CC BY
215
УДК 612.017.1+616.097+576.8
Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2013. Вып. 1
А. М. Зайчик, А. Б. Полетаев, Л. П. Чурилов
РАСПОЗНАВАНИЕ «СВОЕГО» И ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ СО «СВОИМ» КАК ОСНОВНАЯ ФОРМА АКТИВНОСТИ АДАПТИВНОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Иммунная система (ИС) — интегративная система, ведущая стереохимическую сенсорную, а также бессознательную аналитическую деятельность по поддержанию метаболической индивидуальности организма и его многоклеточности и по обогащению его реактивности приобретенным опытом. Эта деятельность основывается на создании, архивировании и мобилизации адресных регуляторных, в том числе защитных и самоочищающих программ. Адресность и накопление опыта в этой системе обеспечивается селективно видоизменяемым клональным разнообразием ее клеток и генерируемых ими распознающих молекул, а отчасти — селективной адресной миграцией таких клеток. Часть распознающих молекул, генерируемых ИС, сама служит эффекторами, часть имеет молекулярные адаптеры для включения клеточных и гуморальных эффекторов (ферментативного и сигнально-рецепторного действия), влияющих на рост и функции своих мишеней. Интерпретировать ИС, как предназначенную для устранения «чужого» — значит сужать рассмотрение вопроса, как если бы мы считали систему нервную нужной исключительно для организации движений или воспринимали печень только как орган детоксикации, хотя это лишь производное от высокой интенсивности окислительных процессов и других метаболических реакций в ней.
ИС и микробиом организма
Все известные нам эукариотические организмы сосуществуют с множеством микробов. При этом любые многоклеточные организмы, включая высших позвоночных, обладают специализированными клеточными и молекулярными инструментами врожденной иммунорезистентности (ВРИР; the innate immunity), обеспечивающими эффективную защиту от патогенов. Формирование главных «игроков» неоиммунитета или адаптивной иммунной системы (АДИС) — T- и B-лимфоцитов происходит лишь на поздних стадиях эволюции (с появлением хрящевых рыб [1-2]), т. е. тогда, когда общее количество и разнообразие клеток специализированных органов и тканей позвоночных достигает определенного порога сложности, что влечет за собой необходимость в дополнительных инструментах согласования их активности и жизненного цикла. Необходим «указующий перст», который позволил бы различным клеткам, имеющим свои меняющиеся наборы активных программ, жить в едином биологическом времени, т. е. соотносить, а в меру необходимости и синхронизировать свои генетически детерминированные функции и морфогенетические процессы в целом [3].
Зайчик Альберт Михайлович — д-р мед. наук, профессор, директор Института эндокринологии СЗГМУ им. И. И. Мечникова; e-mail: azaichik@mail.ru
Полетаев Александр Борисович — д-р мед. наук, профессор, научный директор Медицинского исследовательского центра «Иммункулус», Москва; e-mail: poletaev_a_b@rambler.ru
Чурилов Леонид Павлович — канд. мед. наук, доцент, Санкт-Петербургский государственный университет; e-mail: elpach@mail.ru
© А. М. Зайчик, А. Б. Полетаев, Л. П. Чурилов, 2013
Предполагается [3-5], что ключевое предназначение эволюционно «молодой» АДИС — это ее участие в:
1) самоидентификации организма (обеспечивается постоянным скринингом молекулярной структуры организма и сравнением ее текущего состояния с оптимальным); при этом деятельность ИС в онтогенезе служит средством самоконструирования многоклеточного организма, контролирует алгоритмы его самосборки (например, в ходе осуществления морфогенетической роли иммунозависимого аутофагоцитоза) [6-8];
2) гомеостатическом самосохранении организма на протяжении жизни индивида, в том числе за счет участия в процессах аутоклиренса и ауторепарации [3-4];
3) системной со-настройке разнообразных клеточных и надклеточных структур и морфофункциональных процессов, обеспечивающих слаженную активность организма, причем в сеть комплементарных идиотип-антиидиотипических взаимодействий с участием клеток и продуктов иммунной системы включены не только поверхностные, но и ядерные рецепторы и не только на иммунокомпетентных клетках, но и на всех соматических. Для подобных процессов антитела (АТ) и клонально специфические лимфоциты, распознающие такие рецепторы, могут быть как репрессора-ми, так и дерепрессорами [3; 7-8].
