CC BY
620
ОБЗОР
© АЛЯХНОВИЧ Н.С., НОВИКОВ Д.К., 2016
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ПРИМЕНЕНИЕ И ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ДИОКСИДА ТИТАНА
АЛЯХНОВИЧ Н.С., НОВИКОВ Д.К.
УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», г.Витебск, Республика Беларусь
Вестник ВГМУ. - 2016. - Том 15, №2. - С. 7-16.
PREVALENCE, APPLICATION AND PATHOLOGICAL EFFECTS OF TITANIUM DIOXIDE ALIAKHNOVICH N.S., NOVIKOV D.K.
Educational Establishment «Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University», Vitebsk, Republic of Belarus Vestnik VGMU. 2016;15(2):7-16.
Резюме.
Диоксид титана (IV) (TiO2) является распространенной добавкой во многих потребительских товарах. После их использования TiO2 попадает в канализацию, а затем в окружающую среду и повторно взаимодействует с живыми организмами.
Многообразные пути поступления TiO2 обуславливают высокую вероятность его воздействия на человека и животных. Традиционный взгляд на TiO2 как плохо растворимое, малореактогенное химическое вещество необходимо пересмотреть, учитывая увеличивающееся число данных о его взаимодействии с белками и образовании комплексных соединений, а также патологических эффектах пищевого красителя Е171 на организм человека.
Проведен обзор получения, свойств и применения диоксида титана. Проанализированы публикации о применении пищевого красителя белого цвета в пищевой, бытовой, косметической и фармацевтической промышленности. Приведены имеющиеся данные о патологических эффектах TiO2: онкогенном, иммуномоду-лирующем и аллергическом на организм лабораторных животных и человека.
Ключевые слова: диоксид титана, краситель белого цвета, пищевая добавка, Е171, Р25, TiO2.
Abstract.
Titanium dioxide (IV) (TiO2) is a common additive in many consumer goods. After their use TiO2 gets into sewerage and then into the environment and interacts again with living organisms.
Diverse routes of TiO2 entry cause a high risk of humans and animals exposure. The traditional view on TiO2 as a poorly soluble low reactogenicity chemical should be revised taking into account the accumulating data on its interaction with proteins and the formation of complex compounds, as well as pathological effects of E171 food dye on the human body.
The survey of the obtaining, the properties and application of titanium dioxide has been made. The publications about white food dye use in the food, household, cosmetic and pharmaceutical industries have been analyzed. The available data on TiO2 pathological effects: cancerogenic, immunomodulatory and allergic on the humans' and laboratory animals' organisms have been presented.
Key words: titanium dioxide, white dye, white coloring, food additive, E171, Р25, TiO2.
Диоксид титана в природе и про-
краситель и имеющим высокие показатели
преломления, используется в производстве мышленности ^ ' 3 *
лакокрасочных материалов, глазури, эмали,
Диоксид титана (химическая формула термостойкого и оптического стекла, пласти-ТЮ2) - устойчивый к изменению цвета белый ка, ламинированной бумаги, резиновых изде-
лий. В качестве пищевой добавки ТЮ2 широко применяется в продуктах питания, косметических и гигиенических средствах, входит в состав оболочек лекарственных средств (ЛС).
В природе ТЮ2 находится в твердой форме в виде минералов рутила (плотность 4,235 г/ см3), анатаза (плотность 4,05 г/см3) и брукита (плотность 4,1 г/см3) (по строению первые два имеют тетрагональную, а последний — ромбическую сингонию), причём основную часть составляет рутил (рис. 1) [1].
Рисунок 1 - Диоксид титана в рутильной форме (серым цветом обозначены атомы титана, красным - кислорода).
Мировое производство TiO2 составляет миллионы тонн в год, его получают из солей при гидролизе в растворе кислот [1]. Анатаз в 100 раз более токсичен, чем рутил [2, 3].
Важное значение придается размеру первичных частиц, в частности применению нано-размерного TiO2 [4, 5]. По определению Европейского союза (ЕС) 2011 года, наноматериал - естественный, случайный или изготовленный материал, содержащий частицы в свободном состоянии или в виде агломерата; где 50% или более частиц имеют один или несколько размеров в диапазоне 1-100 нм [6]. Отличия НЧ от обычных очищенных частиц (ОЧ) того же состава обуславливает их большую биологическую активность [3].
При оценке влияния наноразмерного TiO2 на микроорганизмы окружающей среды, установлено, что НЧ TiO2 подавляют рост водорослей и биоаккумулируют в Daphnia Magna [7]. В моделях на животных токсичность НЧ TiO2 оказалась выше, по сравнению с ОЧ [8]. Высказываются опасения, что уникальная биологическая активность НЧ TiO2 может вызывать проблемы для здоровья человека [9].
В соответствии с областями применения TiO2 обозначается как Р25 или Е171. Первичные кристаллы P25 (<50 нм) являются стандартной смесью рутил/анатаза в соотношении 15/85 и используются в качестве фотокатализатора и термостабилизатора [10].
Для обозначения пищевого красителя белого цвета применяется маркировка E171. Средний размер частиц образца E171 составляет 110 нм (от 30 до 400 нм), около 36% частиц входят в нанодиапазон. E171 состоит из рутила или анатазы [11].
НЧ TiO2 в продуктах питания, потребительских товарах и товарах для дома выходят с калом/мочой, смываются с кожного покрова или утилизируются через отходы и канализацию, попадают в очистительные сточные сооружения, не способные полностью его удалить. Частицы размером 4-30 нм обнаруживаются в очищенных сточных водах, попадают в поверхностные воды и могут повторно взаимодействовать с живыми организмами [12].
