CC BY
54
на амбулаторном, так и на госпитальном этапах. Меняются цели терапии, внедряется более персонализированный подход к пациенту, но при отсутствии противопоказаний, назначение базовой терапии врачом первичного звена является обязательным и ассоциируется с достоверным, доказанным эффектом по снижению смертности и числа повторных госпитализаций.
Литература
1. Fang J., Mensah G., Groft J., Keenan N. Heart Failure-Related Hospitalization in the U.S., 1979 to 2004. J Am Coll 33 Cardiol. 2008; 52 (6): 428-434.
2. Мареев В.Ю., Даниелян М.О., Беленков Ю.Н. От имени рабочей группы Первые результаты национального эпидемиологического исследования. Эпидемиологическое обследование больных ХСН в реальнои практике (по Обращаемости) ЭПОХА-О-ХСН. Сердечная недостаточность. 2003; 4 (3): 116-20.
3. Nieminen M., Brutsaert D., Dickstain K. et al. EuroHeart Failure Survey II (EHFS II): a survey on hospitalized acute heart failure patients: description of population. Eur Heart J. 2006; 27 (22): 2725-2736.
4. O'Connor C.M., Abraham W.T., Albert N.M. at al Predictors of mortality after discharge in patients hospitalized with heart failure: an analysis from the Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients with Heart Failure (OPTIMIZE-HF). Am Heart J. 2008; 156 (4): 662-73.
5. Setoguchi S., Stevenson L. Hospitalizations in Patients With Heart Failure: Who and Why. J Am Coll Cardiol. 2009; 54 (18): 1703-1705.
6. Gheorghiade M., Mebasaa A. Introduction to acute HF syndrome. Am J Cardiol. 2005; 96: (6A): 1-4.
7. Gheorghiade M., Vaduganathan M., Fonarow G. et al. Rehospital-ization for Heart FailureProblems and Perspectives. J Am Coll Cardiol. 2013; 61 (4): 391-403.
8. Fonarow G.C., Stough W.G., Abraham W.T. et al. Characteristics, treatments, and outcomes of patients with preserved systolic function hospitalized for heart failure: a report from the OPTIMIZE-HF Registry. J Am Coll Cardiol. 2007; 50 (8): 768-777.
9. Merrill A.J. Edema and decreased renal blood flow in patients with chronic congestive heart failure; evidence of forward failure as the primary cause of edema. J Clin Invest. 1946; 25: 389-400.
10. Ruggenenti P., Remuzzi G. Worsening kidney function in decom-pensated heart failure: treat the heart, don't mind the kidney. Eur Heart J. 2011; 32 (20): 2476-2478.
11. Rennke H., Bradley M. Denker Renal Pathophysiology. Lippincott Williams & Wilkins , 2013; 270-282.
12. Арутюнов А.Г., Рылова А.К., Арутюнов Г.П. Регистр госпитализированных пациентов с декомпенсацией кровообращения (павловский регистр). Сообщение 1. Современная клиническая характеристика пациента с декомпенсацией кровообращения. Клинические фенотипы пациентов. Журнал Сердечная недостаточность. 2014; 4 (1): 135-141.
13. Арутюнов Г.П., Рылова А.К., Рылова Н.В. и др. Рациональная нефропротекция у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом второго типа. Лечащий врач. 2003; 6: 8-12.
14. Egan C.G., Pontremoli R. Role of the fixed-dose combination ler-canidipine-enalapril in renal protection. J Nephrol. 2011; 24 (04): 428-437.
15. Yang YH., Wang L., An F. et al Renal dysfunction and survival in hospitalized patients with chronic heart failure: a retrospective analysis. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2009 Aug; 37 (8): 729-33.
16. Арутюнов Г.П. Национальный проект ОРАКУЛ-РФ отчет о завершении исследования. Москва. VIII Национальный конгресс терапевтов. 20.11.2013.
17. Арутюнов А.Г. Отчет об статистическом анализе подгрупп национального регистра ОРАКУЛ-РФ Белгород. Межрегиональная научно-практическая конференция РНМОТ 13.03.2014.