В качестве частного случая можно отметить участие неоиммунитета в элиминации потенциально вредных микроорганизмов; эта активность не основная для АДИС и обусловливается не столько чужеродностью микробов, сколько уровнем создаваемой ими угрозы, оцениваемой по наличию/отсутствию сигналов повреждения ("danger signals"), поступающих от затронутых тканей. Ряд микроорганизмов, снижая интенсивность палеоиммунитета, предупреждают массированную продукцию сигналов опасности и персистируют в клетках. Кстати, присутствующие в организме-хозяине гоме-остатически нейтральные микроорганизмы-комменсалы иммунной системой игнорируются, а потенциально полезные симбионты даже опекаются [1]. Более того, такими приобретенными при ко-эволюции паразита и хозяина свойствами, как молекулярная мимикрия или способность ряда внутриклеточно паразитирующих микробов снижать эффективность витамин^-зависимых дезинфицирующих механизмов палеоиммуни-тета, определяется провокативная роль микробиома человека при переходе физиологического аутоиммунитета в патологическую аутоаллергию. Микробиом в определенной степени регулирует взаимоотношения палео- и неоиммунитета и определяет меру аутоиммунитета, причем полное отсутствие у организма аутореактивных лимфоцитов резко нарушило бы его способность отвечать на мимикрирующих микробов [9-11].
О предназначении неоиммунитета: самоотражение для самоконструкции
Со времен П. К. Анохина и Н. Винера [12] известно: чтобы регулирующий блок сложной системы мог корректно осуществлять свои функции, ему необходимо обладать «образом» (моделью) регулируемой системы, иметь возможность оперировать множественными обратными связями. Это позволяет оценивать ключевые параметры состояния системы в любой период времени, сравнивать их с желаемым, производить необходимую коррекцию. Если рассматривать АДИС в качестве одного из главных компонентов системы контроля и регуляции функций организма, в триединстве им-мунонейроэндокринного коммуникативно-регуляторного интегрирующего аппарата
[13], то она должна располагать как «образом» объекта регуляции (организма), так и системой обратных связей [14]. Иначе говоря, для реализации своего предназначения — самонастройки, самосохранения, саморегуляции — АДИС нуждается в специализированных инструментах, с помощью которых она могла бы идентифицировать структуры собственного организма.
Основным инструментом иммунного самораспознавания (вспомним оставленную семью мудрейшими греками надпись на храме Аполлона в Дельфах: «ууй01 a£auт6v» — познай себя) выступает аутореактивная система, основанная на сложной сети естественных ауто-АТ или «Иммункулус» [4]. Отметим, что концепция Иммункулуса как образа, отражающего палитрой ауто-АТ молекулярно-функциональное состояние организма в каждый определенный момент времени, служит логическим продолжением и развитием гипотезы об «иммунологическом Гомункулусе», предложенной И. Коэ-ном [15]. Прообразом этих представлений можно считать и опубликованную в 1988 г. Н. Н. Шабаловой гипотезу о том, что универсальное антигенное представительство в тимусе, способствующее селекции Т-клонов, обеспечивается транспортируемыми туда иммуноглобулиновыми антиидиотипическими образами собственных антигенов (АГ) [7]. Первыми в мире еще Г. Н. Крыжановский, Л. Н. Фонталин, Л. А. Певниц-кий [16] продемонстрировали возможность копирования информационных свойств АГ антителами к АТ против него (1960), а позже (1979) Ж. Линденман высказал идею о «гомотелах» — антиидиотипах, способных замещать во взаимодействиях АГ, иммунологическими образами которых они служат [17]. С появлением многочисленных экспериментальных и клинических данных о реальности и функциональной активности иммунологических образов АГ, создаваемых антиидиотипами [18] развитие концепции иммунного отражения привело к идее «Иммункулуса». Упорядоченное множество ауто-АТ разной антигенной специфичности представляет собой мозаичный образ состава и состояния организма, сформированный из дискретных «кусочков смальты»: ауто-АТ разной специфичности. Стойкие количественные изменения экспрессии и/или секреции определенных АГ, как и изменения микробиома организма (например, сопровождающие развитие болезней), закономерно влекут изменения в продукции ауто-АТ определенной специфичности и искажение целостного мозаичного Иммун-кулуса. Предполагается, что АДИС использует этот образ для постоянного скрининга антигенной ситуации и сравнения ее с желаемой (оптимальной). Вероятно, это распространяется и на взаимоотношения матери с плодом, причем здесь контроль может осуществляться по транспортируемому через плаценту набору антиидиотипов. Существенные длящиеся отклонения от оптимального состояния воспринимаются как сигналы для запуска репаративных и компенсаторных процессов, направленных на восстановление молекулярно-функционального гомеостаза. Сами они могут опосредоваться не только нейроэндокринными или аутакоидными, но и иммунологическими сигналами: в частности, митогенными или антимитогенными, агонистическими или антагонистическими (по отношению к рецепторам), репрессорными или дерепрес-сорными (по отношению к генам) влияниями ауто-АТ. Возможность таких влияний многократно демонстрировалась нами и другими авторами [3, 7-8, 19].