Хотя выброс в окружающую среду качественно отслеживается, количественное его определение затруднено [12]. То же самое справедливо при оценке воздействия на человека, учитывая разнообразные пути поступления TiO2 через пищевые продукты, лекарственные и косметические средства.
Пищевые продукты и диоксид титана
По результатам изучения свойств и количественного содержания TiO2 в продуктах продовольствия белого цвета, включающих Е171, среднее количество чистого Ti в них составило 0,579 мкг (колебалось от 0,00077 до 210 мкг Ti/мг), наибольшее - в кокосовой стружке (3,59 мкг/мг) [13].
Лидерами (до 100 мг на порцию) по содержанию Ti оказались продукты с белой глазурью, в частности жевательные резинки (0,12 мкг Ti/мг) и посыпанные сахарной пудрой и кокосовой стружкой кондитерские изделия. Молочные продукты, соусы, шоколад включали от 0,01 до 1 мг Ti на порцию. Сладости с твердыми оболочками (M&Ms, M&Ms с арахисом) имели 1,25 мкг Ti /мг [13].
Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило TiO2 в качестве пищевой добавки (красителя) с условием, что
масса его потребления не должна «превышать 1% от массы продукта». TiO2 также одобрен FDA в качестве компонента оболочек пищевых продуктов [14], без указаний размера частиц.
Потребление TiO2 во многом зависит от пищевых привычек. Так, некоторые группы населения (особенно дети) могут потреблять сотни миллиграммов в день в составе сладких/ кондитерских/молочных изделий [15]. Учитывая, что около трети частиц TiO2 в составе Е171 находится в нанодиапазоне, организм человека подвергается значительному воздействию нано-TiO2 через пищу.
Содержание титана в продуктах личной гигиены
В образцах зубной пасты содержание Ti колебалось от 0,7 до 5,6 мкг/мг или от <0,1% до 0,5% по весу продукта. В состав шампуней белого цвета, дезодорантов и кремов для бритья входило <0,01 мкг/мг Ti. Солнцезащитные кремы содержали от 14 до 90 мкг/мг Ti, т.е. самые высокие концентрации Ti из продуктов личной гигиены [13]. Контроль FDA над составом солнцезащитных средств и косметики соответствует контролю над лекарственными средствами, тем не менее, единственным предусмотренным ограничением является концентрация TiO2 менее 25% от массы [16], что соот-
ветствовало во всех исследованных продуктах (от 2 до 15%) [13]. При фильтровании солнцезащитного крема 6,3% Т1 от общего количества проходило через наноразмерный фильтр, для зубных паст этот показатель был менее 1% [13]. Применение ТЮ2 в виде НЧ рассматривается как модификация существующей добавки [16]. Вероятное поступление и воздействие НЧ ТЮ2 через кожу и слизистые не учитывается и не регламентируется.
Диоксид титана как фармацевтик
До настоящего времени имеются весьма скудные сведения о количественном содержании пищевых добавок в оболочках ЛС [17]. ТЮ2 часто включается в состав белых капсул, а также окрашенных в другие цвета.
По данным фармацевтического производства г. Витебска, в желатиновых капсулах на 112 мг желатина приходится 0,217 мг ТЮ2. В инструкции по применению ЛС «Гроце-прол» (капсулы белого цвета) РУП «Белмед-препараты» на 80,751 мг желатина (1 капсула) приходится 1,153 мг красителя Е171 титана диоксида.
Для оценки поступления ТЮ2 в составе фармацевтических капсул нами проведен анализ его наличия в ЛС по инструкциям по применению (табл. 1).
Установлено, что большинство изучен-
Таблица 1 - Пищевые красители, входящие в состав капсул некоторых современных лекарственных средств
Название Фирма Описание
лекарственного произво- Код Красители в составе оболочки фармакологического
препарата дитель препарата
Амоксициллин Фармакар Е 133 Бриллиантовый голубой Капсулы с корпусом
500мг Е 122 Кармуазин апельсиновый светло-желтого цвета и
Е 110 Жёлтый Солнечный закат голубой крышечкой
Е 102 Тартразин
Е 171 Титана диоксид
Теофиллин SR Нобел Е 132 Индигокармин КО&С Г олубой Капсулы с бесцветным
300 мг Е 131 2 патентованный корпусом и крышечкой
Е 104 Хинолиновый желтый темно-синего цвета
Аллеркапс 10 мг Минск- Е 171 Титана диоксид Капсулы с корпусом
интеркапс Е 133 Бриллиантовый голубой белого цвета и крышечкой
Е 104 Хинолиновый желтый зеленого цвета
Флуконазол 150 мг Фармлэнд Е 171 Титана диоксид Капсулы с корпусом и
Е 131 Патентованный голубой V крышечкой бирюзового
Е 122 Азорубин цвета
Е 104 Хинолиновый желтый
Е 151 Бриллиантовый черный
ных ЛС содержат в своем составе различные пищевые красители. Некоторые капсулы окрашиваются с применением трех и более пищевых красителей, причем ТЮ2 является неотъемлемым компонентом капсул, независимо от их цвета. Данные по пищевым красителям в разные периоды времени схожи, что предполагает постоянное регулярное их поступление в составе капсул на протяжении длительного времени, особенно у лиц с хроническими заболеваниями [15].
