0,05) [22]. По данным S. Arends и соавт. [5], терапия ЭТЦ не приводит к образованию антител к препарату, которые могли бы вести к потере эффекта ЭТЦ у больных АС [5]. В исследовании F.B. Vincent и соавт. [23] было показано, что ЭТЦ является наименее иммуногенным препаратом по сравнению с другими ингибиторами ФНОа, так как при его использовании получена самая низкая распространенность АЛА. При этом на фоне терапии мАТ было выявлено, что имеется взаимосвязь между синтезом АЛА и эффективностью и переносимостью препарата, однако ЭТЦ при длительной терапии хорошо переносится и сохраняет свою эффективность, так как
Исходная характеристика больных с риском активации туберкулеза
Показатели
Больные с активным СпА (n=9)
Средний возраст, годы ИД-В27 «+», п (%) ЭТЦ - первый препарат, п (%) ЭТЦ - второй препарат, п (%)
Средняя длительность терапии ЭТЦ, годы
46 (от 30 до 72) 9 (100) 6 (67) 3 (33)
п=1 п=2
Вираж Диаскинтеста После излеченного на фоне ИНФ туберкулеза легкого,
развившегося на фоне терапии ИНФ
3 (от 1 до 5)
АЛА не являются нейтрализующими. М.К. de Vries и соавт. [24] показали, что концентрация ЭТЦ в сыворотке не взаимосвязана с клиническим ответом. У некоторых пациентов, получавших ЭТЦ, в сыворотке были обнаружены антитела к препарату. При этом антитела не были нейтрализующими и обычно представляли собой временное явление. Не было обнаружено корреляции между образованием АЛА и клиническим ответом или НЯ. У пациентов, получавших ЭТЦ в зарегистрированной дозировке в ходе клинических исследований на протяжении периода до 12 мес, суммарная частота появления антител к препарату была низкой и составила приблизительно 2—9,7%.
По данным A.B. Gottlieb и соавт. [25], ЭТЦ обладает хорошим профилем безопасности. J.C. Davis и соавт. [2] продемонстрировали низкую частоту НЯ и сопоставимую с плацебо частоту серьезных инфекций при длительном применении ЭТЦ. Данные исследования EMBARK демонстрируют низкую частоту серьезных НЯ на фоне лечения ЭТЦ и отмены терапии [26]. Это подтверждается данными нашего исследования, в котором отмена ЭТЦ из-за НЯ потребовалась только двум больным (3%), а также были продемонстрированы высокая эффективность и удовлетворительная переносимость препарата у пожилых больных. Полученные нами данные подтверждают, что у больных активным СпА ЭТЦ наиболее безопасен среди ингибиторов ФНОа в отношении риска реактивации туберкулеза при наличии в анамнезе перенесенного ранее туберкулеза и/или имеющегося латентного туберкулеза. В исследовании E.M. Kim и соавт. [27] была также выявлена низкая частота развития туберкулеза на фоне терапии ЭТЦ в сравнении с терапией мАТ (ИНФ и АДА). В нашем наблюдении были выявлены единичные случаи развития псориаза de novo, потребовавшего отмены ЭТЦ у одного больного, а также присоединение увеита на фоне терапии ЭТЦ у одного пациента, что может быть не связано с проводимой терапией, а служить проявлениями СпА, развившимися у этих больных в данный период времени. Несмотря на то что
ЭТЦ не используется в терапии воспалительных заболеваний кишечника, у одной нашей пациентки с АС, ассоциированным с болезнью Крона, обострения кишечных проявлений на фоне терапии ЭТЦ не наблюдалось. Это подтверждается данными исследования J.C. Davis и соавт. [1], где была получена низкая частота обострений внесуставных проявлений АС.
Заключение
Таким образом, ЭТЦ у больных АС приводит к быстрому и стабильному снижению активности болезни и улучшению функции. Снижение активности болезни при продолжении терапии ЭТЦ устойчиво на протяжении 5 лет. Более чем у половины больных (52%) на фоне регулярной терапии ЭТЦ достигнута частичная ремиссия по критериям ASAS, при этом чаще (76%) при первичном назначении препарата, чем при переключении на ЭТЦ с мАТ (29%). Переносимость терапии ЭТЦ удовлетворительная, в том числе после переключения с мАТ. У больных СпА в пожилом возрасте ЭТЦ высокоэффективен, хорошо переносится и может быть предпочтителен среди других ингибиторов ФНОа. ЭТЦ обеспечивает безопасность в отношении риска развития туберкулеза и является препаратом выбора у больных АС с перенесенным или латентным туберкулезом.
