CC BY
33
По материалам XII Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии»
От редакции:
20 февраля 2008 г. в рамках XII Конгресса педиатров России состоялся симпозиум «Пневмококковая инфекция: опасная и непредсказуемая. Можно ли предотвратить беду?», на котором был представлен доклад доктора Дэвида Макинтоша. Д. Макинтош занимает должность почетного педиатра в детской больнице «Грейт Ормонд Стрит» в Лондоне (Великобритания). Сегодня мы предлагаем Вашему вниманию доклад доктора, в котором он использовал собственные материалы и данные профессора Ральфа Рене Райнера (Германия).
Распространенность пневмококковой инфекции в странах Западной Европы. Международный опыт использования 7-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины
Патогенность пневмококковой инфекции
Streptococcus pneumoniae является основной причиной бактериальных пневмоний, менингитов и острого среднего отита у детей и взрослых по всему миру. По расчетам ВОЗ, как минимум, 1 млн детей в возрасте младше 5 лет умирает каждый год от пневмококковой инфекции. Классификация Streptococcus pneumoniae по серогруппам и серотипам основана на различиях химической структуры полисахаридной капсулы. Серотипирование основано на использовании антисыворотки к полисахаридам капсулы (реакция набухания Нейфельда). Среди 46 серогрупп имеется 91 серотип.
Инвазивной пневмококковой инфекцией (ИПИ) считаются такие заболевания, как менингит, септицемия, пневмония и средний отит. Наиболее часто ИПИ поражает две группы населения — детей младшего возраста, а также пожилых. Данные по ИПИ занижаются по разным причинам, таким как сложность при постановке диагноза и маскировка инфекции применением антибиотиков. Недооценка ИПИ вызвана недостаточной точностью в диагностике заболеваний, вызванных пневмококком. Определение случая заболевания и экстраполяция диагноза по микробиологическим образцам легки при менингите, однако далеко не
всегда возможны в случаях пневмококковой бактериемии или пневмонии. Инвазивная пневмококковая инфекция легкой степени тяжести, например, бактериемия без очага или даже пневмония, вероятно, не всегда диагностируются в большинстве стран Европы. Детей, наблюдаемых амбулаторно, часто лечат, не документируя фебрильные эпизоды. Посев крови в амбулаторных условиях в Европе также делается нечасто. Даже в стационарных условиях посев крови делают менее чем у 50% детей с фебрилитетом. Зарегистрированный уровень ИПИ среди новорожденных и детей младше двух лет в Европе обычно составляет от 20 до 60 на 100 000 населения, но в некоторых регионах эта цифра превышает 100 на 100 000 населения (рис. 1). В отношении пневмококкового менингита в этой возрастной группе заболеваемость колеблется от 5 до 10 на 100 000 населения. Уязвимость детей в отношении S. pneumoniae может быть тоже показана по высокой частоте осложнений в виде менингита (> 20% в Германии) и высокой смертности (7,5%) (рис. 2).
Возможными исходами бактериального менингита являются смерть или инвалидизация (глухота, повреждение мозговых тканей, фокальная неврологическая симптоматика и судороги (Бараф и соавт., 1993). Еще одной проблемой яв-
Рис. 1. Частота случаев инвазивной пневмококковой инфекции (на 100 тыс. населения в разных возрастных группах) в Германии
Частота случаев
40
5-16 16-25 25-30 30-35 35-40 40-45 45-50 50-55 55-60 60-65 65-70 70-75 75-80 80-85 85-90
В озраст, годы
-е
-е-
51
си
ср
от
DL я
CQ П
ое
тро пе
(B J
H
ао
ср
сп
& S
I- .0
нн
оь
— Л
% £ I <
П s
л
а
и
р
е
т
а
м
ляется растущая резистентность возбудителей к различным антибактериальным препаратам. Так, сообщается, что резистентность S. pneumoniae к антибиотикам в некоторых частях Европы, в частности, во Франции, Испании и странах Восточной Европы, весьма высока, тогда как в Германии и Северной Европе она присутствует в незначительной мере. Известно, что на сегодняшний день только некоторые серо-типы — например, серотипы группы 23F, 19, 14, 9V и 6 — связаны с выраженной антимикробной резистентностью.
