CC BY
50
Тимомегалия и раннее инфицирование
вирусами Эпштейна-Барр и цитомегалии
М. М. Азова, О. Б. Гигани, О. О. Гигани, А. В. Иткес, Л. Г. Кузьменко
российский университет дружбы народов, москва
Проведенный нами ранее анализ родословных детей с тимомегалией выявил существование заболеваний, ассоциированных с увеличением тимуса (опухоли, аутоиммунные заболевания, нервные болезни). Но, хотя они носят выраженный семейный характер, их наследование не укладывается в рамки менделевского. Это позволило предположить возможное наличие в этих семьях латентной вирусной инфекции с заражением детей перинатально или в раннем детском возрасте. Было выявлено, что частота встречаемости ВЭБ и ЦМВ у детей с тимомегалией достоверно выше, чем в контрольной группе. Также обнаружено, что дети с увеличенным тимусом значимо чаще инфицированы ВЭБ, нежели ЦМВ-инфекцией. Полученные нами данные позволяют полагать, что тимомегалия достоверно коррелирует с ранней ВЭБ-инфекцией и участвует в возникновении заболеваний опухолевого, аутоиммунного и аллергического характера. Ключевые слова: вирус Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, тимомегалия.
Тимомегалия — это явление, сущность которого не выяснена до настоящего времени. Сведения о частоте встречаемости тимомегалии достаточно противоречивы: по данным различных авторов ее выявляют у 10—50% детей, а наибольшая частота регистрируется у детей первого года жизни [1, 2]. Согласно данным, полученным Кузьменко Л. Г. и соавт. [3], тимоме-галия наиболее часто выявляется у детей первых трех месяцев жизни: у 40% мальчиков и 30% девочек (в среднем в группе 35%). Однако, до сих пор нет единого мнения среди педиатров, считать ли увеличение тимуса у детей нормой, патологией или пограничным состоянием.
Анализ родословных детей с тимомегалией выявил, что в их семьях достоверно чаще встречаются опухолевые, аутоиммунные заболевания, ревматизм и нервные болезни. Также была обнаружена сопряженность опухолевых, аутоиммунных заболеваний и бронхиальной астмы [4, 5].
Дальнейший анализ родословных показал, что, хотя, заболевания, ассоциированные с тимомегалией, носят выраженный семейный характер, они не укладываются в рамки менделевского наследования. Это позволило нам предположить возможное наличие в этих семьях латентной вирусной инфекции с заражением детей перинатально или в раннем детском возрасте. В соответствии с вышесказанным, а также учитывая имеющиеся в литературе данные об онкогенности и лимфо-тропности вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) и его ассоциации с аутоиммунными заболеваниями [6], в данной работе нами проведено изучение инфицированности детей с тимомегалией ВЭБ и цитомегаловирусом (ЦМВ).
Материалы и методы исследования
Для определения наличия вирусной инфекции у детей использовали выявление геномов вирусов Эпштейна-Барр и цитомегалии в цельной крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). ПЦР проводили с использованием амплификатора ДНК (Ргодепе, ТесЬпе).
На наличие ВЭБ-инфекции были обследованы 15 детей с тимомегалией (I группа) и 20 детей контрольной группы, включенных в исследование методом непреднамеренного отбора, величина тимуса которых была неизвестной (II группа). Параллельно 14 детей с увеличенным тимусом и 16 детей из контрольной группы были также обследованы на наличие ЦМВ-инфекции.
Результаты и их обсуждение
Результаты исследования детей с тимомега-лией (I группа) и с неизвестной величиной тимуса
(II контрольная группа) на наличие ВЭБ- и ЦМВ-инфекции приведены в таблице 1.
С использованием критерия Стьюдента было выявлено, что частота встречаемости ВЭБ и ЦМВ у детей с тимомегалией достоверно выше, чем в контрольной группе (р < 0,05). Также обнаружено, что дети с увеличенным тимусом значимо чаще инфицированы ВЭБ, нежели ЦМВ (р < 0,05).