Прозрачность исследования
Данная статья написана по результатам клинического наблюдения за пациентами, находящимися на стационарном и амбулаторном лечении в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой. Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Davis JC, van der Heijde D, Braun J, et al. Recombinant Human Tumor Necrosis Factor Receptor (Etanercept) for Treating Ankylosing Spondylitis. Artritis Rheum. 2003;48:3230-6.
doi: 10.1002/art.11325
2. Davis JC, van der Heijde D, Braun J, et al. Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2008;67:346-52.
doi: 10.1136/ard.2007.078139
3. Baraliakos X, Haibel H, Fritz C, et al. Long-term outcome of patients with active ankylosing spondylitis with etanercept-sus-tained efficacy and safety after seven years. Arthritis Res Ther. 2013;15(3):R67. doi: 10.1186/ar4244
4. Brandt J, Listing J, Haibel H, et al. Long-term efficacy and safety of etanercept after readministration in patients with active ankylosing spondylitis. Rheumatology. 2005;44:342-8.
doi: 10.1093/rheumatology/keh475
5. Arends S, Lebbink HR, Spoorenberg A, et al. The formation of autoantibodies and antibodies to TNF-a blocking agents in relation to clinical response in patients with ankylosing spondylitis. Clin Exp Rheumatol. 2010;28:661-8.
6. Cantini F, Niccoli L, Benucci M, et al. Switching From Infliximab to Once-Weekly Administration of 50 mg Etanercept in Resistant or Intolerant Patients "With Ankylosing Spondylitis: Results of a
Fifty-Four-Week Study. Arthritis Rheum. 2006;55(5):812-6. doi: 10.1002/art.22236
7. Dixon WG, Watson K, Lunt M, et al; British Society for Rheumatology Biologics Register. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum. 2006;54:2368-76. doi: 10.1002/art.21978
8. Лукина ГВ, Сигидин ЯА. Риск развития туберкулеза при использовании ингибиторов ФНО-альфа. Русский медицинский журнал. 2009;17(21):1438-42 [Lukina GV, Sigidin YaA. The risk of developing tuberculosis with the use of TNF-alpha inhibitors. RusskiiMeditsinskiiZhurnal. 2009;17(21):1438-42 (In Russ.)].
9. Бочкова АГ. Применение энбрела у больных анкилозирующим спондилитом. Научно-практическая ревматология. 2009;47(6):61-65 [Bochkova AG. Etanercept (enbrel) administration in patients with ankylosing spondylitis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2009;47(6):61-5 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2009-676
10. Huang Z, Cao J, Li T, et al. Efficacy and safety of ultrasound-guided local injections of etanercept into entheses of ankylosing spondylitis patients with refractory Achilles enthesitis. Clin Exp Rheumatol. 2011 Jul-Aug;29(4):642-9.
11. Годзенко АА, Бочкова АГ, Румянцева ОА и др. Влияние терапии ингибиторами ФНО на частоту обострений увеита у больных анкилозирующим спондилитом. Научно-практическая ревматология. 2014;52(1):27-30 [Godzenko AA, Bochkova AG, Rumyantseva OA, et al. Impact of the therapy with tumor necrosis factor a inhibitors on the frequency of uveitis exacerbations in patients with ankylosing spondylitis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(1):27-30 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-44842014-27-30
12. Van der Linden S, Valkenburg H, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis: a proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum. 1984;27:361-8.
doi: 10.1002/art.1780270401
13. Эрдес ШФ, Бадокин ВВ, Бочкова АГ, и др. О терминологии спондилоартритов. Научно-практическая ревматология. 2015;53(6):657-60 [Erdes ShF, Badokin VV, Bochkova AG, et al. On the terminology of spondyloarthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(6):657-60 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2015657-660
14. Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylos-ing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2006;65:442-52.