Проблемы с пищевыми красителями, и с ТЮ2 в частности, в оболочках ЛС вынуждают многих фармпроизводителей перейти к использованию полимерных покрытий и других вспомогательных средств [18].
Патогенные и иммуномодулирую-щие свойства диоксида титана
В следовых количествах титан может находиться в нормальных тканях животных и человека [19]. Не существует доказательств того, что он является важным элементом для жизнедеятельности. Концентрация соединений Т1 в питьевой воде, как правило, низкая.
Общепринято, что ТЮ2 плохо растворимое малотоксичное вещество [1], не растворяется в воде, а также в разбавленных минеральных кислотах (за исключением плавиковой).
Пероральный путь поступления ТЮ2 в основном реализуется за счет пищевых продуктов и ЛС, содержащих Е171. В эксперименте после растворения пищевых продуктов с высоким содержанием ТЮ2 в азотной кислоте и перекиси водорода с последующим нагреванием до 110° лишь 3,9% частиц из образца жевательной резинки прошли через 0,45-мкм фильтр. Большее количество частиц Т1 проходило через 0,7-мкм фильтр, что указывает на то, что использовавшийся химический метод подготовки образца, вероятно, не полностью разрушал пищевые продукты [13].
Происходит накопление знаний по взаимодействию ТЮ2 с белками и клетками организма. При пероральном поступлении ТЮ2 взаимодействует с агрессивными средами желудочно-кишечного тракта, связывается с белками и ферментами и может значительно изменять их свойства. Необходимы дополнительные моделирующие пищеварение исследования по изменению свойств белковых
молекул и ферментов под влиянием TiO2, поступившего разными путями.
Показана важная роль человеческого сывороточного альбумина (ЧСА) в связывании титана in vivo [20]. Образцы растворов TiO2 с добавлением 0,1% и 1% ЧСА имели на 2-3 порядка более высокую концентрацию растворенного вещества и во все временные интервалы до 8 дней, чем контрольные растворы без ЧСА [21].
Хроническое (90 дней) внутрижелу-дочное поступление НЧ TiO2 приводит к повреждению селезенки у мышей, снижается количество тромбоцитов, гемоглобина, иммуноглобулинов и CD3, CD4, CD8 лимфоцитов, В-клеток и естественных киллеров, значительно увеличиваются уровни NF-kb, TNF-a, MMIF, IL-2,4,6,8,10,18,1p, TGF-p, IFNy, Hsp70 и Bcl-2 [22]; в другом исследовании в дозе 10 мг/кг вызывает тяжелое повреждение почек и апоптоз нефронов параллельно с окислительным стрессом из-за экспрессии провоспали-тельных генов, генов апоптоза, иммунной регуляции и др. [23].
Учитывая размер НЧ TiO2 возможно его поступление как через М-клетки, так и трансэпителиально [24]. При энтеральном введении НЧ (66 нм) и ОЧ (260 нм) TiO2 мышам в количестве 100 мг/кг массы тела в течение 10 дней обнаружено увеличение СD4-лимфоцитов во всех отделах кишечника, а также усиление секреции цитокинов ИЛ-12, ИЛ-4, ИЛ-23, ФНО-a, ИФН-у, ТФР-в, особенно в стенке толстого кишечника [25].
Большое количество исследований посвящено изучению влияния TiO2 на организм человека и животных при его воздействии через легкие в связи с поступлением при вдыхании на рабочем месте. Показан канцерогенный эффект - развитие опухолей легких у крыс, - после двухлетнего воздействия высоких концентраций НЧ TiO2 [26].
Наноразмерный TiO2, поступивший интратрахеальным путем, вызывает повреждение клеточной структуры и дисфункцию альвеолярных макрофагов, уменьшая их хе-мотаксическую способность и экспрессию Fc-рецепторов и молекул MHC II на клеточной поверхности. Фагоцитарная способность макрофагов увеличивается при контакте с низкими дозами и снижается под воздействием высоких доз НЧ TiO2. Наблюдается увеличение
секреции N0 и ФНО-а при увеличении дозировки ТЮ2, причем НЧ вызывают большую продукцию провоспалительных цитокинов, чем частицы обычного размера [27].
Поступление ТЮ2 малыми дозами вызывает двукратное увеличение гиперреактивности верхних дыхательных путей и трехкратное увеличение общего количества клеток воспаления (нейтрофилы, макрофаги) в бронхоаль-веолярном лаваже у мышей с толуиндиизоци-анат (ТДИ) индуцированной бронхиальной астмой. Гистологический анализ показывает увеличение отека, эпителиальную деструкцию и воспаление [28].
Появляются работы о молекулярном механизме взаимодействия НЧ ТЮ2 с клетками человека. Показано участие То11-подобного рецептора 4 (ТЬЯ 4) в захвате агломератов НЧ ТЮ2 (200 нм) и развитии провоспалитель-ного ответа (увеличение 1Ь-6 mRNA) через NF-kb на клеточных линиях [29]. ТЮ2 может взаимодействовать с ТЬЯ 4 напрямую в отличие от липополисахарида (ЛПС), требующего участия СВ14 и ЛПС-связывающего белка для активации ТЬЯ 4 [30]. Свободный ТЮ2 в цитоплазме вызывает денатурацию цито-плазматических белков и последующее увеличение белков теплового шока (Н8Р70Б). ТЬЯ 3, локализованный в мебранах внутриклеточных эндосом, индуцирует провоспалитель-ный ответ через NF-kb, а также способствует уменьшению внутриклеточного свободного ТЮ2, увеличивая его поступление в эндосомы [29].