Соответственно «Иммункулус» должен рассматриваться не столько в качестве пассивного «зеркала», отражающего состояние организма, сколько в качестве своеобразного «гироскопического» устройства, активно участвующего в поддержании го-меореза [5].
Феномен самораспознавания базируется на естественных ауто-АТ, комплиментарных всей совокупности АГ собственных клеток организма. Свой вклад вносят не только антигенспецифические рецепторы лимфоцитов, но и АГ соматических клеток. Важно, что как молекулярные (ауто-АТ), так и клеточные элементы (аутореактивные лимфоциты) постоянно присутствуют в организме любого здорового человека на протяжении всей жизни и формируют основу феномена иммунного аутораспознавания. Инструменты самораспознавания не должны быть инструментами самодеструкции, хотя второе невозможно без первого, ибо по классической тезе П. Эрлиха: «Corpora non facit nisi fixata» — «Тела не действуют, если не связывают» [20]. Физиологический (не деструктивный) уровень аутоиммунитета обеспечивается и поддерживается с помощью механизмов своеобразной «системы внутренней безопасности». Они производят селекцию исходных клонов Т- и В-лимфоцитов, причем выбраковываются не только лимфоциты, экспрессирующие рецепторы с повышенной аффинностью к собственным АГ (негативная селекция), но и лимфоциты, вовсе не проявляющие аутореактив-ности, как и имеющие слишком слабую аффинность к ауто-АГ: позитивная селекция. В результате ЛЮБЫЕ (!) исходные клоны лимфоцитов, прошедшие онтогенетический отбор, по определению, умеренно аутореактивные. При этом уровень их аутореактив-ности не достигает порога аутодеструктивности или аутоаллергии. Принципиально важно, что, по современным данным, аутоиммунитет ограничивается, в основном, самим аутоиммунитетом: ведь и устранение аутореактивных клонов, и антиидиоти-пические формы супрессии требуют самораспознавания [21]. Безусловно, подобное положение вещей, сформированное в эволюции, не может быть случайным и должно быть биологически оправданным.
Именно это и предвосхитил гениальный основоположник иммунологии, эволюционный биолог И. И. Мечников, когда в 1892 г. не только поставил вопрос о необходимости принять идею о продолжении дарвиновской борьбы за существование внутри организма многоклеточных животных, между их элементами, но и постулировал, что «физиологическое воспаление» (в последующем прочтении — физиологический ауто-иммунитет) служит тем средством, которое обеспечивает формирование и онтогенез целостного организма, без его разрушения, путем гармонизации противоречий внутри несовершенного тела [22-23]. При определенных синергичных влияниях многих генетических и эпигенетических, в том числе — средовых факторов уровень активности аутореактивных Т и/или В-лимфоцитов может переходить за физиологически пермиссивные рамки, т. е. оказаться патологически повышенным по интенсивности или длительности. Такие ситуации, иллюстрирующие плохо отрегулированный и неверно нацеленный аутоиммунитет мы предлагаем характеризовать как аутоаллергию. Как и несовершенство любых биологических систем, проявления несовершенства аутоиммунной регуляции могут быть причиной развития аутоаллергических заболеваний [24].
От ужаса самоотравления к необходимости самоотражения
Старое восприятие аутоиммунитета исключительно как атрибута патологии уходит корнями в «микробиологическое» утро иммунологии и связывается с классическим ранним постулатом П. Эрлиха и Ю. Моргенрота о «horror autotoxicus» [25], который, впрочем, не помешал именно П. Эрлиху выйти за пределы феноменологии
иммунитета и охарактеризовать АТ как «оторвавшиеся от клетки рецепторы», что по существу предрекло гомеостазирующую функцию ИС [20]. Свидетельства о возможности продукции ауто-АТ не только в эксперименте, но и в здоровом организме были в изобилии представлены школой И. И. Мечникова почти сразу же вслед за провозглашением догмы «самоотравления» [26]. Не рассматривая здесь всю историю этих поисков, опубликованную ранее [19; 27], отметим, что после первого экспериментального доказательства Э. Траубом (1938) возможности вызвать раннюю антенатальную толерантность к АГ [28] и знаковых наблюдений Р. Д. Оуэна (1945) за толерантностью к трансплантационным АГ при естественном химеризме у телят [29] последовали эксперименты Р. Биллингема, Л. Брента и П. Медавара [30] и теоретическое обобщение Д. Толмейджа и Ф. М. Бернета в виде клонально-селекционной теории иммунитета и концепции «запрещенных клонов» [31]. Для своего времени это стало огромным достижением, многое объяснившим в той terra incognita, какой казалась иммунология еще полвека назад.