Ранолазин: новые перспективы в лечении стабильной стенокардии
Ranolazine: New Perspectives in the Treatment of Stable Angina
Pectoris
N.V.Sturov PFUR, Moscow
Н.В.Стуров РУДН, Москва
В статье обсуждаются фармакологические особенности и перспективы клинического использования антиишемического препарата ранолазин, недавно одобренного к использованию в России. Приводится обзор клинических исследований, позволивших включить ранолазин в Американские и Европейские рекомендации по лечению стабильной стенокардии.
Ключевые слова: ранолазин, стенокардия напряжения, ИБС, сахарный диабет, клинические исследования, международные рекомендации.
The paper discusses clinical pharmacology and clinical perspectives of new anti-ischemic drug called ranolazine, which was recently approved for use in Russia. The paper provides an overview of clinical trials that allowed including ranolazine into US and European guidelines for the treatment of stable angina.
Keywords: ranolazine, angina pectoris, IHD, diabetes mellitus, clinical trials, international guidelines.
Для лечения ишемической болезни сердца (ИБС) широко используются не только медикаментозные, но и хирургические методы лечения. Однако даже тем пациентам, которые перенесли различные варианты хирургического лечения ИБС, требуется по-
Сведения об авторе
Стуров Николай Владимирович - к.м.н., доцент, доцент кафедры общей врачебной практики РУДН
О
Ln
го
-О
•н
.Ci
Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование CARISA
Параметр Группа плацебо (п=269) Ранолазин 750 мг 2 раза в сутки (п=279) Ранолазин 1000 мг 2 раза в сутки (п=279)
Средний возраст, лет 63,7 64,3 63,9
Мужчин, % 75,1 77,8 79,6
Анамнез ИМ 150 166 158
Сопутствующий СД 57 68 64
Анамнез хирургического лечения ИБС (АКШ, стентирование) 89 99 109
Сопутствующая ХСН 77 87 78
Прием атенолола 118 119 117
Прием амлодипина 81 86 89
Прием дилтиазема 70 74 69
Примечание. ИБС - ишемическая болезнь сердца, АКШ - аортокоронарное шунтирование, ХСН - хроническая сердечная недостаточность.
Таблица 2. Результаты тредмил-теста в исследовании CARISA
Результаты Среднее отличие от группы плацебо (в секундах)
ранолазин 750 мг ранолазин 1000 мг
Продолжительность теста
Через 12 ч после приема препарата 24* 24*
Через 4 ч после приема препарата 34** 26*
Время до развития ангинозного приступа
Через 12 ч после приема препарата 30* 26*
Через 4 ч после приема препарата 38** 38* *
Время до развития депрессии сегмента 5Т в 1 мм
Через 12 ч после приема препарата 20 21
Через 4 ч после приема препарата 41** 35**
Примечание. *р<0,05; **р<0,005.
Таблица 3. Снижение потребности в нитроглицерине на фоне ранолазина в исследовании CARISA
Показатель Плацебо Ранолазин (750 мг) Ранолазин (1000 мг)
Частота ангинозных приступов (в неделю) Среднее число приступов 3,3 2,5 2,1
р (в сравнении с группой плацебо) - 0,006 < 0,001
Потребление нитроглицерина (доз в неделю) Среднее число доз 3,1 2,1 1,8
р (в сравнении с группой плацебо) - 0,016 <0,001
о сС
о
I—
1.П
го
.а
.сх
стоянная лекарственная терапия, направленная, в первую очередь, на замедление прогрессирования коронарного атеросклероза. Параллельно растет число больных, которым необходимо обеспечить качественную терапию с учетом или непереносимости основных антиишемических средств (бета-адрено-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, нитратов), или изначальной склонности к артериальной гипотензии и брадикардии.
Ранолазин, несмотря на большой опыт использования за рубежом, является новым для нашей страны антиишемическим препаратом, отличительными особенностями которого следует считать особый механизм действия, отсутствие влияния на основные гемодинамические параметры - артериальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) и доказанную клиническую эффективность.
Клиническая фармакология ранолазина
Ранолазин - первый представитель нового класса антиишемических препаратов - селективных ингибиторов позднего тока через натриевые каналы. Препарат ингибирует поздний натриевый ток в ишемизированных кардиомиоцитах, препятствуя тем самым внутриклеточной перегрузке ионами натрия и, соответственно, ионами кальция (работа натриево-кальциевого обменника), что, в свою очередь, способствует улучшению диастолического расслабления миокарда. За счет последнего улучша-
ется коронарный кровоток, поскольку заполнение коронарных артерий происходит в диастолу.
