CC BY
55Применение ранолазина в терапии ишемической болезни сердца
В.С.Задионченко1, Г.Г.Шехян1, А.А.Ялымов', С.И.Варенцов2
'Кафедра поликлинической терапии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова Минздрава России; 2ГБУЗ Городская клиническая больница №24 Департамента здравоохранения г. Москвы
Резюме. В статье приводятся исследования нового антиангинального препарата - ингибитора натриевых каналов ранолазина. Рассматривается антиангинальное, антиишемическое действие препарата. Описано уменьшение приступов стенокардии, повышение толерантности к физической нагрузке и качества жизни больных со стабильной стенокардией на фоне применения ранолазина. Рассматриваются показания, противопоказания, побочные эффекты, а также основные клинические исследования препарата ранолазин у больных с ишемической болезнью сердца. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стенокардия, острый коронарный синдром, антиангинальная терапия, качество жизни, ранолазин, Ранекса®, ингибитор позднего натриевого тока каналов.
The use of ranolazine in the treatment of coronary heart disease
V.S.Zadionchenko1, G.G.Shehyan1, A.A.Yalymov1, S.I.Varentsov2 'Outpatient therapy department, Evdokimov Medical University; 2City Clinical Hospital №24, Department of Health in Moscow
Summary. The paper presents the study of a new anti-anginal drug - sodium channel inhibitor ranolazine. Considered antianginal, anti-ischemic effect of the drug. Described reduction in angina attacks, increased exercise tolerance and quality of life of patients with stable angina during treatment with ranolazine. Discusses indications, contraindications, side effects, as well as the major clinical trials of the drug ranolazine in patients with coronary heart disease.
Key words: ischemic heart disease, angina, acute coronary syndrome, antianginal therapy, quality of life, ranolazine, Raneksa® inhibitor of late sodium current channels.
Сведения об авторах
Задионченко Владимир Семенович - д-р мед. наук, проф. каф. поликлин. терапии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова
Шехян Грант Георгиевич - канд. мед. наук, доц. каф. поликлин. терапии ГБОУ ВПО МГМСУ им. АИ.Евдокимова Ялымов Анатолий Александрович - канд. мед. наук, ассистент каф. поликлин. терапии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова
Варенцов Сергей Игоревич - зав. блоком кардиореанимации ГБУЗ ГКБ №24 ДЗМ
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - крупнейшая проблема здравоохранения, ведущая причина смертности в нашей стране. Распространенность заболевания увеличивается с возрастом и наиболее часто возникает у мужчин среднего и пожилого возраста и женщин в постменопаузе. Стабильная стенокардия является одной из наиболее распространенных форм ИБС. Рассчитано, что число лиц, страдающих стенокардией, составляет 30-40 тыс. на 1 млн населения. В США более 13 млн больных с ИБС, из них около 9 млн имеют стенокардию [1]. Основные цели лечения стенокардии - облегчение боли и предотвращение прогрессирования заболевания путем снижения сердечно-сосудистых осложнений. Наряду со снижением риска осложнений и увеличением продолжительности жизни другой основной целью в лечении стабильной ИБС является уменьшение частоты и интенсивности приступов стенокардии с улучшением качества жизни (КЖ) пациента. Частота и интенсивность приступов стенокардии -важный фактор риска прогноза пациентов с ИБС. Чем реже возникает боль за грудиной, тем выше КЖ и лучше прогноз пациента с ИБС. Под КЖ, связанным со здоровьем (health related quality of life - HRQL), понимают интегральную характеристику физического, психологического, социального и эмоционального состояния пациента, оцениваемую исходя из его субъективного восприятия. Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (1996 г.) КЖ - это «индивидуальное восприятие своей позиции в жизни в контексте с культурной средой и си-
стемой ценностей, в которой проживает индивид, в соотношении с его целями, ожиданиями, стандартами и воззрениями».
Улучшение КЖ является основной целью лечения пациентов с хроническими заболеваниями, к которым относятся патологии сердечно-сосудистой системы, в частности ИБС, а также болезни с однозначно плохим прогнозом. Эта цель не менее важна и достигается с помощью рационального применения медикаментозных и инвазивных методов лечения ИБС.