В основе этой теории лежала вполне мечниковская эволюционистская идея Д. Толмейджа, что АТ и производящие их клетки подвергаются в онтогенезе и в ходе иммунных ответов отбору на аффинность. Но с позиций теории клональной селекции ИС могла именоваться «системой» лишь весьма условно. По сути же она рассматривалась в качестве суммы информационно почти независимых клонов лимфоцитов, каждый из которых, отвечая на один эпитоп, был запрограммирован, в основном, на два эф-фекторных шага: 1) распознать комплементарную структуру; 2) запустить механизм уничтожения того, что удалось распознать.
При этом специфичность клона определялась раз и на все время его существования стохастически, до контакта с АГ и, по определению, распознавалось лишь «Чужое». Аутореактивные клоны считали устраняемыми до их созревания, от контакта с избытком ауто-АГ. В результате принцип функционирования ИС, по сути, сводился к простым рефлекторным ответам (стимул-реакция), выполнявшимися автономными клетками, реагировавшими на ЧУЖОЕ, но не на СВОЕ. Но к тому времени и сама создательница понятия «рефлекс» — нейрофизиология — уже перестала отождествлять активность нервной системы с суммой рефлексов — что же говорить об активности такой топически рассредоточенной и клонально диверсифицированной системы, как ИС? В итоге теория Бернета воспроизвела «horror autotoxicus», несмотря на свое «мечниковское» начало. Появление аутореактивных лимфоцитов с этих позиций рассматривалось как случайная девиация или, по образному выражению Ф. М. Бернета, «бунт войск госбезопасности», и вопрос о физиологическом или естественном аутоим-мунитете в этой концепции попросту не возникал — любые формы аутоиммунности рассматривались как эквивалент аутоагрессии, патологической по определению. Почти сразу это встретило некоторые трудности. Дж. Ледерберг, рассмотревший проблему с позиций молекулярной биологии, указал на то, что в силу соматических мутаций запрещенные клоны и нетолеризованные АГ будут воспроизводиться вновь и вновь; и это вылилось в вывод, что не стадия онтогенеза, а этап дифференцировки конкретного клона важен для индукции аутотолерантности. Этим Дж. Ледерберг обосновал необходимость постнатального механизма, сдерживающего активность зрелых ауто-реактивных лимфоцитов [32]. Кстати, он же ввел понятие «микробиом». Множащиеся данные о постоянном присутствии ауто-АТ у здоровых лиц не находили объяснения и, по сути, долгое время игнорировались. Лишь много позже Г. В. Дж. Носселу и Б. Пайку
(1980) удалось продемонстрировать, что существует постнатальный периферический механизм, вызывающий анергию заурядно присутствующих в циркуляции ауторе-активных В-клонов [33]. Для объяснения подобных феноменов М. Кон и П. Брэтчер предложили концепцию двойного ассоциированного распознавания, что позволило предсказать существование Т-хелперов [34], и было распространено затем К. Лэффер-ти и А. Каннингемом и на Т-лимфоциты [35]. Постулату об ужасе самоотравления требовалось все больше дополнительных допущений и подпорок, чтобы устоять: и в эволюцию концепции органично вписались гипотеза Р. К. Гершона (1974) о Т-супрессорах с основанной на ней интерпретацией аутоиммунитета как супрессорного иммунодефицита [36-37]. Хотя как особую субпопуляцию лимфоцитов с четкой маркерной специфичностью, супрессоры долго не могли идентифицировать, что привело к рассредоточению супрессорных влияний между разными лимфоидными клетками и даже к идее А. Ройта о «контрасупрессорах» (1984) [38]. В итоге возникла концепция М. Кона и Р. Лэнгмэна [39], дополняющая клонально-селекционную теорию определенными элементами новизны, но идеологически (и содержательно) достаточно близкая к ней. А тем временем в длинном списке объектов аутоиммунитета у здоровых индивидов появились сотни вне- и внутриклеточных АГ, включая внутриядерные и рецепторные ауто-АГ соматических клеток, в ряде случаев — те же, что служили доказанной мишенью при аутоаллергических болезнях. В эксперименте были получены аналогичные АТ и показана их способность изменять (в том числе стимулировать) пролиферацию и генетически детерминированные клеточные функции [3, 7-8, 14]. Гром грянул на рубеже столетий, когда сначала были, наконец, обнаружены C. Сакагучи и соавт. лимфоциты, специализирующиеся на супрессии — и они оказались потомками «недобитых» в тимусе при двойной селекции аутореактивных клонов, т. е. Т-регуляторами, зависящими от ключевого белка-продукта гена FOXP3 [40-41], а затем выяснилось, что и само основное положение клонально селекционной теории о моноспецифичности каждого клона не может соблюдаться из-за нарушения аллельного исключения для а-цепи Т-клеточного рецептора и наличия у примерно 30% Т-клонов отличающихся по этой цепи рецепторов на поверхности одной и той же клетки [42]. Чем дальше дрейфовала классическая иммунология в сторону от изначального категорического непринятия самораспознавания и аутоиммунитета, тем лучше объяснялись факты. «Величием и падением» концепции запрещенных клонов называют это некоторые современные авторы — и мы с ними солидарны [43].