Стремительный рост числа опубликованных исследований возможного воздействия ТЮ2 подтверждает высокий уровень заинтересованности в отношении его безопасности.
Диоксид титана как аллерген
По данным наших собственных исследований, у детей с атопической бронхиальной астмой в 20% случаев в слюне присутствуют секреторные антитела класса А (з^А) к ТЮ2. Необходимо отметить, что з^А-антитела у детей обычно выявляются сразу к нескольким пищевым добавкам, что обусловлено широким применением смесей пищевых красителей и консервантов для получения различной окраски продуктов продовольствия. Пример-
но такое же количество антител выявляется у детей контрольной группы, что указывает на влияние пищевых красителей на систему местного иммунитета слизистых как у больных, так и у здоровых детей [31].
У взрослых лиц с аллергопатологи-ей выявлена сенсибилизация гранулоцитов крови к ТЮ2 в реакции выброса миелопе-роксидазы (РВМ) в 13% случаев, в реакции аллергениндуцированного повреждения лейкоцитов (РАПЛ) - в 4,4% случаев, причем наблюдалась высокая корреляционная взаимосвязь между анамнезом и результатами тестов (90% случаев) [32]. Частота выявленной сенсибилизации достоверно превышает положительные реакции у здоровых добровольцев. Выявление антител, связанных с клетками в предложенных тестах (РВМ и РАПЛ), дает более точную диагностику в период контакта с аллергеном и позволяет повысить точность диагностики аллергии к пищевым добавкам, учитывая их разнообразный механизм действия и широкое присутствие в потребительских товарах.
При обследовании взрослых лиц с атопи-ческой бронхиальной астмой легкой и средней степени тяжести в период ремиссии, у 27% из которых отмечалась непереносимость пищевых красителей, антитела в крови к ТЮ2 класса ^Е обнаружены у 37,5% больных, ^О - у 29,1%, ^А - у 22,9%. Такая высокая встречаемость антител указывает на потенциальную аллергенность и астмагенность белого пищевого красителя, клеточная сенсибилизация к ТЮ2 в той же группе в РВМ - 12,5%; в РАПЛ - 10,4%, причем в контрольной группе антител и клеточной сенсибилизации не было обнаружено [33].
В группе больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями с потенциально частым применением ЛС, содержащих белый краситель в оболочках, ^Б выявлены в 4,3%, ^А - в 13% случаев. Данные проведенного исследования у лиц, вынужденных постоянно применять ЛС в связи с хроническими заболеваниями, свидетельствуют о том, насколько потенциально опасными могут быть пищевые красители в оболочках медикаментов [34].
Нами обнаружена высокая частота реакций на пищевые красители и ТЮ2 в частности у лиц с бронхиальной астмой и пищевой непереносимостью в анамнезе после прово-
кационного перорального тестирования с 2 мг ТЮ2. У больных с наличием аллергических реакций на пищевые красители в анамнезе более чем на 30% повышалась перокси-дазная активность слюны, по сравнению с тем же показателем до провокационной пробы. Такой прирост после провокации ТЮ2 зафиксирован у 47% лиц исследуемой группы и у 10% лиц, отрицавших аллергические реакции на белый пищевой краситель в прошлом [35].
Большинство работ о воздействии ТЮ2 через кожу утверждают, что НЧ не проникают через роговой эпителиальный слой. Тем не менее, появляются данные о гиперчувствительности слизистых к Т1 в составе биопротезов, длительно находящихся в организме. Вероятно развитие гальванической коррозии металлических протезов с образованием пленки ТЮ2 на поверхности [36]. Имплантированные водители ритма, содержащие Т1, могут провоцировать развитие местного гранулематозного воспаления. Данные о гиперчувствительности подтверждают положительные аппликационные тесты с частью пейсмейкеров и внутрикожные реакции с элюатом, полученным с поверхности имплан-тов [37].
Приведенные данные исследований аллергических эффектов диоксида титана показывают вероятность развития сенсибилизации и гиперчувствительности к пищевому красителю Е171, особенно при постоянном длительном поступлении в организм в составе распространенных потребительских товаров. Развитию гиперчувствительности на ТЮ2 подвержено как взрослое население, так и дети, как люди с аллергопатологией, так и лица без отягощенного аллергоанамнеза.
Обсуждение
Существуют допустимые нормы содержания ТЮ2 в пищевых продуктах, ЛС, косметике, предметах личной гигиены и т.д. Тем не менее, в настоящее время не проводится оценка суммарного количества ТЮ2, поступающего в организм человека и животных. Учитывая различные пути поступления ТЮ2: перораль-ный, через кожу и дыхательные пути, а также накопление его в окружающей среде и вторичного воздействия, высока вероятность посто-
янного длительного влияния ТЮ2, в том числе наноразмерного, на организм человека.
Потребление ТЮ2 зависит от многих факторов: возраста (у детей выше), пищевых привычек (сладости), наличия хронических заболеваний (фармакотерапия), уровня жизни населения (удешевление пищевых продуктов путем замены натуральных ингредиентов) и других. В особых случаях потребление может равняться нескольким сотням миллиграммов в сутки, особенно детьми [13].