Как было указано выше, статистический анализ родословных показал наличие сопряженности между опухолевыми, аутоиммунными заболеваниями и бронхиальной астмой. Эта же группа заболеваний достоверно чаще встречалась в семьях детей с тимомегали-ей. Получив такие результаты, мы обратились к работам исследователей, прослеживавших катамнез детей с тимомегалией [3, 7]. Оказалось, что основные заболевания, возникавшие у детей, имевших в раннем детстве увеличенный тимус, можно разделить на 4 группы: болезни эндокринной системы, иммунопатологические состояния, онкогематологические и онкологические заболевания, острые заболевания органов дыхания. Из иммунопатологических состояний, отмеченных у детей после исчезновения тимомегалии, наиболее часто встречалась бронхиальная астма. У детей этой группы она наблюдалась в 15 раз чаще, чем в среднем по популяции. Частота других иммунопатологических состояний (тромбоцитопенической пурпуры, аутоиммунной гемолитической анемии и других заболеваний аутоиммунной природы), так же как и онкологических заболеваний, в том числе и лимфопролиферативных, в группе детей с тимомегалией в анамнезе была в десятки раз выше, чем в популяции. Обнаруженная нами столь высокая частота инфицированности ВЭБ детей с тимомегалией позволяет предположить, что ВЭБ является этиологическим фактором в развитии ассоциированных с тимомегалией заболеваний.
Онкогенность ВЭБ на сегодняшний день не вызывает сомнений. С одной стороны, ВЭБ стимулирует пролиферацию инфицированных клеток, повышая экспрессию генов, продукты которых необходимы для прохождения Б-фазы митотического цикла. С другой
Таблица 1. Частота встречаемости вирусной инфекции в изученных группах детей, %.
Вирусная инфекция I группа II группа
ВЭБ 93,30 10,00
ЦМВ 57,10 18,75
Детские инфекции 4 • 2004
23
■ М. М. АЗОВА И АР. ТИМОМЕГАЛИЯ И РАННЕЕ ИНФИЦИРОВАНИЕ ВИРУСАМИ ЭПШТЕЙНА-БАРР и ЦИТОМЕГАЛИИ
стороны, он способен пролонгировать жизнь инфицированных клеток путем ингибирования апоптоза. LMP-1 антиген вируса, подобно поверхностному рецептору B-лимфоцитов CD40 связывается с внутриклеточными белками TRAF и TRADD, подавляя таким образом гибель клетки, вызываемую фактором некроза опухолей. К аналогичному эффекту приводит активация вирусом транскрипционного фактора NF-kB и ингибитора апоптоза bcl-2. Кроме того, вирусный белок BHRF-1 является функциональным гомологом bcl-2. Все перечисленное указывает на непосредственное участие ВЭБ в возникновении и поддержании опухолевого процесса.
У большинства здоровых индивидуумов в крови обнаруживаются малые концентрации антител против различных нормальных антигенных субстанций тех или иных тканей. Но в норме пролиферация клеток, продуцирующих антитела, сдерживается различными механизмами. B-клетки, иммуноглобулиновые рецепторы которых способны взаимодействовать с собственными антигенами, либо погибают в результате апоптоза, либо приходят в состояние ареактивности [8]. Кроме того, B-лимфоциты после контакта с антигеном под влиянием Т-супрессоров (Ts) не трансформируются в плазматические клетки, а впадают в состояние толерантности. Проникая в организм человека, ВЭБ инфицирует В-лимфоци-ты, в том числе и аутореактивные. Они пролиферируют и становятся резистентными к апоптозу. A 1L-6 и IL-10, выработка которых повышается при ВЭБ-инфекции, стимулируют превращение В-лимфоцита в антителопродуци-рующую клетку, и в условиях дефицита To — клеток развивается аутоиммунное заболевание.
По мере развития гуморального иммунного ответа синтез антител переключается с одного изотипа на другой при сохранении их исходной специфичности. В самом начале иммунного ответа доминирующим изо-типом является IgM. Позднее, по мере развития анти-телогенеза происходит замена синтеза IgM на IgG, IgA и IgE. Клинически была установлена корреляция между уровнем общего IgE и титрами антител к ВЭБ [9]. Таким образом, ВЭБ инфекция является фактором риска возникновения аллергического заболевания.