В большинстве случаев причиной стенокардии является преходящая ишемия миокарда, в основе которой имеется несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой по пораженным атеросклерозом коронарным артериям. В последнее время, когда значительно увеличилось число больных с выполненным инвазивным вмешательством, врачи все чаще сталкиваются с возобновлением приступов стенокардии после коронарной ангиопластики и аортокоронарного шунтирования. По разным оценкам, в течение 1-го года после проведенного вмешательства от 25 до 60% больных необходимо проводить антиангинальное лечение [1]. Хотя традиционная фармакотерапия средствами, снижающими потребность миокарда в кислороде, может несколько усилить антиишемический эффект, она способна увеличивать риск побочных реакций, а в некоторых случаях даже снижать антиангинальную активность. Поэтому изучение действия гемодина-мически нейтральных препаратов без влияния на артериальное давление (АД) и частоту сердечных со-
кращений (ЧСС) с новым механизмом антианги-нальной защиты представляет значительный интерес для практической кардиологии.
Инновационный антиангинальный препарат рано-лазин (Ранекса®, Берлин-Хеми/А. Менарини) вызывает селективную ингибицию позднего натриевого потока, снижает индуцированную ишемией перегрузку клетки натрием и кальцием, тем самым улучшая перфузию и функциональные возможности миокарда. Препарат показал свою эффективность в качестве монотерапии и в комбинации с традиционными анти-ангинальными препаратами (нитраты, ß-адренобло-каторы - ß-АБ, антагонисты кальция и т.д.).
Независимо от предполагаемых механизмов действия, на основании его способности улучшать толерантность к физической нагрузке (ТФН), увеличивать время до развития приступа стенокардии и снижать частоту приступов заболевания (в монотерапии или в комбинации с другим антиангинальными препаратами) ранолазин был зарегистрирован Food and Drug Administration (FDA), США, в 2006 г. для применения у больных со стабильной стенокардией, с 2008 г. препарат зарегистрирован в Европе, в 2012 г. включен в Американские рекомендации, а в 2013 г. - в Европейские рекомендации по улучшению симптоматики у пациентов с ИБС [2].
Применение ранолазина при стабильной стенокардии
Влияние ранолазина (Ранекса®) на выраженность стенокардии и толерантность к нагрузке было изучено в нескольких клинических исследованиях у больных со стабильной стенокардией. Главной целью лечения данного заболевания является улучшение КЖ пациентов путем снижения тяжести и/или частоты симптомов, а также функционального класса и прогноза. Ранолазин - новый уникальный антианги-нальный препарат, который применяется для лечения стабильной стенокардии. В отличие от стандартных антиангинальных препаратов он не влияет на гемодинамические показатели сердца (АД, ЧСС), что открывает новый подход к лечению ИБС. В настоящее время считается, что препарат является селективным ингибитором поздних натриевых каналов, уменьшает нарушения желудочковой реполяризации и сократимости, связанные с ишемией миокарда [3-6]. Предполагается также, что ранолазин модулирует метаболизм ишемизированных миоцитов: вызывает переключение энергетического обмена в сердце от окисления свободных жирных кислот к окислению глюкозы благодаря ингибированию 3-ке-тоацетил-КоА-тиолазы (3-КАТ) с длинной цепью и прямому стимулированию пируватдегидрогеназы, что повышает утилизацию кислорода ишемизиро-ванным миокардом: на каждый моль потребляемого кислорода образуется большее количество адено-зинтрифосфорной кислоты. Кроме того, считается, что ранолазин - обратимый ингибитор NADH-де-гидрогеназы в митохондриях, приводящий к увеличению эффективности метаболизма [4-7].
Сравнение немедленно высвобождающегося рано-лазина с плацебо у больных со стенокардией провели CPepine и AWolf. В этом исследовании показано, что при приеме ранолазина продолжительность нагрузки, а также показатели времени нагрузки до появления стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм достоверно увеличивались. Однако эффект был непостоянный, а доза - неадекватной для длительного приема [8].