На электрокардиограмме (ЭКГ) на фоне приема ранолазина отмечается дозозависимое удлинение корригированного интервала QT (около 6 мс при приеме 1000 мг дважды в сутки), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых редких случаях, двугорбые зубцы Т. Показатели ЭКГ у пациентов, принимающих ранолазин, являются результатом как инги-бирования препаратом скорости быстро выпрямляющего калиевого тока, что удлиняет желудочковый потенциал действия, так и ингибирования позднего натриевого тока, что укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ показал, что применение ранолазина как у пациентов со стабильной стенокардией, так и у здоровых добровольцев приводит к удлинению интервала QT относительно исходного уровня в среднем на 2,4-2,6 мс при концентрации ранолазина в плазме 1000 нг/мл. [1, 2]. В клинических исследованиях ранолазина частота возникновения аритмий, вызванных воздействием на интервал QT, в группе ра-нолазина была сопоставима с группой плацебо, более того, были показаны антиаритмические свойства препарата.
При стенокардии препарат преимущественно используется в комбинации с р-адреноблокаторами, антагонистами кальция, нитратами. При изначально низких значениях АД и ЧСС возможна монотера-
Таблица 4. Характеристика больных, включенных в исследование ERICA
Параметр Плацебо + амлодипин (n=283) Ранолазин + амлодипин (n=281)
Средний возраст, лет 61,3±9,0 62,0±8,7
Пол (муж./жен., %) 73/27 72/28
Изначальная частота ангинозных приступов в неделю 5,68±0,26 5,59±0,21
Изначальное потребление нитроглицерина (таблеток в неделю) 5,02±0,33 4,43±0,26
Анамнез ИМ 233 218
Анамнез хирургического лечения ИБС (АКШ, стентирование) 59 62
СД 54 52
ХСН ЫП ФК 145 146
Таблица 5. Эффективность ранолазина в исследовании ERICA
Показатель Плацебо + амлодипин Ранолазин + амлодипин
Частота ангинозных приступов (в неделю) Среднее значение 4,3 3,3
Медиана 2,4 2,2
Потребление нитроглицерина (доз в неделю) Среднее значение 3,6 2,7
Медиана 1,7 1,3
пия ранолазином. При сахарном диабете (СД) анти-ишемическое действие ранолазина более выражено у пациентов с высоким значением HbA1c, при этом препарат способствует более быстрому снижению уровня HbA1C [3].
После приема ранолазина внутрь максимальная концентрация ранолазина в плазме крови достигается через 2-6 ч. Биодоступность после приема внутрь составляет 35-50%, с высокой степенью индивидуальной вариабельности. Пища не влияет на скорость и полноту всасывания ранолазина. При приеме препарата 2 раза в сутки стационарная концентрация в плазме достигается в течение 3 дней. У здоровых добровольцев стационарная концентрация составляет 1770 нг/мл, связь с белками плазмы - 62%.
Ранолазин подвергается быстрому и практически полному метаболизму в печени. Препарат метабо-лизируется системой цитохромов (изоферменты CYP3A4 и CYP2D6). При недостаточной функции печени или приеме ингибиторов цитохрома плазменная концентрация ранолазина может увеличиваться. Препарат выводится почками, период полувыведения составляет 7 ч.
Ранолазин назначают в дозе 500 мг 2 раза в сутки, затем, при необходимости и хорошей переносимости, дозу постепенно увеличивают до стандартной -1000 мг 2 раза в сутки [1, 2].
Ранолазин в лекарственной форме замедленного высвобождения одобрен к использованию в США (с 2006 г.) и странах Евросоюза (с 2009 г.). В нашей стране ранолазин доступен с 2013 г. под торговым названием Ранекса® [4].