Среднее употребление ТЮ2 взрослым населением США составляет 0,2-0,7 мг ТЮ2/кг массы тела /день, дети в возрасте до 10 лет в среднем потребляют 1-2 мг ТЮ2/кг массы тела /день. Население Великобритании потребляет ТЮ2 в 2 раза больше (2-3 мг ТЮ2/кг массы тела /день детьми и около 1 мг ТЮ2/кг массы тела / день взрослыми) [11].
Исследования, проведенные 10 лет назад, указывают на более низкие уровни ТЮ2 в пищевых продуктах: максимально 225 мг на порцию продукта ранее до 340 мг в настоящее время отмечают рост употребления [11, 13].
Различие в поступлении ТЮ2 в организм человека в США и Великобритании подтверждает, что изменение состава продуктов и характера питания может заметно повлиять на потребление ТЮ2. Особенно настораживает большое количество поступления ТЮ2 в детский организм (в 2-4 раза больше на килограмм массы тела).
Не следует забывать об употреблении смесей пищевых красителей в составе яркоо-крашенных сладостей, кондитерских изделий, а также в оболочках ЛС.
В свете обнаруженных данных об изменении свойств ТЮ2 в жидкостях ЖКТ эн-теральный путь поступления представляется наиболее важным по влиянию на организм человека и животных.
Тем не менее, очевидно, что Т1 в солнцезащитных кремах может воздействовать на кожу, в зубных пастах на слизистую и т.д. Необходимо учитывать ингаляционные воздействия Е171 или Р25 на рабочих местах, на предприятиях по его производству, а также поступление ТЮ2 при коррозии зубных и других титановых протезов.
Широкое повсеместное употребление ТЮ2 представляет собой огромный источник НЧ, что требует особенно пристального из-
учения в связи с потенциально большей опасностью для человека.
Заключение
1. Краситель белого цвета диоксид титана широко применяется в лакокрасочном, бумажном, косметическом производстве, а также в пищевой и фармацевтической промышленности.
2. Традиционный взгляд на диоксид титана как плохо растворимое, малореактоген-ное химическое вещество необходимо пересмотреть, учитывая увеличивающееся число данных о влиянии пищевого красителя Е171 на организм человека и животных.
3. Энтеральный путь поступления диоксида титана в организм человека обусловлен включением его в состав пищевых продуктов и оболочек лекарственных средств.
4. Обнаружены различные патологические эффекты диоксида титана на организм человека и животных: онкогенные, иммуномо-дулирующие и аллергические.
Литература
1. Mahshid, S. Synthesis of TiO2 nanoparticles by hydrolysis and peptization of titanium isopropoxide solution / S. Mahshid, M. Askari, M. S. Ghamsari // J. Mater. Process. Technol. - 2007. - Vol. 189, N 1/3. - P. 296-300.
2. Testing metal-oxide nanomaterials for human safety / R. Landsiedel [et al.] // Adv. Mater. - 2010 Jun. - Vol. 22, N 24. - P. 2601-2627.
3. Pulmonary toxicity study in rats with three forms of ultrafine-TiO2 particles: differential responses related to surface properties / D. B. Warheit [et al.] // Toxicology.
- 2007 Jan. - Vol. 230, N 1. - P. 90-104.
4. Estimates of upper bounds and trends in nano-TiO2 production as a basis for exposure assessment / C. O. Robichaud [et al.] // Environ. Sci. Technol. - 2009 Jun.
- Vol. 43, N 12. - P. 4227-4233.
5. Estimating Production Data for Five Engineered Nanomaterials As a Basis for Exposure Assessment / C. O. Hendren [et al.] // Environ. Sci. Technol. - 2011. -Vol. 45, N 7. - P. 2562-2569.
6. Commission Recommendation of 18 October 2011 on the definition ofnanomaterial : (text with EEA relevance) // Official Journal of the European Union. - 2011. - L 275/38. - Mode of access: http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/?uri=CELEX:32011H0696. - Date of access: 03.02.2016.
7. Health effects related to nanoparticle exposures: environmental, health and safety considerations for assessing hazards and risks / D. B. Warheit [et al.] // Pharmacol. Ther. - 2008 Oct. - Vol. 120, N 1. - P.
35-42.
8. Titanium dioxide (TiO2) nanoparticles induce JB6 cell apoptosis through activation of the caspase-8/Bid and mitochondrial pathways / J. Zhao [et al.] // J. Toxicol. Environ. Health. A. - 2009. - Vol. 72, N 19. - P. 11411149.
9. Research strategies for safety evaluation of nanomaterials, part IV: risk assessment of nanoparticles / J. S. Tsuji [et al.] // Toxicol. Sci. - 2006 Jan. - Vol. 89, N 1. - P. 42-50.
10. Impact of Natural Organic Matter and Divalent Cations on the Stability of Aqueous Nanoparticles / Y. Zhang [et al.] // Water. Res. - 2009 Sep. - Vol. 43, N 17. - P. 4249-4257.
11. Determination of titanium dioxide in foods using inductively coupled plasma optical emission spectrometry / M. C. E. Lomer [et al.] // Analyst. - 2000. - Vol. 125, N 12. - P. 2339-2343.
12. Occurrence and removal of titanium at full scale wastewater treatment plants: implications for TiO2 nanomaterials / P. Westerhoff [et al.] // J. Environ. Monit. - 2011 May. - Vol. 13, N 5. - P. 1195-1203.
13. Titanium dioxide nanoparticles in food and personal care products / A. Weir [et al.] // Environ. Sci. Technol. -2012. Vol. 46, N 4. - P. 2242-2250.