В исследовании M.Rousseau проводилось сравнительное изучение ранолазина и атенолола у 158 больных со стабильной стенокардией. Пациенты были рандомизированы на группы, принимающие ранолазин немедленного высвобождения в дозе 400 мг 3 раза в сутки, атенолол 100 мг/сут или плацебо. Лечение в каждой группе продолжалось 1 нед. В конце каждого недельного периода лечения проводился нагрузочный тест. Отмечено, что терапия рано-лазином и атенололом вызывала статистически значимое улучшение переносимости нагрузки во всех группах лечения по сравнению с плацебо. Было показано значительное увеличение продолжительности нагрузки и снижение вызванных нагрузкой приступов ишемии и стенокардии. Эффективность ранолазина и атенолола была эквивалентной. При приеме ранолазина в отличие от атенолола не было отмечено снижения АД, ЧСС и двойного произведения (4CCmax х систолическое АД) при нагрузке. Вместе с тем разовая доза ранолазина 240 мг оказывала аддитивный эффект при добавлении препарата к терапии метопрололом (200 мг/сут), пропранололом (100 мг/сут) или дилтиа-земом (180 мг/сут). При этом не отмечено изменений максимальной величины двойного произведения. Ра-нолазин оказывает антиишемический эффект, приводя к увеличению переносимости физической нагрузки, не влияя при этом на ЧСС и АД [9].
В контролируемом исследовании по данным пробы с физической нагрузкой на тредмиле назначение 312 больным со стабильной стенокардией ранолазина в больших дозах (400 мг 2-3 раза в сутки) оказывало антиишемический эффект при высокой концентрации препарата в плазме крови (от 1576 нг/мл на пике концентрации до 602 нг/мл перед приемом следующей дозы). По-видимому, следует поддерживать более высокие концентрации ранолазина в крови, чтобы обеспечить антиангинальный и антиише-мический эффект при физической активности больного в период приема препарата 2-3 раза в сутки. Для этого в настоящее время проводится назначение лекарственной формы ранолазина пролонгированного действия. Ранолазин является дополнительным препаратом к проводимой традиционной антианги-нальной терапии стабильной стенокардии, в том числе при «агрессивной» комбинированной терапии тяжелой стабильной стенокардии. Три рандомизированных исследования показали эффективность ра-нолазина у больных с ИБС, выражающуюся в увеличении ТФН, снижении эпизодов стенокардии и потребления нитроглицерина [10-13].
MARISA (Monotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina) - это плацебо-контролируемое двойное слепое исследование по изучению влияния разных доз ранолазина (500, 1000 и 1500 мг, каждый из режимов назначался 2 раза в сутки) на общую продолжительность нагрузки у 191 больного с приступами стенокардии, ограничивающими физическую активность. Все дозы ранолазина хорошо переносились и были эффективными в снижении частоты приступов заболевания и увеличении продолжительности нагрузки (на 94, 103 и 116 с; р<0,005 по сравнению с плацебо), когда использовались в монотерапии [12].
CARISA (Combination Assessment of Ranolizinein Stable Angina) - рандомизированное плацебо-конт-ролируемое исследование с тремя параллельными группами с использованием двойного слепого метода, в котором в качестве первичной цели сравнивалось влияние ранолазина 750 или 1000 мг против
плацебо на продолжительность нагрузки на тредми-ле у 823 больных с сохраняющимися приступами стенокардии, несмотря на применение атенолола, амлодипина или дилтиазема. В исследовании была показана способность ранолазина улучшать ТФН (продолжительность нагрузки увеличилась на 115,6 с от исходных в двух группах ранолазина против 91,7 с в группе плацебо; р=0,01), также увеличилось время до начала приступа стенокардии [11].
В исследовании ERICA (Antianginal Efficacy of Ranolazine When Added to Treatment with Amlodipine - Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) изучалась возможность уменьшить выраженность стенокардии при присоединении ранолазина к максимальной рекомендуемой дозе амлодипина, на фоне которой сохранялись приступы болей. В исследование были включены 565 больных с верифицированной ИБС по данным коронароангиографии, наличию перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) или стрессиндуциро-ванной обратимой ишемии при перфузионном или ультразвуковом сканировании. Пациенты имели стабильную стенокардию (в течение по крайней мере 3 мес) с ангинозными приступами (не менее 3 эпизодов в неделю), несмотря на прием максимальной дозы амлодипина (10 мг/сут). Все другие антиангиналь-ные препараты, кроме нитратов длительного действия и сублингвального нитроглицерина, были запрещены не менее чем за 4 нед до исследования до исследования. Кроме того, дозы пролонгированных нитратов должны были оставаться стабильными в течение 2 нед перед исследованием. Исключались больные с сердечной недостаточностью IV функционального класса по NYHA (New York Heart Association), острым коронарным синдромом (ОКС) в течение предшествующих 2 мес, миокардитом, перикардитом, кардиомиопатией, неконтролируемой артериальной гипертензией, желудочковой тахикардией типа «пируэт» или удлинением QT>500 мс, а также с тяжелой сопутствующей патологией. Рандомизация проводилась в соотношении 1:1 на двойной слепой прием ранолазина в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 1 нед с увеличением до 1000 мг 2 раза в сутки в течение 6 нед либо соответствующего плацебо.