Клинические исследования ранолазина
Одной из наиболее значимых работ по изучению клинической эффективности ранолазина следует считать многоцентровое двойное слепое исследование CARISA [5], в котором приняли участие 823 больных стабильной стенокардией тяжелого течения и неудовлетворительными показателями тред-мил-теста (подробнее см. табл. 1). Все пациенты на момент включения в исследование получали атено-лол (50 мг/сут), амлодипин (5 мг/сут) или дилтиа-зем (180 мг/сут) в качестве основного антиишемиче-ского средства. Нитраты использовались по потребности под язык. Все пациенты были рандомизирова-ны в группы дополнительного приема ранолазина в дозе 750 мг 2 раза в сутки, ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки или плацебо в течение 12 нед.
Исследование показало, что на фоне приема рано-лазина (в обоих режимах дозирования) в течение 12 нед у больных стенокардией достоверно улучшается переносимость физической нагрузки, что подтверждается результатам тестирования на тредмиле, снижением количества приступов загрудинных болей при обычной нагрузке и снижением потребления нитратов (табл. 2, 3).
Таким образом, в сравнении с группой плацебо, частота приступов стенокардии на фоне лечения ра-нолазином (1000 мг 2 раза в сутки) снизилась на 36,4%, в потреблении нитроглицерина - почти на 42%. Была показана не только антиишемическая эффективность ранолазина, но и зависимость эффекта препарата от дозы, поскольку в группе приема препарата 1000 мг 2 раза в сутки снижение частоты приступов стенокардии и потребления нитроглицерина оказалось более выраженным, хотя и не достигло статистических различий с группой приема ранола-зина в дозе 750 мг 2 раза в сутки. Так же было показано, что к ранолазину не развивается толерантность и не наблюдается синдром отмены после прекращения приема препарата. Ранолазин не оказывал клинически значимого влияния на АД и ЧСС.
Эффективность ранолазина была показана при применении у пациентов со стенокардией тяжелого течения, которые продолжали испытывать ангинозные приступы, несмотря на получаемые антиишеми-ческие средства в максимально возможных дозах. Так, в исследование ERICA [6] было включено 565 пациентов со стабильной стенокардией, которые продолжали испытывать ангинозные приступы (не менее трех в неделю), несмотря на прием амлодипина в максимальной рекомендованной дозе 10 мг/сут (см. табл. 4). Больные были рандомизированы в группы приема амлодипина с ранолазином (n=281) и амлоди-пина с плацебо (n=284). Ранолазин в первую неделю назначался в дозе 500 мг 2 раза в сутки, затем - 1000 мг 2 раза в сутки. Порядка 45% больных в каждой группе получали пролонгированные нитраты; сопутствующая терапия так же включала ацетилсалициловую кислоту, ИАПФ, статины, диуретики, противо-диабетические средства (в том числе инсулин). Общая продолжительность лечения составила 6 нед.
Наиболее важные результаты - достоверное снижение ангинозных приступов (p=0,028) и потребления нитроглицерина (p=0,014) - представлены в табл. 5. Эффективность ранолазина не зависела от возраста больных и сопутствующего применения пролонги-
о
LO
а
-О
•н р
рованных нитратов. Чем чаще пациент изначально испытывал приступы стенокардии, тем более выраженным был эффект ранолазина. Исследование подтвердило отсутствие у препарата гемодинамических эффектов и его хорошую переносимость.
В более раннем многоцентровом перекрестном исследовании MARISA [7] была показана эффективность монотерапии ранолазином в профилактике приступов стенокардии. В это плацебо-контроли-руемое перекрестное исследование (n=191) были включены пациенты со стенокардией напряжения, лимитированной физической нагрузкой, получавшие p-адреноблокаторы, антагонисты кальция и/или органические нитраты. Средний возраст больных составил 64,3±9,4 года, из них 73,3% мужчин 52,3% имели в анамнезе ИМ. Перед началом исследования все антиишемические препараты, кроме нитроглицерина по потребности, были отменены. Далее пациенты получали 500, 1000, 1500 мг ранола-зина или плацебо дважды в сутки в течение 1 нед, после чего проводили тестирование на тредмиле. Было показано, что монотерапия ранолазином во всех дозировках хорошо переносилась и оказалась эффективной в увеличении продолжительности физической нагрузки, соответственно на 94, 103 и 116 с для доз ранолазина в 500, 750 и 1000 мг 2 раза в сутки (р<0,005 по сравнению с плацебо). Гемодина-мические показатели (АД, ЧСС) на фоне ранолази-на практически не менялись.