Как новый шаг к пониманию природы аналитической деятельности иммунной системы в конце ХХ — начале XXI в. была расценена «гипотеза опасности» Полли Матцингер, основанная на принципиально иной философии и значительно лучше соотнесенная с экспериментальными данными и представлениями о регуляторно-гомео-статической функции АДИС [44]. Согласно этой концепции, естественным состоянием АДИС выступает функциональный покой — она активируется лишь «по запросу» от клеток любого органа и ткани, если у них возникает нужда в дополнительной помощи с ее стороны. Управляющие (активирующие) сигналы — «danger signals», поступают от поврежденных клеток любой ткани, в виде медиаторов воспаления и продуктов деятельности палеоиммунитета, как «призыв к помощи», адресованный АДИС, например, в виде интенсификации процессов утилизации гибнущих клеток, в форме активации тканевой репарации и регенерации и т. п. Таким образом, значимыми для ИС сигналами будут не сообщения о чужеродности определенного лиганда, но информация
о возникшей угрозе для гомеостаза, сопровождаемой тканевыми повреждениями, воспалением и усиленным поступлением в межклеточную среду соответствующих сигналов опасности. Они способствуют экспрессии ряда ко-стимуляторных молекул на иммунокомпетентных клетках и продлевают существование иммуносинапса между АГ-представляющими элементами и лимфоцитами, увеличивая сроки и интенсивность стимуляции, степень экспансии соответствующих лимфоидных клонов и титры АТ. Если же АДИС начинает первично проявлять собственную автономную активность вне молекулярных сигналов-запросов, поступающих от определенного тканевого источника (например, под влиянием лимфотропных вирусов или иных поликло-нальных иммуностимуляторов, либо супер-АГ), это может стать причиной развития аутоаллергических или иных иммунопатологических болезней. Принципиально, что П. Матцингер рассматривает в качестве облигатных те аутоиммунные реакции, которые индуцируются первичными тканевыми повреждениями, однако не пытается придать этому феномену какого-либо общебиологического смысла. Более того, концепция, предполагающая для АДИС изначальный функциональный покой, противоречит представлениям об иммуноглобулиновой и цитокиновой регуляции роста и функций клеток в норме, встречается с затруднениями при объяснении участия иммунных механизмов в пренатальном развитии, или механизмов «нестерильного иммунного выздоровления», когда при хронической инфекции, например, туберкулезе, инфицирование заканчивается латентным носительством без очагов воспаления, но с развитием адаптивного иммунитета, а такие исходы наблюдаются у 9 из 10 инфицированных [45]. Нелегко и обосновать формирование неработающей системы с точки зрения эволюционизма. Разве что по аналогии, например, с основанными на ступенчатом протео-лизе медиаторными системами, можно полагать, что такая система эволюционировала при выполнении иных гомеостатических функций, а защитная была приобретена ею позже. Не случайно в последующем решающую роль в аналитической деятельности, позволяющей по-разному реагировать на запрограммированную и насильственную клеточную гибель, а также на сопровождаемую и не сопровождаемую нарушениями гомеостаза перестройку тканей, стали отводить как раз основанной на ступенчатом протеолизе системе комплемента. В настоящее время считается, что именно различия в активации комплемента при апоптозе и некробиозе, при связанной и не связанной с опасностью перестройке тканей служат определяющими в дифференцировании ИС сигнала опасности и «гомеостазирующего сигнала». В частности, решающую роль отводят анафилотоксину С5а и опосредованному им контролю поведения дендритных клеток и Т-хелперов [46].