doi: 10.1136/ard.2005.041137
15. Эрдес ШФ. Основные принципы терапии анкилозирующего спондилита (болезни Бехтерева). Научно-практическая ревматология. 2013;51(6):686-95 [Erdes ShF. The basic principles of treatment of ankylosing spondylitis (Bechterew's disease). Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013;51(6):686-95 (In Russ.)].
doi: 10.14412/1995-4484-2013-686-95
16. Перельман МИ, Насонов ЕЛ, редакторы. Диагностика туберкулезной инфекции при планировании и проведении терапии блокаторами ФНО-a у больных ревматическими заболеваниями: Пособие для врачей. Москва; 2008. 40 с. [Perel'man MI, Nasonov EL, editors. Diagnostika tuberkuleznoi infektsiipriplanirovanii iprovedenii terapii blokatorami FNO-a u bol'nykh revmaticheskimizabolevaniyami: Posobie dlya vrachei [Diagnosis of tuberculosis infection in the planning and treatment of TNF-a blockers in patients with rheumatic diseases: A Manual for Physicians]. Moscow; 2008. 40 p. (In Russ.)].
17. Calin A, Dijkmans BA, Emery P, et al. Outcomes of a multicentre randomised clinical trial of etanercept to treat ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2004;63:1594-600.
doi: 10.1136/ard.2004.020875
18. Paccou J, Solau-Gervais E, Houvenagel E, et al. Efficacy in current practice of switching between anti-tumour necrosis factor-a agents in spondyloarthropathies. Rheumatology (Oxford). 2011;50(4):714-20. doi: 10.1093/rheumatology/keq377
19. Cantini F, Niccoli L, Cassara E, et al. Duration of remission after halving of the etanercept dose in patients with ankylosing spondylitis: a randomized, prospective, long-term, follow-up study. Biol Target Ther. 2013;7:1-6. doi: 10.2147/BTT.S31474
20. Pavelka K, Forejtova S, Stolfa J, et al. Anti-TNF therapy of ankylosing spondylitis in clinical practice. Results from the Czech national registry ATTRA. Clin Exp Rheumatol. 2009;27:958-63.
21. Nell-Duxneuner V, Schroeder Y, Reichardt B, Bucsics A. The use of TNF-inhibitors in ankylosing spondylitis in Austria from 2007 to 2009 — a retrospective analysis. Int J Clin Pharmacol Ther. 2012;50:867-72. doi: 10.5414/CP201707
22. Румянцева ОА, Бочкова АГ, Урумова ММ и др. Изучение роли иммуногенности инфликсимаба в терапии анкилозирующего спондилита. Научно-практическая ревматология. 2016;54(Прил. 1):43-8 [Rumyantseva OA, Bochkova AG, Urumova MM, et al. Investigation of a role of the immunogenicity of infliximab in the therapy of ankylosing spondylitis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(Suppl. 1):43-8 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-1S-43-48
23. Vincent FB, Morand EF, Murphy K, et al. Antidrug antibodies (ADAb) to tumour necrosis factor (TNF)-specific neutralising agents in chronic inflammatory diseases: a real issue, a clinical perspective. Ann Rheum Dis. 2013;72:165-78.
doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202545
24. De Vries MK, van der Horst-Bruinsma IE, Nurmohamed MT, et al. Immunogenicity does not influence treatment with etanercept in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2009;68:531-5. doi: 10.1136/ard.2008.089979
25. Gottlieb AB, Gordon K, Giannini EH, et al. Clinical trial safety and mortality analyses in patients receiving etanercept across approved indications. J Drugs Dermatol. 2011;10:289-300.
26. Dougados M, van der Heijde D, Sieper J, et al. Symptomatic efficacy of etanercept and its effects on objective signs of inflammation in early nonradiographic axial spondyloarthritis: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2014;66:2091-102. doi: 10.1002/art.38721
27. Kim EM, Uhm WS, Bae SC, et al. Incidence of tuberculosis among korean patients with ankylosing spondylitis who are taking tumor necrosis factor blockers. J Rheumatol. 2011;38:2218-30. doi: 10.3899/jrheum.110373