14. Code of Federal Regulations Title 21-Food and Drugs / Food and Drug Administration. - Washington, DC : US Government Printing Office, [2002]. - Part. 73 : Listing of color additives exempt from certification. -Mode of access: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/ cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?CFRPart=73. - Date of access: 18.04.2016.
15. Аляхнович, Н. С. Пищевой краситель и фармацев-тик диоксид титана как патоген / Н. С. Аляхнович, Д. К. Новиков // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2015. - № 1. - С. 71-77.
16. Current sunscreen issues: 2007 Food and Drug Administration sunscreen labelling recommendations and combination sunscreen/insect repellent products / C. L. Hexsel [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. - 2008 Aug. - Vol. 59, N 2. - P. 316-323.
17. Zachariadis, G. A. Analytical performance of a fast multi-element method for titanium and trace elements determination in cosmetics and pharmaceuticals by ICP-AES / G. A. Zachariadis, E. Sahanidou // Cent. Eur. J. Chem. - 2011. - Vol. 9, N 2. - P. 213-217.
18. Sakata, Y. A novel white film for pharmaceutical coating formed by interaction of calcium lactate pentahydrate with hydroxypropyl methylcellulose / Y Sakata, S. Shiraishi, M. Otsuka // Int. J. Pharm. - 2006 Jul. - Vol. 317, N 2. - P. 120-126.
19. Schkroeder, H. A. Abnormal trace metals in man: titanium / H. A. Schkroeder, J. J. Balassa, I. H. Tipton // J. Chronic. Dis. - 1963 Jan. - Vol. 16. - P. 55-69.
20. Systemic metal-protein binding associated with total joint replacement arthroplasty / N. J. Hallab [et al.] // J. Biomed. Mater. Res. - 2000 Mar. - Vol. 49, N 3. - P. 353-361.
21. Formation of potential titanium antigens based on protein binding to titanium dioxide nanoparticles / C. I. Vamanu [et al.] // Int. J. Nanomedicine. - 2008. - Vol. 3, N 1. - P. 69-74.
22. The chronic spleen injury of mice following long-term exposure to titanium dioxide nanoparticles / X. Sang [et al.] // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2012 Apr. - Vol. 100, N 4. - P. 894-902.
23. Intragastric exposure to titanium dioxide nanoparticles induced nephrotoxicity in mice, assessed by physiological and gene expression modifications / S. Gui [et al.] // Part. Fibre. Toxicol. - 2013 Feb. - Vol. 10. - P. 4.
24. Titanium dioxide nanoparticle impact and translocation through ex vivo, in vivo and in vitro gut epithelia / E. Brun [et al.] // Part. Fibre. Toxicol. - 2014 Mar. - Vol. 11. - P. 13.
25. Titanium dioxide induced inflammation in the small intestine / C. M. Nogueira [et al.] // World. J. Gastroenterol. - 2012 Sep. - Vol. 18, N 34. - P. 47294735.
26. Titanium dioxide nanoparticles: a review of current toxicological data / H. Shi [et al.] // Part. Fibre. Toxicol. -2013 Apr. - Vol. 10. - P. 15.
27. The immune toxicity of titanium dioxide on primary pulmonary alveolar macrophages relies on their surface area and crystal structure / R. Liu [et al.] // J. Nanosci. Nanotechnol. - 2010 Dec. - Vol. 10, N 12. - P. 84918499.
28. Lung exposure to nanoparticles modulates an asthmatic response in a mouse model / S. Hussain [et al.] // Eur. Respir. J. - 2011 Feb. - Vol. 37, N 2. - P. 299-309.
29. Mano, S. S. Comparison of cellular uptake and inflammatory response via toll-like receptor 4 to lipopolysaccharide and titanium dioxide nanoparticles / S. S. Mano, K. Kanehira, A. Taniguchi // Int. J. Mol. Sci. - 2013 Jun. - Vol. 14, N 7. - P. 13154-13170.
30. Chen, P. Role of toll-like receptors 3, 4 and 7 in cellular uptake and response to titanium dioxide nanoparticles /
References
1. Mahshid S, Askari M, Ghamsari MS. Synthesis of TiO2 nanoparticles by hydrolysis and peptization of titanium isopropoxide solution. J Mater Process Technol. 2007;189(1-3):296-300.
2. Landsiedel R, Ma-Hock L, Kroll A, Hahn D, Schnekenburger J, Wiench K, Wohlleben W. Testing metal-oxide nanomaterials for human safety. Adv Mater. 2010 Jun;22(24):2601-27.
3. Warheit DB, Webb TR, Reed KL, Frerichs S, Sayes CM. Pulmonary toxicity study in rats with three forms of ultrafine-TiO2 particles: differential responses related to surface properties. Toxicology. 2007 Jan;230(1):90-104.
4. Robichaud CO, Uyar AE, Darby MR, Zucker LG, Wiesner MR. Estimates of upper bounds and trends in nano-TiO2 production as a basis for exposure assessment. Environ Sci Technol. 2009 Jun;43(12):4227-33.
5. Hendren CO, Mesnard X, Dröge J, Wiesne MR. Estimating Production Data for Five Engineered
P. Chen, A. Taniguchi, K. Kanehira // Sci. Tech. Adv. Mater. - 2013. - Vol. 14, N 1. - P. 7.
31. Титова, Н. Д. Клиническое значение sIgA-антител в слюне к пищевым добавкам у детей с аллергическими заболеваниями / Н. Д. Титова // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2011.- № 2. - С. 63-69.