Еще больший радикализм в этом вопросе ведет к интерпретации самой АДИС здорового индивида, как «не вполне своей». Первые намеки на такую трактовку есть еще у Ф. М. Бернета, который подчеркивал, что быть лимфоцитом — это максимальная степень неблагонадежности, какую организм может дозволить своей клетке, имея в виду гипермутабильность, способность к клональной экспансии и потенциальную агрессивность лимфоидных клонов. Он увязывал с этими особенностями лимфоцитов высокий или увеличивающийся с возрастом риск лимфом и других опухолей, а также подкреплял этими соображениями иммунологические теории старения [47]. Логичным продолжением интерпретации ИС как совокупности «плохих своих парней», которым дозволено быть такими ради борьбы с «еще более плохими чужими парнями», может быть совершенно парадоксальная, достойная пера Дж. Оруэлла трактовка «здорового»
состояния ИС как латентной вертикально передаваемой инфекции, а иммунного ответа — как активации этой инфекции. Недаром после появления гипотезы опасности ряд иммунологов ввел представления о появлении самой АДИС у хрящевых рыб на основе вертикальной передачи RAG-генов при ретровирусной инфекции [48]. Правда, тот факт, что и беспозвоночных можно активно иммунизировать, свидетельствует, что и у них, несмотря на отсутствие лимфоцитов и АТ, есть свои сложные гомологи самораспознающей АДИС — и косвенно говорит об эволюционном примате самораспознавания над защитной функцией. По-видимому, все же не о вечном покое, а о перманентном балансе ИС следует говорить. Вот почему, отдавая должное яркой оригинальности концепции П. Матцингер и полезности послужившей для нее основой теории Ч. Джейнеуэя, видевшего в роли дискриминаторов вместо «danger signals» облигатные патогенные комплексы, распознаваемые АГ-представляющими клетками, т. е. «stranger signals» [49], надо отметить, что среди «пост-бернетовских» иммунологических теорий, возможно, самой необычной для своего времени и продуктивной для будущего была сетевая теория Н. К. Ерне [21], появившаяся намного раньше. Как «модель чужака», так и наследующая ей «модель опасности», по большому счету возникли в стороне от мечниковской линии в учении об аутоиммунитете и, вероятно, поэтому переносят контроль за поведением АДИС вовне, в модели Матцингер — в сферу палеоиммунитета, в модели Джейнеуэя — даже отводят его микробам. Но развитие и движение АДИС — это саморазвитие и самодвижение. И Ерне объяснил иммунную систему, выйдя за пределы иммунологии и микробиологии, обратившись к кибернетике и термодинамике. Согласно его теории, в здоровом организме изначально присутствует сбалансированная аутореактивная, ауторефлективная (самораспознающая) идиотип-антиидиотипи-ческая сеть, представленная молекулярными (АТ) и клеточными (Т- и В-лимфоциты) компонентами иммунной системы. Аутоаллергия предупреждается самим физиологическим аутоиммунитетом. Все лимфоидные клоны трактуются как аутораспознающие. Между идиотипическими и анти-идиотипическими клонами существует равновесие. Система «озабочена» не чужим и своим, а лишь поддержанием равновесия. Если появляется любая новая специфичность — это ведет к сдвигу равновесия по аналогии с принципом Ле Шателье: в термодинамически выгодную сторону, т. е. ПРОТИВ НЕЕ. Иначе говоря, под влиянием избыточной стимуляции любым иммуногеном изначально сбалансированная сеть разбалансируется. При этом неважно, поступают ли антигенные стимулы от клеток собственного организма или они ксеногенные — важно лишь, чтобы они были комплементарными определенным компонентам сети (иммуно-генными). Взаимодействие антигенных стимулов с компонентами сети ведет к системной разбалансировке, что функционально эквивалентно ее активации. Это состояние термодинамически неустойчивое и со временем сменяется возвращением к прежнему или же переходом сети на новый устойчивый уровень (иммунизированный индивид). Важно, что в отличие от других иммунологических концепций, АДИС в теории Ерне по самой сути не нуждается в категориях «СВОЙ—ЧУЖОЙ» или «ОПАСНЫЙ—БЕЗОПАСНЫЙ». Она принципиально не занимается дискриминацией между сигналами (стимулами). Вся ее деятельность основывается на СОСТОЯНИЯХ (возмущение — покой) [50]. Эта концепция отличалась высокой кибернетической культурой, представляла собой более фундаментальный взгляд на иммунологические феномены, чем остальные теории того времени и последующего периода — извне, с высоты науки об управлении и термодинамики. Сам Ерне подчеркивал, что чем фундаментальнее тео-
рия, тем больше у нее продуктивных следствий. Принципиально важно, что комплементарно-сетевая организация позволяет конечной по своим масштабам ИС индивида информационно «объять необъятное» число антигенных сущностей и адекватно отреагировать на них [51]. Вообще говоря, биокибернетические системно-сетевые подходы применительно к любым сложным биологическим процессам приобретают все больше сторонников, ставя вопрос о разработке основ патоинформатики [52]. Так, аналогичным теории Ерне примером из области биохимии служит недавно предложенная концепция общеметаболической сети, контролирующей как разнообразные внутриклеточные и внутриядерные молекулярные события, так и собственно гомеорез [53]. Дальнейшая эволюция иммунологических идей привела к появлению иммунометабо-лических «гибридных» подходов: концепций иммунохимического гомеостаза и имму-ноглобулиновой регуляции генетически детерминированных клеточных функций.