Оценка осуществлялась через 2 и 6 нед применения полной дозы препарата. Для оценки антианги-нальной эффективности служили частота приступов стенокардии в течение 6 нед по дневникам участников исследования, среднее еженедельное количество доз нитроглицерина и изменение суммы баллов по Сиэтлскому опроснику для больных со стенокардией (Seattle Angina Questionnaire - SAQ).
Исходные клинико-демографические характеристики между группами ранолазина (n=281) и плацебо (n=283) были сопоставимы. Средний возраст участников составил около 60 лет, ~73% из них были мужчины, у 80% в анамнезе отмечен перенесенный ИМ, 90% имели артериальную гипертензию и 19% -сахарный диабет (СД). Среднее число приступов стенокардии составляло 5,63±0,18 в неделю (медиана -4,5), число доз нитроглицерина - 4,72±0,21 в неделю. Пролонгированные нитраты принимали 45% участников.
За время исследования частота эпизодов стенокардии в большей степени снизилась в группе ранолази-на (2,88±0,19 в неделю против 3,31±0,22 в контроле; р=0,028), так же как и среднее число таблеток нитроглицерина (2,03±0,20 против 2,68±0,22 соответственно; р=0,014). Улучшение в частоте приступов стенокардии в большей степени отмечено в группе рано-
лазина и по опроснику SAQ: 22,5±19,0 против 18,5±18,8 в контроле (р=0,008).
Прием препарата не оказал существенного влияния на ЧСС и АД, не отмечено клинически значимых лабораторных и физикальных изменений. Прием ра-нолазина переносился хорошо: наиболее частыми побочными реакциями были запор (8,9% против 1,8% в контроле) и периферические отеки (5,7% против 2,8% в контроле). Не зафиксировано ни одного случая тахикардии типа «пируэт» [13].
Применение ранолазина у больных с ОКС без подъема сегмента ST
В исследовании MERLIN-TIMI 36 (Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-Eleva-tion Acute Coronary Syndromes - Thrombolysis in Myo-cardial Infarction) оценивали эффективность и безопасность ранолазина у 6560 пациентов из 440 центров 17 стран с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или ИМ без подъема сегмента ST), у которых перед госпитализацией имелась стабильная стенокардия. Больные рандомизированы в соотношении 1:1 на внутривенное введение препарата с последующим приемом ранолазина замедленного высвобождения (1000 мг 2 раза в сутки; n=1789) либо плацебо (n=1776) внутрь в дополнение к стандартной терапии (ацетилсалициловая кислота 95%, ß-АБ 89%, статины 78%). Медиана наблюдения составила 348 сут. Частота регистрации первичной конечной точки исследования (включавшей комбинацию смерти от сердечно-сосудистой причины, ИМ и рецидива ишемии миокарда) была практически одинаковой в группах ранолазина и плацебо (21,8 и 23,5%; отношение рисков - ОР - 0,92) [14-17]. Тем не менее риск рецидивирующей ишемии миокарда был достоверно ниже на фоне приема ранолазина (13,9% против 16,1%; ОР 0,87; р=0,03). Риск сердечно-сосудистой смерти или ИМ существенно не различался в двух группах (ОР 0,9). Анализ дополнительных конечных точек подтвердил антиангинальную эффективность ранолазина. Так, на фоне приема препарата на 23% ниже был риск ухудшения симптомов стенокардии и на 19% меньше вероятность назначения дополнительного лекарственного средства. Профиль безопасности ранолазина и плацебо была сопоставимой, единственным исключением явилось некоторое увеличение частоты синкопе в группе ранолазина и регистрируемых при холтеровском мониторирова-нии электрокардиографии (ЭКГ) клинически значимых аритмий в группе плацебо (83,1% против 73,7% у принимавших ранолазин; ОР 0,89;р<0,001). На основании проведенного анализа следует сделать вывод, что ранолазин оказывает значительный антианги-нальный эффект, достоверно снижая частоту рецидивирующей ишемии миокарда. Терапия препаратом показала высокий профиль безопасности без увеличения риска общей смертности, частоты внезапной смерти и документированной симптомной аритмии. На основании полученных доказательств было определено, что ранолазин является эффективным антиангинальным и антиишемическим средством, которое, однако, не оказывает влияния на смертность от сердечно-сосудистых причин и риск развития ИМ и поэтому не может быть использовано для вторичной сердечно-сосудистой профилактики, а также для профилактики рецидивов стенокардии у бессимптомных больных, перенесших ОКС.