32. Титова, Н. Д. Сенсибилизация гранулоцитов к пищевым красителям у больных с аллергическими заболеваниями / Н. Д. Титова // Вестн. ВГМУ. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 117-122.
33. Титова, Н. Д. Аллергические и неаллергические реакции на добавки в пище и лекарствах / Н. Д. Титова // Аллергология и иммунология. - 2010. - Т. 11, №
3. - С. 250-259.
34. Титова, Н. Д. Аллергия, атопия, IgE-антитела и концепция аллергенной сети / Н. Д. Титова // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2011. - №
4. - С. 39-47.
35. Аляхнович, Н. С. Метод диагностики аллергии на пищевые красители по увеличению пероксидазной активности в слюне / Н. С. Аляхнович, В. В. Янчен-ко, Д. К. Новиков // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2015. - № 3. - С. 108-114.
36. Vijayaraghavan, V. Hypersensitivity to Titanium: a less explored area of research / V. Vijayaraghavan, A. V. Sabane, K. Tejas // J. Indian. Prosthodont. Soc. - 2012 Dec. - Vol. 12, N 4. - P. 201-207.
37. Brunski, J. B. Biomaterials and biomechanics of oral and maxillofacial implants: current status and future developments / J. B. Brunski, D. A. Puleo, A. Nanci // Int. J. Oral. Maxillofac. Implants. - 2000 Jan-Feb. -Vol. 15, N 1. - P. 15-46.
Поступила 15.01.2016 г. Принята в печать 15.04.2016 г.
Nanomaterials As a Basis for Exposure Assessment. Environ Sci Technol. 2011;45(7): 2562-9.
6. Commission Recommendation of 18 October 2011 on the definition of nanomaterial: (text with EEA relevance). Official Journal of the European Union [internet]. 2011 [cited 2016 Fev 03];(L275/38). Available from: http://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/ TXT/?uri=CELEX:32011H0696.
7. Warheit DB, Sayes CM, Reed KL, Swain KA. Health effects related to nanoparticle exposures: environmental, health and safety considerations for assessing hazards and risks. Pharmacol Ther. 2008 Oct;120(1):35-42.
8. Zhao J, Bowman L, Zhang X, Vallyathan V, Young SH, Castranova V, Ding M. Titanium dioxide (TiO2) nanoparticles induce JB6 cell apoptosis through activation of the caspase-8/Bid and mitochondrial pathways. J Toxicol Environ Health A. 2009;72(19):1141-9.
9. Tsuji JS, Maynard AD, Howard PC, James JT, Lam CW, Warheit DB, Santamaria AB. Research strategies for safety evaluation of nanomaterials, part IV: risk assessment of nanoparticles. Toxicol Sci. 2006
Jan;89(l):42-50.
10. Zhang Y, Chen Y, Westerhoff P, Crittenden J. Impact of Natural Organic Matter and Divalent Cations on the Stability of Aqueous Nanoparticles. Water Res. 2009 Sep;43(17):4249-57.
11. Lomer MCE; Thompson RPH, Commisso J, Keen CL, Powell JJ. Determination of titanium dioxide in foods using inductively coupled plasma optical emission spectrometry. Analyst. 2000;125(12):2339-43.
12. Westerhoff P, Song G, Hristovski K, Kiser MA. Occurrence and removal of titanium at full scale wastewater treatment plants: Implications for TiO2 nanomaterials. J Environ Monit. 2011 May;13(5):1195-203.
13. Weir A, Westerhoff P, Fabricius L, Hristovski K, von Goetz N. Titanium dioxide nanoparticles in food and personal care products. Environ Sci Technol. 2012;46(4):2242-50.
14. Food and Drug Administration. Code of Federal Regulations Title 21-Food and Drugs [internet]. Washington, DC: US Government Printing Office; [2002]. Part 73, Listing of color additives exempt from certification. [cited 2016 Apr 18]. Available from: http:// www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/ CFRSearch.cfm?CFRPart=73.
15. Alyakhnovich NS, Novikov DK. Pishchevoi krasitel' i farmatsevtik dioksid titana kak patogen [Food dye and ^apMa^BTHK titanium dioxide as pathogen]. Immunopatologiia Allergologiia Infektologiia. 2015;(1):71-7.
16. Hexsel CL, Bangert SD, Hebert AA, Lim HW. Current sunscreen issues: 2007 Food and Drug Administration sunscreen labelling recommendations and combination sunscreen/insect repellent products. J Am Acad Dermatol. 2008 Aug;59(2):316-23.
17. Zachariadis GA, Sahanidou E. Analytical performance of a fast multi-element method for titanium and trace elements determination in cosmetics and pharmaceuticals by ICP-AES. Cent Eur J Chem. 2011;9(2):213-7.
18. Sakata Y, Shiraishi S, Otsuka M. A novel white film for pharmaceutical coating formed by interaction of calcium lactate pentahydrate with hydroxypropyl methylcellulose. Int J Pharm. 2006 Jul;317(2):120-6.
19. Schkroeder HA, Balassa JJ, Tipton IH. Abnormal trace metals in man: titanium. J Chronic Dis. 1963 Jan;16:55-69.
20. Hallab NJ, Jacobs JJ, Skipor A, Black J, Mikecz K, Galante JO. Systemic metal-protein binding associated with total joint replacement arthroplasty. J Biomed Mater Res. 2000 Mar;49(3):353-61.
21. Vamanu CI, Hd PJ, Allouni ZE, Elsayed S, Gjerdet NR. Formation of potential titanium antigens based on protein binding to titanium dioxide nanoparticles. Int J Nanomedicine. 2008;3(1):69-74.