Литература
1. Dembic Z. Response to Cohn: The immune system rejects the harmful, protects the useful and neglects the rest of microorganisms // Scand. J. Immunol. 2004. Vol. 60. P. 3-5.
2. Iwasaki A., Medzhitov R. Regulation of adaptive immunity by the innate immune system // Science. 2010. Vol. 327. P. 291-295.
3. Zaichik A. Sh., Churilov L. P., Utekhin V. J. Autoimmune regulation of genetically determined cell functions in health and disease // Pathophysiology 2008. Vol. 15(3). P. 191-207.
4. Poletaev A, Osipenko L. General network of natural autoantibodies as Immunological Homunculus (Immunculus) // Autoimmunity Rev. 2003. Vol. 2. P. 264-271.
5. Полетаев А. Б. Физиологическая иммунология: естественные аутоантитела и проблемы наномеди-цины. М.: Миклош, 2010. 218 с.
6. Kay M. M., Goodman J. Immunoregulation of cellular lifespan: physiologic autoantibodies and their peptide antigens // Cell. Mol. Biol. (Noisy-le-Grand). 2003. Vol. 49(2). P. 217-243.
7. Иммунологическая регуляция клеточных функций / отв. ред. А. Ш. Зайчик. Л.: Изд-во ЛПМИ, 1988. 128 с.
8. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П. Аутоиммунитет как система физиологической регуляции морфофунк-циональных процессов // Клин. патофизиол. 2002. № 2. С. 8-17.
9. Proal A. D., Albert P. J., Blaney G. P., Marshall T. G. et al. Immunostimulation in the era of the metagenome // Cell. Mol. Immunol. 2011. Vol. 8(3). P. 213-225.
10. Proal A. D., Albert P. J., Marshall T. G. Autoimmune disease and the human metagenome // Metagenomics of the Human Body / ed. by K. E. Nelson. New York: Springer, 2011.
11. Hewison M. Vitamin D and the intracrinology of innate immunity // Mol. Cell. Endocrinol. 2010. Vol. 321(2). P. 103-111.
12. Винер Н. Кибернетика или управление и связь в животном и машине. М.: Советское радио, 1958. 216 с.
13. Лейбсон Л. Г. Происхождение и эволюция эндокринной системы // Эволюционная физиология. Ч. II. Л.: Наука, 1983. С. 3-52.
14. Полетаев А. Б., Морозов С. Г., Ковалев И. Е. Регуляторная метасистема (иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза). М.: Медицина, 2002. 168 с.
15. Cohen I. R., Young D. B. Autoimmunity, microbial immunity and the immunological homunculus // Immunol. Today. 1991. Vol. 12. P. 105-110.
16. Крыжановский Г. Н., Фонталин Л. Н., Певницкий Л. А. К вопросу об образовании антиантител // Вестн. АМН СССР. 1960. № 10. С. 18-29.
17. Lindenmann J. Homobodies: Do they exist? // Ann. Immunol. (Inst. Pasteur). 1979. Vol. 130(2). P. 311-318.
18. Anti-Idiotypes, Receptors and Molecular Mimicry / eds R. Farid-Nadir, D. S. Linticum. New York: Springer Verlag, 1988. P. 1-317.
19. Churilov L. P., Stroev Yu.I., Zaichik A. Sh. Autoimmunity versus autoallergy in autoimmune regulation and dysregulation / ed. by A. B. Poletaev. Physiologic Autoimmunity and Preventive Medicine. Bentham Sci. Publ.: Sharja a.e., 2013. Ch. 4. P. 72-166.
20. Metchnikoff E., Rue E. Loeuvre de Paul Ehlrich // Berl. Klin. Wochensch. 1914. Vol. 1(1). P. 523-531.
21. Jerne N. K., Cocteau J. Idiotypic networks and other preconceived ideas // Immunol. Rev. 1984. Vol. 79 (1). P. 5-24.
22. Metchnikoff E. The evolutionary biology papers of Elie Metchnikoff / eds H. Gourko, D. I. Williamson, A. I. Tauber. Dordrecht: Kluwer Acad. Pub., 2000. P. 207-216 [originally published in 1892].
23. Metchnikoff E. Immunity in infective diseases. Reprinted by: New York: Johnston Repr. Co, 1968. [originally published in 1901].
24. Poletaev A. B., Churilov L. P., Stroev Y. I., Agapov M. M. Immunophysiology versus immunopathology: Natural autoimmunity in human health and disease // Pathophysiology. 2012. Vol. 9(3). P. 221-231.