Применение ранолазина (Ранекса®) в целом переносилось хорошо. В группе препарата не отмечено
увеличения общей смертности (ОР 0,99; р=0,91), частоты внезапной смерти и документированных симптоматических аритмий. Удлинение интервала QT во время инфузии, потребовавшее снижения дозы, зарегистрировано у 31 (0,9%) пациента против 10 (0,3%) случаев в контроле. Во время приема внутрь доза ранолазина была снижена у 10% участников против 5% в контроле (р<0,001). Тем не менее к концу исследования 83% больных в группе вмешательства получали ранолазин в дозе 1000 мг, 6% - 750 мг, 7% - 500 мг и 2% - 375 мг 2 раза в сутки. Чаще, чем в контроле, при приеме ранолазина отмечались головокружение (13% против 7%), тошнота (9% против 6%), запоры (9% против 3%) и синкопе (3,3% против 2,3%; р=0,01). Зафиксировано 2 случая желудочковой тахикардии типа «пируэт» (по одному в каждой группе).
Влияние ранолазина на КЖ больных со стенокардией
Улучшение КЖ больных с ИБС может быть достигнуто при условии уменьшения приступов стенокардии и увеличения ТФН. Европейские рекомендации 2013 г. указывают на целесообразность применения препаратов, влияющих на симптоматику. Так, рекомендуется применение короткодействующих нитратов для купирования приступов стенокардии (IB). Для контроля ЧСС и симптоматики препаратами 1-й линии выступают р-АБ и блокаторы кальциевых каналов (IA). К ним могут быть присоединены препараты 2-й линии, к которым относят длительно действующие нитраты, ивабрадин, никорандил или ра-нолазин (IIaB). В качестве препаратов 2-й линии можно рассматривать триметазидин (IIbB). Важным дополнением в Рекомендациях служит утверждение о том, что у пациентов с коморбидными состояниями и непереносимостью препаратов 1-й линии возможно назначение сразу препаратов 2-й линии (IC).
Несмотря на большие достижения медикаментозных и инвазивных технологий, у значительной части больных с ИБС сохраняется стенокардия, которая заметно ухудшает их КЖ. В исследованиях с ранолази-ном изучались разные индикаторы состояния здоровья и КЖ: SAQ, шкалы одышки Rose, форма SF-12 и др. [13-17].
В исследовании ERICA улучшение КЖ пациентов, получающих ранолазин, в сравнении с группой контроля выражалось в уменьшении частоты приступов стенокардии [13]. По данным опросника SAQ: 22,5±19,0 против 18,5±18,8 в контроле (р=0,008). При анализе подгрупп статистически значимый эффект ранолазина в большей степени был выражен у пациентов с исходной частотой приступов более 4,5 в неделю, нежели у больных с числом приступов 4,5 в неделю и менее - по количеству эпизодов стенокардии (р=0,029), числу таблеток нитроглицерина (р<0,001) и по опроснику SAQ (р<0,001).
В частности, при дополнительном анализе результатов исследования MERLIN-TIMI 36 было показано, что наибольшие преимущества при назначении ра-нолазина, отмеченные у пациентов со стенокардией, заключались в улучшении качества жизни и в основном были связаны с уменьшением числа приступов заболевания [1].
Результаты исследований MARISA, CARISA продемонстрировали, что ранолазин оказывает дополнительный антиангинальный и противоишемический эффект у пациентов с тяжелой стенокардией, симптомы которой сохраняются, несмотря на лечение стандартными дозами р-АБ и антагонистов кальция.
