CC BY
491
Распространенность болезней вилочковой железы у детей в Российской Федерации
Я.В. Воропаева, Л.Г. Кузьменко
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии; Российский университет Дружбы народов, Москва
Prevalence of thymic diseases in children in the Russian Federation
Ya.V. Voropayeva, L.G. Kuzmenko
Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery; Ministry of Health and Social Development of Russia; Department of Childhood Diseases, Peoples' Friendship University of Russia
На основе данных, полученных в ходе мониторинга диспансеризации детского населения Российской Федерации, проведен анализ структуры и распространенности болезней вилочковой железы в детской популяции. В период с 2002 по 2009 г. выявлен статистически достоверный рост (в 1,6 раза) распространенности гиперплазии вилочковой железы. Максимальное количество диагностированной тимомегалии приходится на детей первых 2 лет жизни (до 80 случаев на 100 000 осмотренных). Гиперплазия вилочковой железы в среднем встречается у мальчиков в 1,4 раза чаще, чем у девочек, разница статистически достоверна.
Ключевые слова: дети, вилочковая железа, гиперплазия, распространенность болезней вилочковой железы, мониторинг диспансеризации.
The paper gives the analysis of the pattern and prevalence of childhood thymic diseases, which has been made using the data obtained during monitoring when medically examining the pediatric population in the Russian Federation. There was a significant increase in thymic hyperplasia by 1,6-fold in the period 2002 to 2009. The maximum cases of diagnosed thymomegaly are seen in infants during the first two years of life (as high as 80 cases per 100 000). Thymic hyperplasia occurs in boys by an average of 1,4-fold more frequently than in girls; the difference is statistically significant.
Key words: children; thymus; thymic hyperplasia; prevalence of thymic diseases; medical examination monitoring.
Вилочковая железа — лимфоэпителиальный орган, один из центральных органов нейроимму-ноэндокринной системы. Существует много работ, посвященных изучению патологии вилочковой железы, однако до настоящего времени не проводились популяционные исследования распространенности и структуры патологии тимуса в детском возрасте. Согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10) [1], патология вилочковой железы кодируется в различных рубриках:
С37 — злокачественное образование вилочковой железы;
D15.0 — доброкачественное новообразование ви-лочковой железы (тимуса);
D82.1 — гипоплазия вилочковой железы с иммунодефицитом (синдром Ди Георга);
Е32 — болезни вилочковой железы;
© Я.В. Воропаева, Л.Г. Кузьменко, 2012 Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 2:99-103
Адрес для корреспонденции: Воропаева Яна Валерьевна — зав. отделением мониторинга диспансеризации детского населения медицинского Центра новых информационных технологий Московского НИИ педиатрии и детской хирургии 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
Кузьменко Лариса Григорьевна — д.м.н., проф., зав. каф. педиатрии медицинского факультета Российского университета Дружбы народов 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8
Е32.0 — стойкая гиперплазия вилочковой железы;
Е32.1 — абсцесс вилочковой железы;
Е32.8 — другие болезни вилочковой железы;
Е32.9 — болезни вилочковой железы неуточнен-ные.
Опухоли средостения составляют 1% от всех новообразований человека. Частота опухолей вилоч-ковой железы варьирует, по данным разных авторов, от 5 до 33% новообразований средостения [2—7], или от 0,28 на 100 000 населения в год. Опухоли тимуса происходят из разных клеток. Органоспецифи-ческой опухолью является тимома — опухоль, развивающаяся из эпителиальных клеток вилочковой железы [2, 3]. К органонеспецифическим опухолям тимуса относятся лимфомы, новообразования нейро-эндокринного генеза, мякотные (фибромы, липомы, варианты сарком), нейрогенные и герминогенные опухоли, а также тератомы. Среди больных с нейро-эндокринными опухолями тимуса в основном преобладают лица мужского пола (95%) молодого возраста.
Злокачественные лимфомы составляют 5,6—10% всех опухолей переднего средостения. Наблюдаются одинаково часто у мужчин и женщин разного возраста [5]. Эпителиальные опухоли часто имеют благоприятный прогноз [8], но тимомы ассоциируются со злокачественной миастенией, а при ней прогноз
неблагоприятный. По данным онкологического реестра, общая заболеваемость тимомами в США составляет 0,13 на 100 000 человек в год. Тимомы чрезвычайно редки у детей и подростков, заболеваемость повышается в среднем возрасте с пиком на седьмом десятилетии жизни [8—10]. Средний возраст больных тимомами приблизительно 50 лет. Заболеваемость особенно высока среди представителей монголоидной расы [5—7, 11—14]. Мужчины и женщины поражаются этой опухолью в равной мере [5].