По окончании данной части исследования 143 пациента продолжили прием ранолазина (более 70% из
них получали препарат в дозе 1000 мг 2 раза в сутки), а также дополнительные антиишемические средства при необходимости. Одно- и двухгодичная выживаемость составила соответственно 96,3% и 93,6%.
В похожем по дизайну перекрестном плацебо-контролируемом исследовании ИАМ080 [8] сравнили влияние ранолазина быстрого высвобождения (400 мг 3 раза в сутки), атенолола (100 мг 1 раз в сутки) после недельной терапии на симптоматику стабильной стенокардией, лимитированной физической нагрузкой, у 158 больных. Было показано статистическое преимущество ранолазина в плане переносимости физической нагрузки и увеличения времени до развития приступа стенокардии. Как и в группе плацебо и в противовес атенололу, на фоне ранолазина изменений гемодинамических параметров не наблюдалось.
В исследовании МЕ^ИМ-ТЕШ 36 [9] (п=6560), помимо оценки эффективности ранолазина при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (на фоне стандартной медикаментозной терапии), было изучено влияние ранолазина на сердечный ритм. Пациентам проводили длительное монитори-рование ЭКГ (в течении 7 сут после рандомизации); в результате на фоне препарата наблюдалось достоверно меньшее число эпизодов желудочковой тахикардии (166 [5,3%] против 265 [8,3%] в группе контроля, р<0,001), суправентрикулярной тахикардии (1413 [44,7%] против 1752 [55,0%] в группе контроля, р<0,001), впервые возникшей фибрилляции предсердий (55 [1,7%] против 75 [2,4%] в группе контро-
Информация о препарате
РАНЕКСА® (Берлин-Хеми/А.Менарини) Ранолазин
Таблетки пролонгированного действия, покрытые п.о., 500 мг, 1000 мг
О
сС
о
I—
Ln
го
-О
g
.о.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Ранолазин - действующее вещество препарата Ранекса® - является ингибитором позднего тока ионов натрия в клетки миокарда. Снижение внутриклеточного накопления натрия ведет к уменьшению избытка внутриклеточных ионов кальция. Это уменьшает внутриклеточный ионный дисбаланс при ишемии. Снижение избытка внутриклеточного кальция способствует расслаблению миокарда и, таким образом, снижает диастолическое напряжение стенки желудочков. Клиническим свидетельством торможения позднего натриевого тока под действием ранолазина служит значительное укорочение интервала 0Гг (0Гг - корригированное значение ОТ с учетом частоты сердечных сокращений (ЧСС)) и положительное влияние на диастолическое расслабление, выявленное в открытом исследовании с участием пациентов с синдромом удлиненного интервала QT (пациенты с синдромом LQT-3, имеющие мутации гена SCN5A А^). Эти эффекты препарата не зависят от изменений ЧСС, артериального давления (АД) или от степени расширения сосудов. При применении ранолазина достоверно снижаются частота развития приступов стенокардии в неделю и потребление нитроглицерина короткого действия в сравнении с плацебо, независимо от пола пациентов. Во время лечения развитие толерантности к ранолазину не происходит. После резкого прекращения приема препарата частота развития приступов стенокардии не увеличивается.
Ранолазин имеет значимое преимущество по сравнению с плацебо в увеличении времени до возникновения приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента 5Т на 1 мм при приеме 500-1000 мг дважды в сутки. Препарат значительно улучшает переносимость физических нагрузок. Для ранолазина зафиксирована зависимость «доза-эффект»: при приеме более высокой дозы антиангинальный эффект был выше, чем при приеме более низкой дозы.
При добавлении ранолазина (по 1500 мг или 2000 мг в сутки, разделенные на 2 приема, в сравнении с плацебо на протяжении 12 нед) к лечению атенололом 50 мг/сут, либо амлодипином 5 мг/сут, либо дилтиазе-мом 180 мг/сут, доказана эффективность препарата Ранекса®, превосходящая плацебо в отношении длительности выполняемых физических нагрузок для обеих исследуемых доз препарата (на 24 секунды больше
по сравнению с плацебо). Однако различий в длительности переносимых физических нагрузок между двумя дозами препарата Ранекса® не отмечено.