22. Sang X, Zheng L, Sun Q, Li N, Cui Y, Hu R, Gao G, Cheng Z, Cheng J, Gui S, Liu H, Zhang Z, Hong F. The chronic spleen injury of mice following long-term exposure to titanium dioxide nanoparticles. J Biomed Mater Res A. 2012 Apr;100(4):894-902.
23. Gui S, Sang X, Zheng L, Ze Y, Zhao X, Sheng L, Sun Q, Cheng Z, Cheng J, Hu R, Wang L, Hong F, Tang M. Intragastric exposure to titanium dioxide
nanoparticles induced nephrotoxicity in mice, assessed by physiological and gene expression modifications. Part Fibre Toxicol. 2013 Feb;10:4.
24. Brun E, Barreau F, Veronesi G, Fayard B, Sorieul S, Chanéac C, Carapito C, Rabilloud T, Mabondzo A, Herlin-Boime N, Carrière M. Titanium dioxide nanoparticle impact and translocation through ex vivo, in vivo and in vitro gut epithelia. Part Fibre Toxicol. 2014 Mar;11:13.
25. Nogueira CM, de Azevedo WM, Dagli ML, Toma SH, Leite AZ, Lordello ML, Nishitokukado I, Ortiz-Agostinho CL, Duarte MI, Ferreira MA, Sipahi AM. Titanium dioxide induced inflammation in the small intestine. World J Gastroenterol. 2012 Sep;18(34):4729-35.
26. Shi H, Magaye R, Castranova V, Zhao J. Titanium dioxide nanoparticles: a review of current toxicological data. Part Fibre Toxicol. 2013 Apr;10:15.
27. Liu R, Yin LH, Pu YP, Li YH, Zhang XQ, Liang GY, Li XB, Zhang J, Li YF, Zhang XY. The immune toxicity of titanium dioxide on primary pulmonary alveolar macrophages relies on their surface area and crystal structure. J Nanosci Nanotechnol. 2010 Dec;10(12):8491-9.
28. Hussain S, Vanoirbeek JA, Luyts K, De Vooght V, Verbeken E, Thomassen LC, Martens JA, Dinsdale D, Boland S, Marano F, Nemery B, Hoet PH. Lung exposure to nanoparticles modulates an asthmatic response in a mouse model. Eur Respir J. 2011 Feb;37(2):299-309.
29. Mano SS, Kanehira K, Taniguchi A. Comparison of cellular uptake and inflammatory response via toll-like receptor 4 to lipopolysaccharide and titanium dioxide nanoparticles. Int J Mol Sci. 2013 Jun;14(7):13154-70.
30. Chen P, Taniguchi A, Kanehira K. Role of toll-like receptors 3, 4 and 7 in cellular uptake and response to titanium dioxide nanoparticles. Sci Tech Adv Mater. 2013;14(1):7.
31. Titova ND. Klinicheskoe znachenie sIgA-antitel v sliune k pishchevym dobavkam u detei s allergicheskimi zabolevaniiami [Clinical value of sIgA-antibodies in saliva to alimentary additives at children with allergic diseases]. Immunopatologiia Allergologiia Infektologiia. 2011;(2):63-9.
32. Titova ND. Sensibilizatsiia granulotsitov k pishchevym krasiteliam u bol'nykh s allergicheskimi zabolevaniiami [A sensibilization of granulocytes to food dyes at patients with allergic diseases]. Vestn VGMU. 2010;9(4):117-22.
33. Titova ND. Allergicheskie i neallergicheskie reaktsii na dobavki v pishche i lekarstvakh [Allergic and not allergic reactions to additives in nutrition and drugs]. Allergologiia i Iimmunologiia. 2010;11(3):250-9.
34. Titova ND. Allergiia, atopiia, IgE-antitela i kontseptsiia allergennoi seti [Allergy, atopy, IgE-antibodies and concept of an allergenic network]. Immunopatologiia Allergologiia Infektologiia. 2011;(4):39-47.
35. Alyakhnovich NS, Yanchenko VV, Novikov DK. Metod diagnostiki allergii na pishchevye krasiteli po uvelicheniiu peroksidaznoi aktivnosti v sliune [A diagnostic method of an allergy to food dyes on augmentation of peroksidazny activity in saliva]. Immunopatologiia Allergologiia Infektologiia.
2015;(3):108-14.
37. Brunski JB, Puleo DA, Nanci A. Biomaterials and biomechanics of oral and maxillofacial implants: current status and future developments. Int J Oral Maxillofac Implants. 2000 Jan-Feb;15(1):15-46.
36. Vijayaraghavan V, Sabane AV, Tejas K. Hypersensitivity to Titanium: a less explored area of research. J Indian Prosthodont Soc. 2012 Dec;12(4):201-7.
Received 15.01.2016 Accept 15.04.2016
Сведения об авторах:
Аляхнович Н.С. - ассистент кафедры клинической иммунологии и аллергологии с курсом ФПК и ПК УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»; Новиков Д.К. - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой клинической иммунологии и аллергологии с курсом ФПК и ПК УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет».
Адрес для корреспонденции: Республика Беларусь, 210023, г. Витебск, пр. Фрунзе, 27, УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», кафедра клинической иммунологии и аллергологии с курсом ФПК и ПК. E-mail: all-vgmu@mail.ru - Аляхнович Наталья Сергеевна.