Все вышесказанное подтверждается имеющимися в литературе данными о состоянии иммунной системы детей с тимомегалией. У детей с увеличенным тимусом наблюдался достоверно более высокий уровень В-лимфоцитов и IgE по сравнению с таковыми показателями у здоровых де-
тей. Содержание Т-супрессоров было значимо ниже нормы (р < 0,001) [3]. Дефицит по тимуспроизводной популяции клеток-супрессоров может быть врожденным пороком вилочковой железы или может возникнуть по неизвестным причинам, в том числе под действием вирусных факторов. Существуют исследования, показывающие способность ВЭБ инфицировать малодифференцированные эпителиальные клетки тимуса и его ассоциацию с тимомой и гиперплазией тимуса [10]. Но возможно, что дефект тимуса является врожденным и независимым от наличия ВЭБ-инфек-ции, и в условиях иммунодефицита организм становится пермиссивной системой для развития вируса. Однако, частота встречаемости ЦМВ-инфекции, обычно сопутствующей иммунодефицитным состояниям, в группе детей с тимоме-галией достоверно ниже, чем частота встречаемости ВЭБ-инфекции, хотя и выше, чем в среднем по популяции.
Полученные нами данные позволяют полагать, что тимомегалия достоверно коррелирует с ранней ВЭБ-ин-фекцией и участвует в возникновении заболеваний опухолевого, аутоиммунного и аллергического характера.
Литература:
1. Дадомбаев Е. Т. Способ определения тимомегалии у детей // Педиатрия. — 1985 г. — № 8. — С. 24—25.
2. Тимомегалия / Под общ. ред. Ю. П. Ткаченко. — Запорожье, 1996 —101 с.
3. Синдром увеличенной вилочковой железы у детей / Под ред. М. И. Мартыновой, Л. Г. Кузьменко, П. А. Тюрина. — М., 1993. — 201 с.
4. Генетические основы ассоциации тимомегалии с семейными заболеваниями опухолевого, аутоиммунного и аллергического характера / М. М. Азова и др. // Вестник РУДН, серия «Медицина». — 2003. — № 5. — С. 34—40.
5. Наследственная предрасположенность к возникновению SCT-синдрома и снижению адаптивных возможностей организма / М. М. Азова и др. // Мат. XI Межд. симп., 2003. — М.: Изд-во РУДН, 2003, — С. 20—21.
6. Гурцевич В. Э. Гены латентной инфекции вируса Эпштей-на-Барр (ВЭБ) и их роль в возникновении неоплазий / ТВ. Э. Гурцевич, Т. А. Афанасьева // Рус. журн. ВИЧ/СПИД и родств. пробл. — 1998. — Т. 2. — № 1. — С. 68—75.
7. Кузьменко Л. Г. Катамнез детей с тимомегалией // Педиатрия. — 1986 г. — № 12. — С. 31—34.
8. Галактионов В. Г. Иммунология. — М., 1998. — 480 с.
9. Голдобина Э. Г. Особенности иммунного контроля к Chlamydia trachomatis и герпесвирусам у пациентов с аллергическими заболеваниями: Автор. дисс. ... к.м.н. — М., 2003.
10. Epstein-Barr virus genome in thymoma and thymic lymphoid hyperplasia / L. I. McGuire et al // Amer. J. Pathol. — 1988. — V. 131. — № 3. — Р. 385—390.
Каинико-эпидемиоаогическая характеристика гепатита с у детей Ставропоаьского края
К. В. Орехов, Е. В. Попова, Т. Б. Татарова
Ставропольская государственная медицинская академия
Проведено катамнестическое наблюдение за 34 детьми в возрасте от 1 мес. до 14 лет, изучены статистические данные по гепатиту С в Ставропольском крае, пути передачи НСУ, что позволило выявить региональные клинико-эпидеми-ологические особенности вирусного гепатита С у детей. Ключевые слова: хронический гепатит С, дети
На современном этапе гепатит С (ГС) стано- ной медико-социальной проблемой. Гепатит С проте-вится наиболее актуальной темой гепатологии и важ- кает по типу медленной вирусной инфекции. Его отли-
24
äetckhe инфекции 4 • 2004