Эффекты, выявляемые при электрокардиографии: У пациентов, получавших лечение препаратом Ранекса®, отмечались зависящее от дозы и концентрации препарата в плазме крови, удлинение интервала 0Тг (около 6 мс при приеме 1000 мг 2 раза в сутки), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы Т. Показатели электрокардиограммы у пациентов, принимающих ранолазин, являются результатом как ингибирования препаратом скорости быстро выпрямляющего калиевого тока, что удлиняет желудочковый потенциал действия, так и ингибированием позднего натриевого тока, что укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ показал, что применение ранолазина как у пациентов со стабильной стенокардией, так и у здоровых добровольцев приводит к удлинению 0Тг относительно исходного уровня в среднем на 2,4 мс при концентрации ранолазина в плазме 1000 нг/мл. В случае наличия у пациентов клинически значимой печеночной недостаточности скорость удлинения, 0Тг была выше.
У пациентов, получавших ранолазин, отмечена достоверно меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с плацебо, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» >8 сокращений на 1 эпизод. Воздействие на гемодинамику: У пациентов, получавших лечение ранолазином в монотерапии или в комбинации с другими антиангинальны-ми средствами, отмечено незначительное урежение ЧСС<2 уд/мин и снижение систолического АД <3 мм рт. ст.
ПОКАЗАНИЯ
Стабильная стенокардия.
Разделы: Противопоказания, С осторожностью, Применение при беременности и в период грудного вскармливания, Способ применения и дозы, Побочное действие, Передозировка, Взаимодействие с другими лекарственными средствами, Особые указания - см. в инструкции по медицинскому применению.
ля, р=0,08), пауз от 3 с и более (97 [3,1%] против 136 [4,3%], р=0,01).
Таким образом, ранолазин не только не показал проаритмического действия (которое могло иметь место в связи со свойством препарата удлинять корригированный интервал QT), но и способности про-филактировать развитие некоторых нарушений ритма при остром коронарном синдроме, однако данное свойство требует дальнейшего изучения.
В этом же исследовании было показано, что у пациентов со стенокардией и СД терапия ранолазином в течение 4 мес ведет к достоверному снижению частоты возникновения новых случаев повышения уровня гликированного гемоглобина на 32% и уменьшению частоты возникновения приступов стенокардии [10].
Недавнее рандомизированное исследование TERISA с участием 949 больных стенокардией и СД 2 типа, получавших 1-2 антиангинальных препарата [11], подтвердило эффективность ранолазина при добавлении к получаемому лечению. В частности, было показано статистически достоверное клиническое улучшение течения стенокардии, уменьшение числа ангинозных приступов и потребности в нитратах, улучшение переносимости физической нагрузки и снижение плазменных концентраций гликированного гемоглобина.
Ранолазин в международных рекомендациях
Ранолазин включен в действующие международные рекомендации по лечению стабильной стенокардии напряжения.
В обновленных совместных рекомендациях по диагностике и лечению ИБС Американской ассоциации сердца (AHA), Американской коллегии кардиологов и других профессиональных сообществ специалистов по патологии сердца за 2012 г. [12] говорится, что ранолазин замедленного высвобождения может быть использован вместо ß-адреноблокато-ров для облегчения симптомов стабильной стенокардии, если прием ß-адреноблокаторов приводит к развитию тяжелых побочных реакций, противопоказан или недостаточно эффективен (класс доказательности IIA, уровень доказательности В). Так же ранолазин может быть использован в комбинации с ß-адреноблокаторами, в случае если стартовая терапия ß-адреноблокаторами оказалась недостаточно эффективной (класс доказательности IIA, уровень доказательности А). В остальном данные рекомендации сохраняют базовые принципы медикаментозной терапии стабильной стенокардии напряжения с использованием ß-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и пролонгированных нитратов (класс доказательности I, уровень доказательности В). Триметазидин и ивабрадин упоминаются как средства, не зарегистрированные в США, доказательная база которых требует уточнения.
В рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению ИБС, представленных в обновленной версии в августе 2013 г. [13], указано, что при стабильной стенокардии напряжения в качестве средств первого ряда рекомендовано использование ß-адреноблокаторов и/или блокаторов кальциевых каналов (класс доказательности IIA, уровень доказательности А). При необходимости и с учетом АД и ЧСС к ним добавляют препараты второго ряда, в качестве которых рекомендованы ранолазин, пролонгированные нитраты, ивабрадин и никорандил (класс доказательности IIA, уровень доказательности В). В качестве препарата второго ряда рассматривается так же и триметазидин (класс IIB, уровень
доказательности В). У отдельных больных с учетом сопутствующей патологии и переносимости препараты второго ряда (в том числе ранолазин) могут быть использованы сразу в качестве средств первого ряда (класс доказательности I, уровень доказательности С). Например, ранолазин, триметазидин и ивабрадин (при синусовом ритме и нормальной ЧСС) рекомендуется использовать у лиц с изначальной артериальной гипотензией. В рекомендациях особо подчеркивается эффективность ранолазина у пациентов со стенокардией и высоким уровнем гли-кированного гемоглобина.
Заключение
Таким образом, ранолазин продленного действия (Ранекса®) является современным антиишемиче-ским препаратом, обладающим наряду с антиише-мической эффективностью и хорошей переносимостью, индивидуальными преимуществами - отсутствием воздействия на системную гемодинамику (АД, ЧСС) и доказанной антиангинальной эффективностью у пациентов с сахарным диабетом. Убедительная доказательная база препарата позволила включить данное средство в Американские и Европейские рекомендации по лечению стабильной стенокардии напряжения, причем сразу на позиции с высокой доказательностью. Ранолазин был недавно зарегистрирован в РФ, что открывает новые перспективы в лечении ИБС.
Литература
1. Ранекса. Инструкция по применению. Источник: http://vidal.ru/poisk_preparatov/ranexa.
2. RANEXA (ranolazine) tablet, film coated, extended release. Daily-Med. Current Medical Information. Available at: http://dailymed. nlm.nih.gov.
3. Keating G.M. Ranolazine: a review of its use in chronic stable angina pectoris. Drugs. 2008; 68(17): 2483-503.
4. Стуров Н.В., Кузнецов В.И., Кобыляну Г.Н. Лекарственное лечение сердечно-сосудистых заболеваний в амбулаторной практике: Учебное пособие. М.: «Академиздат», 2014; 72.
5. Chaitman B.R., Pepine C.J., Parker J.O. et al. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial. JAMA. 2004 Jan 21; 291 (3): 309-16.
6. Stone P.H., Gratsiansky N.A., Blokhin A. et al. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: the ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial. J Am Coll Cardiol. 2006 Aug 1; 48 (3): 566-75.
7. Chaitman B.R., Skettino S.L., Parker J.O. et al. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J Am Coll Cardiol. 2004 Apr 21; 43 (8): 1375-82.
8. Rousseau M.F., Pouleur H., Cocco G. et al. Comparative efficacy of ranolazine versus atenolol for chronic angina pectoris. Am J Cardiol. 2005 Feb 1; 95 (3): 311-6.
9. Scirica B.M., Morrow D.A., Hod H. et al. Effect of ranolazine, an an-tianginal agent with novel electrophysiological properties, on the incidence of arrhythmias in patients with non ST-segment elevation acute coronary syndrome: results from the Metabolic Efficiency With Ranolazi-ne for Less Ischemia in Non ST-Elevation Acute Coronary Syndrome Thrombolysis in Myocardial Infarction 36 (MERLIN-TIMI 36) randomized controlled trial. Circulation. 2007 Oct 9; 116 (15): 1647-52.
10. Morrow D.A., Scirica B.M., Chaitman B.R. et al. Evaluation of the glycometabolic effects of ranolazine in patients with and without diabetes mellitus in the MERLIN-TIMI 36 randomized controlled trial. Circulation. 2009 Apr 21; 119 (15): 2032-9.
11. Kosiborod M., Arnold S.V., Spertus J.A. et al. Evaluation of ranola-zine in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic stable angina: results from the TERISA randomized clinical trial (Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina). J Am Coll Cardiol. 2013 May 21; 61 (20): 2038-45.
О
LH
X
J
ro
-O X
•H
.Ci
12. Fihn S.D., Gardin J.M., Abrams J. et al. 2012 ACCF/ AHA/ ACP/ AATS/ PCNA/ SCAI/ STS Guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Inter-
ventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2012 Dec 18; 60 (24): e44-e164.