В группе пациентов, принимавших ранолазин, увеличиваются продолжительность физической нагрузки, время нагрузки до появления стенокардии и депрессии сегмента ST, уменьшается потребление нитроглицерина. Ранолазин статистически значимо уменьшал частоту приступов стенокардии по сравнению с плацебо. Исследователи пришли к выводу, что антиангинальный и антиишемический эффект ранолазина не зависит от изменений АД, ЧСС и исходной антиангинальной терапии и сохраняется в течение 12 нед.
Таким образом, приведенные исследования демонстрируют хороший антиангинальный эффект рано-лазина и его благотворное влияние на КЖ пациентов с ИБС [11, 12].
Оценка антиаритмического эффекта ранолазина
Ранолазин (Ранекса®) ингибирует позднюю фазу натриевого потока внутри клетки во время реполя-ризации, что вызывает снижение концентрации внутриклеточного натрия и перегрузку кардиомици-тов кальцием. Известно, что перегрузка клетки натрием приводит как к механической дисфункции миокарда, сопровождающей ишемию, так и к его электрической нестабильности. В исследовании MERLIN-TIMI 36 оценивалась антиаритмическая эффективность ранолазина. Холтеровское монитори-рование ЭКГ было выполнено в течение 1-х 7 сут у больных с ОКС без подъема сегмента ST после рандомизации в группах ранолазина или плацебо. Терапия ранолазином привела к достоверному снижению частоты аритмий. В частности, у меньшего числа больных регистрировались эпизоды желудочковой тахикардии более 8 комплексов (5,3% против 8,3% в контроле; р<0,001), суправентрикулярной тахикардии (44,7% против 55,0% в контроле; р<0,001), отмечена тенденция к снижению частоты пароксизмов фибрилляции предсердий (1,7% против 2,4%; р=0,08). Более того, в группе ранолазина реже, чем в контроле, встречались паузы продолжительностью более 3 с (3,1% против 4,3%; р=0,01). В работе не отмечено межгрупповых различий в частоте развития полиморфной желудочковой тахикардии, а также в частоте внезапной смерти [17].
Оценка влияния ранолазина на эндотелиальную функцию
В исследовании S.Deshmukh и соавт. [18] у 27 больных со стабильной стенокардией лечение ранолази-ном (1000 мг 2 раза в сутки в течение 6 нед) значительно увеличивало эндотелиальную вазодилатацию при пробе с реактивной гиперемией на плечевой артерии по сравнению с плацебо. Отмечено снижение уровня маркеров воспаления (высокочувствительного С-реактивного белка, симметричного диметилар-гинина), однако механизм этих эффектов неясен.
Оценка влияния ранолазина на углеводный обмен
Ранолазин снижает уровень гликозилированного гемоглобина у пациентов, страдающих Сд типа 2. Среди пациентов с ИБС высокого риска ранолазин улучшает контроль гликемии у больных СД и снижает риск развития гипергликемии у лиц с риском развития СД. При этом ранолазин продемонстрировал эффективное антиангиальное действие у больных СД, что делает его перспективным антиишемическим препаратом при сочетании стабильной стенокардии
и нарушенного метаболизма глюкозы [19]. Механизм влияния ранолазина на обмен глюкозы, вероятно, обусловлен повышением секреции инсулина за счет воздействия на ионные каналы р-клеток поджелудочной железы.
Профиль безопасности
В целом ранолазин (Ранекса®) продемонстрировал хорошую переносимость у больных со стабильной стенокардией и ОКС. Наиболее частыми нежелательными эффектами ранолазина, отмеченными во всех исследованиях, особенно на высоких дозах, были запор, головокружение, тошнота, головная боль, астения и периферические отеки [11-14, 17].
В исследованиях MARISA и CARISA было показано, что ранолазин увеличивает продолжительность корригированного интервала QT, но не имеет влияния на дисперсию QT и развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт» [11, 12]. Более крупное исследование MERLIN-TIMI 36 у больных с ОКС подтвердило высокий профиль безопасности ранолазина в популяции с высоким риском ишемических событий и не показало увеличения частоты развития жизне-опасных аритмий. Синкопы и постуральная гипотония встречались у принимающих высокие дозы препарата (2000 мг/сут). Однако при холтеровском мо-ниторировании в первые 7 дней лечения в исследовании MERLIN-TIMI 36 не было выявлено увеличения частоты ни тахиаритмий, ни брадиаритмий в группе ранолазина [15, 16]. Нежелательные эффекты в большинстве случаев могут быть предотвращены при титрации ранолазина от небольших доз до максимальных с оценкой эффективности и переносимости.
Побочные эффекты
Ранолазин быстро метаболизируется в печени при участии изоферментов цитохрома P-450 (CYP3A4 и CYP2D6), а также P-субстрата глюкопротеина. Система цитохрома Р-450 участвует в окислении многочисленных соединений, в том числе и лекарств. Следует также учитывать вероятность развития потенциально значимого лекарственного взаимодействия, особенно с кетоконазолом и другими препаратами, которые метаболизируются с участием потенциального ингибитора CYP3A, что может повышать концентрацию ранолазина в крови в 3 раза и более. К средним ингибиторам CYP3A относятся дилтиазем, верапамил, эритромицин, грейпфрутовый сок и др. При комбинированном применении ранолазин может увеличить концентрацию в плазме крови симва-статина и дигоксина [10, 17].
Имеется определенный риск при одновременном приеме ранолазина и препаратов, удлиняющих интервал QT. Поэтому необходимо соблюдать осторожность, контролировать ЭКГ, учитывая возможные фармакологические взаимодействия ранолазина с указанными препаратами. Ранолазин ингибирует поздние потенциалы натриевых каналов и увеличивает QTc. В исследовании CARISA среднее увеличение интервала QTc составляло 6,1 мс при приеме дозы 750 мг/сут и 9,2 мс - при приеме 1000 мг/сут [11].
Подобное увеличение QTc наблюдалось и в исследовании MARISA: при приеме 500 мг/сут - на 6 мс, 1000 мг/сут - на 7 мс и 1500 мг/сут - на 11 мс. Удлинение интервала QTc повышает возможность индукции пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) и фибрилляции желудочков [12].
В исследовании MERLIN-TIMI 36 у больных с ОКС ранолазин не показал увеличения риска возникновения аритмии и внезапной смерти [14, 17].
В контролируемых исследованиях по лечению стенокардии ранолазином в рекомендованных дозах около 6% пациентов прекратили лечение из-за побочных эффектов (по сравнению с 3% пациентов в группе плацебо). Наиболее частыми побочными эффектами, которые приводили к прекращению лечения ранолазином (по сравнению с приемом плацебо), были головокружение (6,2%), головная боль (5,5%), запор (4,5%), тошнота (4,4%).
Показания и противопоказания к назначению ранолазина
Показанием для назначения ранолазина является стабильная стенокардия. Препарат противопоказан при почечной недостаточности (клиренс креатини-на менее 30 мл/мин), печеночной недостаточности, одновременном применении с ингибиторами изо-фермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол и др.), антиаритмическими препаратами 1а класса (дофети-лид), III класса (соталол, амиодарон).
Режим дозирования
Рекомендованная начальная доза препарата ранолазин составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2-4 нед при необходимости доза может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза составляет 2000 мг. При появлении побочных эффектов, вызванных приемом препарата (например, головокружение, тошнота или рвота), необходимо уменьшить разовую дозу до 500 мг. Если после этого симптомы не исчезнут, применение препарата должно быть прекращено. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата, поэтому его можно принимать вне зависимости от приемов пищи.
Заключение
Лечение больных с ИБС остается сложной задачей, требующей интегрального подхода, знаний и личного опыта врача. Безусловно, улучшение прогноза пациентов с ИБС остается приоритетным направлением. В погоне за увеличением продолжительности жизни нельзя забывать о ее качестве. Ранолазин (Ранекса®) - новый препарат для лечения стабильной стенокардии, являясь ингибитором позднего натриевого тока, предотвращает перегрузку кардиомиоцитов ионами натрия, тем самым блокирует обратный нат-риево-кальциевый обмен и, соответственно, накопление ионов кальция в клетке. Это способствует улучшению механической и электрической функции миокарда путем усиления диастолического расслабления и коронарного кровотока без влияния на параметры гемодинамики и независимо от них. Благодаря такому механизму действия препарат разрывает порочный круг ишемии, восстанавливая баланс между доставкой и потреблением кислорода миокардом.
Высокая эффективность и высокий профиль безопасности ранолазина были изучены в крупных многоцентровых клинических исследованиях (MARISA, CARISA, ERICA, MERLIN-TIMI 36), в которых приняли участие более 8 тыс. пациентов. Ранолазин оказывает эффективное антиангинальное действие, достоверно снижает частоту приступов стенокардии и повышает ТФН, улучшает КЖ больных со стабильной стенокардией. Препарат включен в Европейские и Американские рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии.
Литература
I.2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS Guideline for the Diagnosis and Management of Patients with Stable Ischemic Heart Disease. Circulation 2012; 126:354-471.
2. US Food and DrugAdministration http://www.fda.gov/ohrms/doc-kets/ac/03/briefing/4012B2_01_Action%2 0Letter.pdf
3. Aslam S, Gray D. Ranolazine (Ranexa) in the treatment of chronic stable angina.Adv Ther2010;27 (4): 193-201.
4- Lee L, HorowitzJ, FlenneauxM. Metabolic manipulation in ischae-mic heart disease, a novel approach to treatment. Eur HeartJ2004; 25:634-41.
5. Lopaschuk GD, KantorPF, DyckJRB. Optimizing cardiac metabolism: a new reference approach in the management of ischemic heart disease? Medicographia 1999; 21 (2): 109-15.
6. Reffelmann T, Kloner RA Ranolazine: anti-anginal drug with further therapeutic potential. Expert Review of Cardiovascular Therapy 2010; 8 (3): 319-329.
7. Stone PH. Ranolazine: New Paradigm for Management of Myocardial Ischemia, Myocardial Dysfunction, and Arrhythmias. Cardiology Clinics2008; 26 (4): 603-14.
8. Pepine CJ, WolffAA A controlled trial a novel anti-ischemic agent, ranolazine, in chronic stable angina pectoris that is responsive to conventional antianginal agents. Ranolazine Study Group. Am J Cardiol 1999; 84:46-50.
9. RousseauMF, Pouleur H, Cocco G, Wolff AF. Comparative efficacy of ranolazine versus atenolol for chronic angina pectoris. Am J Cardiol 2005; 95:311-6.
10. BassandJ-P. Clinical implications of inhibitor of the late sodium current: ranolazine. Eur Heart J2006; 8 (Suppl. A): A14-A19.
II. Chaitman BR, Pepine CJ, Parker JO et al. Combination Assessment of Ranolazine in Stable Angina (CARISA) Investigators. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trialJAMA 2004; 291:309-16.
12. Chaitman BR, Skettino SL, Parker JO et al for the MARISA Investigators. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazi-nemonotherapy in patients with chronic severe angina. J Am CollCar-diol2004; 43:1375-82.
13. Stone PH, Gratsiansky NA, Blokhin A et al. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial. J Am Coll Cardiol 2006; 48 (3): 566-75.
14- Arnold SV, Morrow DA, Lei Y et al. Economic impact of angina after an acute coronary syndrome: Insights from the MERLIN-TIMI 36 trial. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009; 2 (4): 344-53.
15- Melloni C, Newby LK. Metabolic efficiency with ranolazine for less ischemia in non-ST elevation acute coronary syndromes (MERLIN TIM1-3 6) study. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008; 6 (1): 9-16.
16.Morrow DA, Scirica BM, Karwatowska-ProkopczukE et al. Evaluation of a novel anti-ischemic agent in acute coronary syndromes: Design and rationale for the Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-elevation acute coronary syndromes (MER-LIN)-TIMI 36 trial. Am HeartJ2006; 151 (6): 1181-9. 17- Wilson SR, Scirica BM, Braunwald E et al. Efficacy of ranolazine in patients with chronic angina observationsfrom the randomized, double-blind, placebo-controlled MERLIN-TIMI (Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes) 36 Trial. J Am Coll Cardiol2009; 53 (17): 1510-6.
18. Deshmukh SH, Patel SR, Pinassi E et al. Ranolazine improves endothelial function in patients with stable coronary artery disease. Coron Artery Dis 2009; 20 (5): 343-7.
19- Timmis AD, Chaitman BR, GragerM. Effects of ranolazine on exercise tolerance and HbA1c in patients with chronic angina and diabetes. Eur HeartJ2006; 27 (1): 42-48.
*