Вакцинация против пневмококковой инфекции
Развитие пневмококковой инфекции можно предотвратить при помощи вакцинации. Первое масштабное клиническое исследование исходной клеточной пневмококковой вакцины было проведено в 1911 г., и за последние несколько десятилетий была экспериментально доказана важность антител к полисахаридам капсулы пневмококков для разработки поливалентных типоспецифических пневмококковых полисахаридных вакцин.
В настоящее время существуют вакцины двух типов — 23-валентная пневмококковая полисахаридная вакцина и 7-валентная пневмококковая конъюгированная вакцина (PCV-7). Полисахаридная вакцина уже применяется многие годы, но, к сожалению, она не обеспечивает защиту для новорожденных и детей младшего возраста.
Одним из важных «прорывов» в вопросах разработки вакцин было изобретение процесса конъюгации, благодаря которому антиген связывается с носителем. Первой из вакцин такого типа была вакцина против Haemophilus influenzae типа b, за которой последовали вакцины против Neisseria meningitidis группы C. Полисахариды, которые до этого не проявляли иммуногенных свойств у новорожденных и детей младшего возраста, стали использоваться для стимулирования Т клеток посредством связывания с белковыми носителями. Эти вакцины затем стали использоваться для создания долгосрочной защиты и иммунологической памяти в популяции младшего детского возраста.
7-валентная конъюгированная вакцина PCV-7
Конъюгирование 7 основных полисахаридов с белком-носителем CRM197 позволило создать 7-валентную пневмококковую конъюгированную вакцину, обладающую защитными свойствами в популяции детей младшего возраста. Пилотные исследования эффективности, проведенные в США и Финляндии, показали высокий уровень протекции против инвазивной пневмококковой инфекции, а также защиту против пневмонии и острого среднего отита, вызываемых 7 серотипами, представленными в данной вакцине.
Как показано в названии вакцины, она позволяет предотвратить пневмококковую инфекцию, вызванную семью вакцинными серотипами (рис. 3, 4). Эффективность в исследованиях при ИПИ составляет 97,4% (Блэк и соавт., 2000, Бьернсон и соавт. 2007). Новая модификация — 9-валентный вариант вакцины показал свою эффективность в профилактике 16% смертей от различных причин в исследовании в Гамбии.
Если пользоваться критериями ВОЗ, то 7-валентная PCV обладает эффективностью 30,3% в отношении клинической пневмонии. После начала использования (2001 — 2004 гг.)
Рис. 2. Заболеваемость детей младше 2 лет пневмококковым менингитом в Европе (частота случаев на 100 000)
Австрия
Бельгия
Финляндия
Германия
Великобритания
Италия
Испания
Швеция
Швейцария
6 8 10 12 14 16 18
Рис. 3. Эффективность вакцинации (PCV), проведенной в 2GG1 г. в отношении ИПВ (ABCs, США, 1998-2005)
-е
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
0-11 мес
1-2 года
2-4 года
вакцины в США отмечалось снижение случаев пневмоний — на 39%, в том числе пневмококковых пневмоний на 65%. Была предотвращена 41 000 случаев госпитализации. Было показано, что 7-валентная пневмококковая конъюгированная вакцина (Р^7) является высокоэффективной для профилактики инвазивной пневмококковой инфекции у новорожденных в США. Быстрое профилактическое действие этой вакцины было достигнуто не только у детей, но и в целом в популяции, что было обеспечено созданием общего иммунитета у взрослых (см. табл.).
7-валентная вакцина была введена в национальные программы иммунизации в большинстве стран Западной Европы, включая Германию, Францию, Великобританию, Нидерланды и Италию. В некоторых странах существуют региональные отличия в рекомендациях по применению вакцины. Высокие заболеваемость, смертность и частота осложнений в Германии, надежная национальная система надзора за заболеваниями, и благоприятная фармакоэко-номическая оценка, впечатляющие данные по популяцион-
Таблица. Защита популяции в 2006 г.: первичная заболеваемость (на 100 тыс. населения) ИПИ в группе старше 65 лет в США после введения в практику РСТ7
52
Серотипы Заболеваемость в 1998-1999 гг. Заболеваемость в 2005 г. Разница в заболеваемости Изменение (%)
Серотипы PCV7 33,7 6,1 - 27,6 - 82
Серотипы, не входящие в PCV7 20,5 28,9 + 8,4 + 41
Всего 54,2 35,0 - 19,2 - 35
Рис. 4. Частота инвазивной пневмококковой инфекции у детей, проживающих в Ванкувере, по возрастным группам, в течение 2 лет до и после введения стандартной вакцинации новорожденных 7-валентной коньюгированной пневмококковой вакциной в сентябре 2003 г. (Бьернсон и соавт. 2007)
ному иммунитету, полученные в США, были основными аргументами для обоснования включения Р^7 в национальные программы иммунизации. Ожидается, что широкое применение вакцины приведет к значимому снижению уровня заболеваемости инвазивной пневмококковой инфекцией и уровня резистентности пневмококков в Европе. Первые результаты, полученные в некоторых европейских странах, в частности, Франции и Великобритании, представляются очень многообещающими.
Кроме доказанной эффективности в рамках клинических исследований, имеются доказательства того, что 7-валентная Р^ обладает высоким уровнем общей результативности. Об этом свидетельствуют данные о ее применении в США, Европе и других странах. При этом имеются доказательства наличия эффекта популяционной защиты в отношении пневмококковой инфекции у взрослых при иммунизации детей, а также снижения антибиотикорезистентности в регионах применения вакцины. Было проведено значительное число фармакоэкономических исследований, в которых, по мнению исследователей, 7-валентная пневмококковая вакцина обеспечивала дополнительную защиту для исследуемой популяции, при этом вакцинация являлась
рентабельной и экономически оправданной мерой защиты населения.
ВОЗ поддерживает приоритетность необходимости включения 7-валентной пневмококковой вакцины в национальные программы иммунизации по всему миру.
Выводы
♦ Вследствие выраженной распространенности пневмококковой инфекции и благодаря продемонстрированной эффективности вакцины ВОЗ считает, что Р^-7 может позволить значительно снизить смертность и заболеваемость при данном заболевании.
♦ Вакцинация детей препаратом Р^-7 с целью снижения распространенности заболеваний, вызванных пневмококками, соответствует задаче ООН по снижению детской смертности во всем мире.
♦ Доказано значимое снижение заболеваемости, вызываемой вакцинными серотипами, у невакцинированных лиц (общее защитное действие на всю популяцию).
♦ В 2006 и 2007 гг. вакцина Р^-7 была внесена в национальные программы иммунизации во многих европейских странах.
53
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Baraff L.J. et al. Outcomes of bacterial meningitis in children: a meta-analysis // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1993. — № 12. — R 389-394.
2. Bedford H. et al. Meningitis in infancy in England and Wales: follow up at age 5 years // BMJ. — 2001. — № 323. — P. 533-536.
3. Black C. et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2000. — № 19. — P 187-195.
4. Cutts F.T. et al. Efficacy of nine-valent pneumococcal conjugate vaccine against pneumonia and invasive pneumococcal disease in The Gambia: randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. — 2005. — № 365. — P. 1139-1146.
5. 6-й Национальный конгресс российских педиатров-инфекци-онистов. — Москва, 13-14 декабря 2007 г.
6. Grijhalva C.G. et al. Decline in pneumonia admissions after routine childhood immunisation with pneumococcal conjugate vaccine in the USA: a time-series analysis. Lancet. — 2007. — 369. — P 1179-1186.
Статью подготовили Л.С. Намазова, М.Г. Галицкая.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 2