Синдром Ди Джорджи (Ди Георга, Di George) — изолированный Т-клеточный иммунодефицит, характеризующийся триадой ведущих клинических проявлений: гипоплазией тимуса и/или пара-щитовидных желез и врожденным пороком сердца. Впервые был описан в 1968 г. В основе синдрома лежит порок развития третьего-четвертого глоточных карманов, возникающий между 6-й и 10-й неделей гестации, приводящий к агенезии или дисгенезии паращитовидных желез и тимуса. Происхождение синдрома связывают с делецией в области длинного плеча хромосомы 22, в локусе 22 q11.2 [15—17].
По данным отечественных исследователей [18], синдром Ди Джорджи встречается с частотой 1—2 случая на 1500 — 2000 вскрытий. В США синдром регистрируется с частотой 1:2000, в Бразилии — 1:3000 новорожденных, хотя истинная частота, по-видимому, существенно выше [19, 20]. По результатам вскрытия умерших детей в 1% случаев обнаруживается аномально расположенный тимус. В группе детей с деви-антным тимусом у 71% при вскрытии были обнаружены признаки синдрома Ди Джорджи [21].
Абсцесс вилочковой железы. В литературе нет сведений о частоте распространенности данной патологии в детском возрасте, есть лишь описание нескольких случаев абсцессов средостения у детей [22].
Гиперплазия вилочковой железы. Проблема увеличенного тимуса до настоящего времени остается дискуссионной, как и сам термин. Для обозначения увеличенной вилочковой железы в литературе нет единого термина. Это состояние известно как гиперплазия тимуса, гипертрофия тимуса, персистирую-щий тимус, тимомегалия, синдром увеличенной ви-лочковой железы, тимико-лимфатическое состояние, лимфатический диатез (лимфатическая аномалия конституции), лимфатико-гипопластический диатез (лимфатико-гипопластическая аномалия конституции) [4]. В МКБ-10 [1] выделяют диагноз «Стойкая гиперплазия вилочковой железы» (код E32.0), «Другие болезни вилочковой железы» (код E 32.8) и «Не-уточненные болезни вилочковой железы» (код Е32.9). По определению, гиперплазия (гипертрофия) — это увеличение объема ткани/органа за счет размножения клеток или увеличения количества и размеров внутриклеточных структур, разрастания ткани без нарушения архитектоники органа [23], однако
термины «гипертрофия» и «гиперплазия» подразумевают гиперфункцию органа, а согласно данным ряда исследователей [24, 25], при указанном состоянии наблюдается снижение функциональной активности вилочковой железы. В связи с этим было предложено заменить перечисленные термины на термин «тимо-мегалия», что означает увеличение массы и объема вилочковой железы выше возрастной нормы, при сохранении ее нормального строения [18, 23].
Тимомегалия у детей — это не аномалия конституции, а заболевание, связанное с нарушением функции тимуса [26—29]. Коллектив авторов [4] предложил при выявлении увеличенной вилочковой железы до уточнения диагноза пользоваться термином «синдром увеличенной вилочковой железы». Однако термин «синдром» означает симптомокомплекс, а мы имеем дело с состоянием, которое у детей грудного и раннего возраста можно обозначить как «синдром увеличенной вилочковой железы с иммунодефицитом» (при наличии указаний на иммунодефицит). Термин «тимомегалия» авторы предлагают сохранить для обозначения больших степеней увеличения органа. Однако предложенная система терминологии не совпадает с МКБ-10, что затрудняет верификацию и анализ закодированных практическими врачами диагнозов.
Сведения о частоте распространенности синдрома увеличенной вилочковой железы в детском возрасте довольно противоречивы. По данным разных исследователей, его выявляют у 10—50% детей. Наиболее часто это состояние регистрируется у детей первого года жизни — у 40% мальчиков и 30% девочек [4]. По данным других авторов, при рентгенологическом исследовании тимомегалия выявлялась у 8,1—14,9% детей [30, 31]; из них первая степень увеличения тимуса диагностирована у 56,7—72,1%, вторая степень
— у 27,9-43,3% [31, 32].
Частота врожденной тимомегалии среди госпитализированных по разным причинам и рентгенологически обследованных детей первого года жизни, по материалам Морозовской детской городской клинической больницы (Москва) за 1973-1987 гг., составила 33%, а среди детей в возрасте 1-3 лет — 2%. По секционным данным за тот же период частота врожденной тимомегалии у мертворожденных оказалась равной 36%, у детей первого года жизни
— 16%, в возрасте 1-5 лет — 0,2% [33]. По протоколам вскрытий, проведенных в Областной детской клинической больнице № 1 Челябинска за период 1982-1987 гг., выявлено 3,75% случаев, когда масса вилочковой железы превышала норму [31]. По данным других авторов [34], у 730 детей, родившихся мертвыми или умерших в неонатальном периоде жизни за период 2003-2005 гг., была установлена тимомегалия в 75 (10,3%) случаях. Распространенность тимомегалии на 100 000 родившихся живыми детей
за 2003-2005 гг. составила 100,2±30,2; 257,8±47,8 и 307,8±52,2 соответственно по годам. Прослеживается достоверное увеличение распространенности тимомегалии в 2005 г. по сравнению с 2003 г. [34—36]. В отдельных группах детей (с острыми заболеваниями органов дыхания, с локализованной гнойной инфекцией, обследованных перед хирургическим вмешательством, с пороками развития внутренних органов, с перинатальным поражением ЦНС, с неревматическими кардитами и гемопатиями) частота регистрации тимомегалии колеблется от 24 до 80%
[37]. О врожденном характере процесса позволяет судить обнаружение увеличенной вилочковой железы у мертворожденных и у детей первых месяцев жизни. Поэтому тимомегалию, встречающуюся у 30-50% детей раннего возраста, нельзя отнести к нормальному физиологическому состоянию, и данная проблема требует дальнейшего изучения и анализа [24]. Среди детей всех возрастов тимомегалия в 1,8-2,5 раза чаще встречается у мальчиков [4, 18, 30].
Таким образом, существуют различные взгляды на проблему тимомегалии у детей раннего возраста: увеличение тимуса у детей раннего возраста при различных неинфекционных воздействиях как компенсаторная реакция организма на нарушение равновесия в деятельности регулирующих систем (проявление адаптационного синдрома) с изменениями обменных процессов и дисфункцией системы иммуногенеза
[38]. Врожденную тимомегалию у детей рассматривают и как проявление первичного иммунодефицит-ного состояния неклассифицируемого типа (класс 17, по номенклатуре ВОЗ) [18]. В то же время существует мнение, что рентгенологически выявляемое увеличение тимуса у детей раннего возраста — нормальное физиологическое состояние, обусловленное особенностями строения железы [39]. Высказывается также предположение, что рассматриваемое состояние обусловлено внутриутробным инфицированием плода, в большей мере вирусной и вирусно-бактериальной этиологии, с последующим развитием иммунодефицита [36]. С нашей точки зрения, согласиться с такой трактовкой возникновения тимомегалии достаточно сложно, поскольку при инфекционном процессе любой этиологии и при любом другом стрессирующем воздействии происходят фазовые изменения вилоч-ковой железы, и в случае инфицирования плода его вилочковая железа после рождения, как правило, характеризуется уменьшением массы в результате акци-дентальной инволюции.
Приведенные сведения о распространенности и структуре болезней вилочковой железы не полностью отражают ситуацию в детской популяции. Поэтому мы провели анализ распространенности и регистрации болезней вилочковой железы у детей на территории Российской Федерации. Работа выполнена на основе данных, полученных в ходе
мониторинга диспансеризации детского населения в рамках приказа Минзравсоцразвития России №310 от 9 декабря 2004 г. [40—42].
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Данные диспансерных профилактических осмотров аккумулируются в Центре мониторинга диспансеризации детского населения МНИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России с 2002 г. Проведено обсервационное аналитическое когортное текущее исследование. Выборка — независимая, простая случайная. Диспансеризация детей декретированных возрастов (1, 3, 6, 7, 10, 12, 14-17 лет) проводилась на основании действующих нормативных документов.
Для оценки распространенности болезней вилоч-ковой железы у детей, проживающих на территории РФ, применялись методы индуктивной статистики, аналитические и графические. Оценка различий между частотой встречаемости патологии тимуса у детей в разные годы, у детей разного возраста и пола осуществлялась с помощью непараметрического критерия х2 Пирсона, который отвечает на вопрос о том, с одинаковой ли частотой встречаются разные значения признака в двух и более эмпирических распределениях. Различия между группами считались статистически значимыми, если достигнутый уровень значимости был равен или меньше 0,05. Обработка данных проводилась с помощью программного обеспечения SPSS 10.0 для Windows.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В 2002 г. при проведении Всероссийской диспансеризации детского населения было осмотрено 26 251 740 детей, из них у 14 695 571 (55,98%) выявлена та или иная патология. Болезни тимуса были зарегистрированы у 4472 детей (17 случаев на 100 000 детского населения). С 2005 г. проводится диспансеризация детей декретированных возрастов: 1, 3, 6, 7, 10, 12, 14-17 лет. В 2009 г. осмотрено 2 794 196 детей, из них у 1461142 (52,29%) выявлены те или иные нарушения здоровья, что достоверно ниже (^<0,001) аналогичного показателя в 2002 г. Болезни вилочко-вой железы зарегистрированы у 745 детей и составили 26,7 на 100 000 детского населения, что достоверно выше (х2=127,6; ^<0,001) аналогичного показателя в 2002 г. Таким образом, при общем снижении количества больных детей возросло количество детей с патологией вилочковой железы.
Проанализирована структура болезней вилочко-вой железы в детском возрасте. Как видно на рис. 1, распределение ранговых мест в 2002 и 2009 г. различается незначительно за счет перемещения на третье место в 2009 г. неуточненных болезней тимуса (код Е32.9
Рис. 1. Структура патологии вилочковой железы (% от общего числа зарегистрированной патологии тимуса) по данным мониторинга диспансеризации детского населения (сравнение данных 2002 и 2009 г.).
С37 — злокачественное образование вилочковой железы; D15.0 — доброкачественное новообразование вилочковой железы (тимуса); D82.1 — гипоплазия вилочковой железы с иммунодефицитом (синдром Ди Георга); Е32 — болезни вилочковой железы; Е32.0 — стойкая гиперплазия вилочковой железы; Е32.1 — абсцесс вилочковой железы; Е32.8 — другие болезни вилочковой железы; Е32.9 — болезни ви-лочковой железы неуточненные.
по МКБ-10). Рост общего количества детей с болезнями вилочковой железы обусловлен статистически достоверным увеличением распространенности гиперплазии ви-лочковой железы (код Е32.0 по МКБ-10) с 9,3 на 100 000 в 2002 г. до 14,9 на 100 000 в 2009 г. (х2=77,7; /><0,001). При кажущемся уменьшении (с 32 до 24,4% в 2009 г.) доли болезней вилочковой железы (код Е32) в структуре всей патологии тимуса (включающей также опухоли и синдром Ди Георга) при статистическом анализе достоверный рост не обнаружен: 5,5 на 100 000 в 2002 г. и 6,5 на 100 000 в 2009 г. (х2=5,1; р=0,079).
Абсцессы вилочковой железы (код Е32.1 по МКБ-10) и синдром Ди Джорджа ^82.1) встречаются редко, их частота в 2002 г. составила по 0,1 на 100 000 Распространенность доброкачественных опухолей тимуса ^15.0) в 2002 г. — 0,3 на 100 000, осталась без динамики в 2009 г. Злокачественные опухоли тимуса (С37) в 2002 г. составили 0,02 на 100 000. Случаев синдрома Ди Джорджа ^82.1) и злокачественных опухолей тимуса (С37) в 2009 г. в ходе мониторинга диспансеризации детей декретированных возрастов зафиксировано не было.
По данным, полученным при проведении мониторинга диспансеризации детского населения РФ в 2002 г., максимальное количество диагностированной тимомегалии приходится на детей первых 2 лет жизни (до 80 случаев на 100 000) с резким снижением частоты регистрации в возрасте 3-4 лет, минимальной регистрацией в возрасте 7-10 лет и некоторым ростом частоты регистрации этого состояния в препубертат-
I I л 1 ■ г I 1 на .1 ■: и н I- I? и
ИЛ . |1 II и " 41 :■ I И I " 14 I' II Р?
■ — ||Ци}и[и : ■ тл II I ■ Ь| | ^ ц|и ■. 1Г л
Рис. 2. Распределение детей с гиперплазией вилочковой железы (Е32.0) по полу и возрасту (по данным мониторинга диспансеризации 2002 г.).
ном и пубертатном периодах. Гиперплазия вилочковой железы в среднем встречается у мальчиков в 1,4 раза чаще, чем у девочек, различия статистически достоверны (р<0,01). Однако в разные возрастные периоды это соотношение изменяется. Так, в возрасте от нуля до 2 лет включительно гиперплазия вилочковой железы у мальчиков регистрируется в 1,8 раза чаще, чем у девочек, различия статистически достоверны. В возрасте 14-16 лет увеличенный тимус в 2 раза чаще (статистически достоверно) регистрируется у девочек (рис. 2).
ОБСУЖДЕНИЕ
Распространенность патологии тимуса среди детского населения, по данным мониторинга диспансеризации детского населения РФ, колеблется от 17,1 до 26,7 случаев на 100 000 осмотренных. При этом на долю гиперплазии вилочковой железы приходится более половины случаев. Обращает на себя внимание значительное количество неуточненных диагнозов: другие болезни вилочковой железы ^32.8), болезни вилочковой железы неуточненные ^32.9), что можно расценивать как недостаточную подготовленность педиатров по вопросам дифференциального диагноза болезней вилочковой железы. Частота распространенности гиперплазии тимуса в детском возрасте, по нашим данным, сходна с данными других авторов: максимальное количество случаев диагностированной тимомегалии приходится на детей первых 2 лет жизни, мальчики этого возраста страдают в 1,8 раза чаще, чем девочки.
Таким образом, для достоверной регистрации всей патологии вилочковой железы необходимо разработать рекомендации по кодированию диагнозов в соответствии с МКБ-10, возможно — пересмотреть классификацию болезней тимуса в соответствии с имеющимися в нашей стране разработками, обучать педиатров проведению дифференциальной диагностики болезней вилочковой железы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Международная классификация болезней десятого пересмотра. Всемирная организация здравоохранения. Женева 2003; 1: 1: 290.
2. Зайратьянц О.В, Галил-Оглы Г.А., Ветшев П.С. и др. Опухоли вилочковой железы. Арх патол 2002; 5: 51—59.
3. Зайратьянц О.В, Берщанская А.М., Харченко Н.В. и др. Эпителиальные опухоли вилочковой железы. Арх патол 1996; 4: 8—15.
4. Мартынова М.И, Кузьменко Л.Г, Тюрин Н.А. Синдром увеличенной вилочковой железы у детей. М: РУДН 1993; 42.
5. Харченко В.П, Саркисов Д.С., Ветшев П.С. Болезни вилочковой железы. М: Триада-Х 1998; 231.
6. Bassi N, Callegari P., Perini M. et al. Thymoma: anatomo-clinical and therapeutic aspects. Analysis of our 26 cases. Minerva Chir 1991; 46: 8: 355—361.
7. Couture M.M., Mountain C.F. Thymoma. Semin Surg Oncol 1990; 6: 2: 110—114.
8. Mariusdottir E, Nikulasson S, Bjornsson J. et al. Thymic epithelial tumours in Iceland: incidence and histopathology, a population-based study. APMIS 2010; 118: 12: 927—933.
9. Агафонов Б.В., Массарыгин В.В., Сидорова О.П. и др. Болезни вилочковой железы и их хирургическое лечение. Педиатрия 1995; 4: 165—166.
10. Kaplinsky C, Mor C, Cohen I.J. et al. Childhood malignant thymoma: clinical, therapeutic, and immunohistochemical considerations. Pediatr Hematol Oncol 1992; 9: 3: 261—268.
11. Engels E.A. Epidemiology of thymoma and associated malignancies. J Thorac Oncol 2010; 5: Suppl 4: S260—265.
12. Агеев А.Г., Пругов И.К., Скоробогатов Г.В. Лечение больных с тимомами средостения. Научно-практическая конференция, посвященная 50-летию онкологической службы Алтайского Края «Актуальные вопросы онкологии»: Материалы. Барнаул 1996; 124—125.
13. Castro C.Y, Chhieng D.C. Cytology and surgical pathology of the mediastinum. Adv Exp Med Biol 2005; 563: 42—54.
14. Masaoka A., Monden Y, Nakahara K. et al. Follow-up study of thymomas with special reference to their clinical stages. Cancer 1981; 48: 11: 2485—2492.
15. Стрюк Г.В. Клинический полиморфизм синдрома Ди Джорджи. Журн невропатол и психиат 1998; 10: 50—52.
16. Driscoll D.A., Spinner N.B., Budarf M.L et al. Deletions and microdeletions of 22q11.2 in velo-cardio-facial syndrome. Am J Med Genet 1992; 44: 2: 261—268.
17. Driscoll D.A., Budarf M.L, Emanuel B.S. A genetic etiology for DiGeorge syndrome: consistent deletions and microdeletions of 22q11. Am J Hum Genet 1992; 50: 5: 924—933.
18. Ивановская Т.Е., Зайратьянц О.В, Леонова Л.В. и др. Патология тимуса у детей. Ст-Петербург: СОТИС 1996; 270.
19. Shprintzen R.J. Velo-cardio-facial syndrome: 30 Years of study. Dev Disabil Res Rev 2008; 14: 1: 3—10.
20. Fomin A.B., Pastorino A.C., Kim C.A. et al. DiGeorge Syndrome: a not so rare disease. Clinics (Sao Paulo) 2010; 65: 9: 865—986.
21. Shah S.S., Lai S.Y., Ruchelli E. et al. Retropharyngeal aberrant thymus. Pediatrics 2001; 108: 5: E94.
22. Kumar S, Kumar V, Bishnoi A. et al. Non-traumatic anterior mediastinal abscess in childhood.J Indian Assoc Pediatr Surg 2011; 16: 2:75—77.
23. Струков А. И., СеровВ.В. Патологическая анатомия. Учеб. для студентов мед. вузов. М 1993; 194.
24. Матковская Т.В. Увеличение тимуса у детей. Томск: Изд-
во Томского ун-та 1991; 149.
25. Тяжкая А.В. Тимомегалия у детей. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Киев 1986; 43.
26. Зайратьянц О.В. Клинико-морфологическая характеристика врожденной и приобретенной тимомегалии: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 1987; 19.
27. Кузьменко Л.Г. Бета-эндорфин в крови детей первых трех лет жизни с увеличенной вилочковой железой. Педиатрия 1993; 6: 46—48.
28. Кузьменко Л.Г. Острые инфекционные заболевания у детей с увеличенной вилочковой железой в анамнезе. Педиатрия 1993; 5: 107—108.
29. Матковская Т.В. К патогенезу тимомегалии у детей. Пробл эндокринол 1988; 34: 2: 34—38.
30. Гузеев Н.Г., Попов А.Ю. Распознавание и клиника гипертрофии тимуса у детей раннего возраста. Труды Ленинградского педиатрического мед. ин-та. Л 1972; 60: 106— 113.
31. Пищальников А.Ю., Матюшевская Л.С., Русанова Н.Н. Частота обнаружения увеличенной вилочковой железы у детей по данным ретроспективного рентгенологического анализа и патологоанатомических вскрытий. Приобретенные иммунодефицитные состояния в клинике и в эксперименте: Сб. науч. работ. Под ред. С.Н. Тепловой. Челябинск 1990; 94—97.
32. ДадамбаевЕ.Т., ЖердевеН.Н. Особенности состояния иммунной и нейроэндокринной системы у детей при тимо-мегалии. Педиатрия 1989; 5: 100—103.
33. Заратьянц О.В, Кузьменко Л.Г. Новые данные о тимомегалии как синдроме врожденного (первичного) иммунодефицита. Арх патол 1990; 52: 6.
34. Мехдиева Ю.Д. Тимомегалия в структуре младенческой смертности. Вопр теоретич и практич мед. Уфа 2008; 217.
35. Мехдиева Ю.Д. Морфологические особенности органов иммунной системы у новорожденных детей по результатам патогистологического исследования. Вопр теоретич и практич мед. Уфа 2007; 176.
36. Мехдиева Ю.Д, Мурзабаев Х.Х., Файзуллина Р.М. 3^-пи-роглютамат^-тиазолидин-4-карбоксильная кислота как альтернативный препарат для профилактики развития ти-момегалии в условиях внутриутробного инфицирования плода. Башкирский химический журн 2009; 16: 1: 89—91.
37. Кузьменко Л. Г. Тимомегалия у детей первых трех лет жизни: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 1988; 29.
38. Красноперова К. Е. Особенности оценки клинико-лабора-торных показателей у детей раннего возраста с вторичной преходящей тимомегалией. Педиатрия 1982; 7: 39—41.
39. Брюм Э. Б. Рентгенологическое распознавание вилочко-вой железы у детей: Автореф. дис. .канд. мед. наук. М 1965; 15.
40. Кобринский Б.А. Автоматизированные регистры медицинского назначения: теория и практика применения. М 2011; 100.
41. Кобринский Б.А. Мониторинг состояния здоровья детей с использованием современных компьютерных технологий. Рос вестн перинатол и педиат 2009; 1: 6—11.
42. Широкова В.И., Царегородцев А.Д., Кобринский Б.А.. и др. Мониторинг диспансеризации детского населения: состояние и задачи по повышению его эффективности. Рос вестн перинатол и педиат 2009; 4: 4—10.
Поступила 23.01.12