25. Ehrlich P., Morgenroth J. Über Haemolisine // V Mitteilung Berl. Klin. Wochensch. 1900. Vol. 37. P. 453-458.
26. Besredka А. M. Les antihemolysines naturelles // Ann. Inst. Pasteur. 1901. Vol. 15. P. 758-763.
27. Чурилов Л. П. Аутоиммунная регуляция клеточных функций, антигеном и аутоиммуномика: смена парадигмы // Медицина — XXI век. 2008 Т. 13 (4). С. 10-20.
28. Traub E. Factors influencing the persistence of choriomeningitis virus in the blood of mice after clinical recovery // J. Exp. Med. 1938. Vol. 68(2). P. 229-250.
29. Owen R. D. Immunogenetic consequences of vascular anastomoses between bovine tweens // Science 1945. Vol. 102(2651). P. 400-401.
30. Billingham R. E., BrentL., MedawarP. B. Actively acquired tolerance of foreign cells // Nature. 1953. Vol. 172. P. 603-606.
31. Burnet F. M. Clonal selection theory of acquired immunity. Nashville, Vanderbilt Univ. Press, 1959.
32. Lederberg J. Genes and antibodies // Science. 1959. Vol. 129. P. 1649-1653.
33. Nossal G. J., Pike B. L. Clonal energy: persistence in tolerant mice of antigen-binding B lymphocytes incapable of responding to antigen or mitogen // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1980. Vol. 77(3). P. 1602-1606.
34. Bretscher P., Cohn M. A theory of self-nonself discrimination // Science. 1970. Vol. 169. P. 1042-1049.
35. Lafferty K. J., Cunningham A. J. A new analysis of allogenetic interactions // Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci. 1975. Feb. Vol. 53(1). P. 27-42.
36. Gershon R. K. T-cell control of antibody production // Contemp. Top. Immunobiol. 1974. Vol. 3. P. 1-40.
37. Fudenberg H. H. Genetically determined immune deficiency as the predisposing cause of "autoimmunity" and lymphoid neoplasia // Am. J. Med. 1971. Vol. 51(3). P. 295-298.
38. Roitt I. M. Prevailing theories in autoimmune disorders // Triangle. 1984. Vol. 23(3). P. 67-76.
39. Cohn M., Langman R. The protecton: the unit of humoral immunity selected by evolution // Immunol. Rev. 1990. Vol. 115. P. 11-147.
40. Sakaguchi S., Sakaguchi N., Asano M. et al. Immunologic self-tolerance maintained by activated T-cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases // J. Immunol. 1995. Vol. 155(3). P. 1151-1154.
41. Hori S., Nomura T., Sakaguchi S. Control of regulatory T-cell development by the transcription factor FOXP3 // Science. 2003. Vol. 299. P. 1057-1061.
42. Coico R., Sunshine G., Benjamini E. Immunology: a short course. 5th ed. Hoboken: Wiley, 2003.
43. Jennette J. Ch., Falk R. J. Commentary: The rise and fall of horror autotoxicus and forbidden clones // Kidney Internat. 2010. Vol. 78(6). P. 533-535.
44. Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self // Science. 2002. Vol. 296. P. 301-305.
45. Dheda K., Schwander S. K., Zhu B. D., Zhang Y. et al. The immunology of tuberculosis: From bench to bedside // Respirology. 2010. Vol. 15. P. 433-450.
46. Köhl J. Self, non-self, and danger: a complementary view // Adv. Exp. Med. Biol. 2006. Vol. 586. P. 71-94.
47. Burnet F. M. Intrinsic mutagenesis: a genetic basis of ageing // Pathology. 1974. Vol. 6(1). P. 1-11.
48. Bailey M., Christoforidou Z., Lewis M. Evolution of immune systems: specificity and autoreactivity // Autoimmun. Rev. 2012. Nov. 30. pii: S1568-9972(12)00265-0. doi: 10.1016/j.autrev.2012.10.007. [Epub ahead of print].
49. Janeway Ch., Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology // Cold S. Harb. Symp. Quant. Biol. 1989. Vol. 54. P. 1-13.
50. Tauber A. I. The elusive immune self: a case of category errors // Perspect. Biol. Med. 1999. Vol. 42. P. 459474.
51. Manivel V., Bayiroglu F., Siddiqui Z., Rao K. V. et al. The primary antibody repertoire represents a linked network of degenerate antigen specificities // J. Immunol. 2002. Vol. 169(2). P. 888-897.
52. Чурилов Л. П. О системном подходе в общей патологии: необходимость и принципы патоинформа-тики // Вестн. С.-Петерб. ун-та. Сер. 11. 2009. Вып. 3. С. 3-23.
53. GrüningN. M., Lehrach H., Ralser R. Regulatory crosstalk of the metabolic network // Trends Biochem. Sci. 2010. Vol. 35(4). P. 220-227.
Статья поступила в редакцию 5 декабря 2012 г.