13. Task Force Members, Montalescot G., Sechtem U. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Oct; 34 (38): 2949-3003.
О
tC
О I—
LO
н
е
ц а
-Û
н
S р
Современные подходы к диагностике и лечению смешанной деменции
О.С.Левин
Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва
Смешанная деменция возникает в результате двух или нескольких одновременно развивающихся патологических процессов.В данной статье рассматривается наиболее частая форма смешанной деменции, возникающая в результате сочетания болезни Альцгей-мера и цереброваскулярного заболевания; предлагаются критерии диагностики смешанной деменции, обсуждаются рациональные подходы к лечению.
Ключевые слова: смешанная деменция, сосудистая деменция, болезнь Альцгеймера, диагностика, лечение.
Current Approaches to Diagnostics and Treatment of Mixed Dementia
O.S.Levin
Neurology Department, Russian Medicine Academy of Postgraduate Training, Moscow
Mixed dementia results from two orseveral simultaneous pathological processes. This article discusses the most common form of mixed dementia, resulting from a combination of Alzheimer's disease and cerebrovas-cular disease, proposes diagnostic criteria for mixed dementia, and discusses rational approaches to treatment.
Key words: mixed dementia, vascular dementia, Alzheimer's disease, diagnostics, treatment.
Под смешанной обычно понимают деменцию, возникающую в результате двух или нескольких одновременно развивающихся патологических процессов. В последние годы представления о частоте смешанной деменции значительно изменились, и неко-
торые специалисты рассматривают ее как самую частую форму деменции. В клинической практике это «отозвалось» явной тенденцией к гипердиагностике смешанной деменции, что нередко ведет к неадекватному лечению. В данной статье рассматривается наиболее частая форма смешанной деменции, возникающая в результате сочетания БА и церебровас-кулярного заболевания, предлагаются критерии диагностики смешанной деменции, обсуждаются рациональные подходы к ее лечению.
Хотя чаще всего смешанной называют деменцию, возникающую при сочетании болезни Альцгеймера (БА) и цереброваскулярного заболевания, в литературе можно встретить примеры и других вариантов смешанной деменции, возникающих при сочетании:
• БА с болезнью телец Леви («вариант БА с тельцами Леви»);
• болезни телец Леви с цереброваскулярным заболеванием;
• последствий черепно-мозговой травмы с церебро-васкулярным или дегенеративным заболеванием и т.д. [2, 10, 12, 22, 29, 35]. У некоторых пациентов возможно сочетание не двух, а трех патологических процессов, например, БА, нейродегенерации с формированием телец Леви и цереброваскуляр-ного заболевания.
Болезнь Альцгеймера и цереброваскулярное заболевание
Точная распространенность смешанной деменции неизвестна. Согласно патоморфологическим данным, смешанная деменция может составлять от 6 до 60% случаев деменции [29, 23]. Согласно J.Schneider и соавт. (2008), в 38% случаев при посмертном исследовании выявляется сочетание альцгеймеровских и сосудистых изменений, в 30% случаев - деменцию можно связать с альцгеймеровскими изменениями, и лишь в 12% случаев - с изолированным сосудистым поражением мозга [35]. По данным патомор-фологических исследований, не менее 50% больных с БА имеют ту или иную цереброваскулярную патологию, однако имеет ли она клиническую значимость, остается не ясно. С другой стороны, около 80% больных с сосудистой деменцией имеют аль-цгеймеровские изменения различной выраженности [42]. Даже при деменции, развивающейся после инсульта, только около 40% случаев можно было отнести на счет сосудистого заболевания, тогда как минимум у трети больных она была обусловлена сопутствующей БА [24, 37].
Вероятность выявления смешанной патоморфоло-гии у пациента с деменцией четко зависит от его возраста. Если в молодом и среднем возрасте могут преобладать «чистые» формы заболеваний, то де-
Сведения об авторе:
Левин Олег Семенович - д.м.н., профессор, заведующий кафедрой неврологии ГБОУ ДПО РМАПО, член исполнительного комитета Европейской секции Movement Disorders Society, Член Правления Всероссийского общества неврологов, член Президиума Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений
