CC BY
8Ранняя диагностика остеопороза и риска остеопоротических переломов с помощью алгоритма FRAX®
О. А. Никитинская, А. Ю. Феклистов, Н. В. Торопцова
Use of FRAX in Early Diagnosis of Osteoporosis and Detecting Risks of Osteoporotic Fractures
O. A. Nikitinskaya, A. Yu. Feklistov, N. V. Toroptsova
Остеопороз (0П) — распространенное заболевание скелета, основным проявлением которого являются переломы, возникшие спонтанно или в результате низкоэнергетической травмы на фоне сниженной прочности костной ткани. По распространенности и тяжести проявлений ОП занимает одно из лидирующих мест среди неинфекционных заболеваний и становится важным показателем общественного здоровья во многих странах, в том числе и в Российской Федерации, поэтому основные усилия системы здравоохранения в данной области направлены на предупреждение неблагоприятного исхода ОП,а именно возникновения переломов. В целях наиболее эффективной организации помощи населению необходимо иметь недорогой инструмент ранней диагностики для своевременной профилактики заболевания.
В настоящее время для постановки диагноза ОП необходимо проводить денситометрическое обследование с измерением минеральной плотности кости (МПК), которая считается одной из основных детерминант ее прочности. Подтвердить наличие низкой МПК можно с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, что стало на сегодняшний день стандартом диагностики ОП. Снижение МПК более чем на 2,5 стандартного отклонения (СО) от среднего значения в популяции молодых взрослых (Т-критерий) в поясничном отделе позвоночника или проксимальном отделе бедренной кости соответствует диагнозу ОП. Выявлена взаимосвязь между МПК и риском переломов: так, снижение МПК на 1 СО в области шейки бедра увеличивает риск его перелома в 2,6 раза.
Однако эпидемиологические данные продемонстрировали, что не всегда перелом происходит при низких показателях МПК, в 50% случаев остеопоротический перелом (ОП-перелом) может произойти при показателях, соответствующих норме или остеопении. Это связано с тем, что ОП является многофакторным заболеванием, на возникновение которого, помимо низкой МПК, влияют и другие причины: пол, возраст, ИМТ, курение, злоупотребление алкоголем, предшествующие переломы, перелом шейки бедра у родителей, прием системных глюкокор-тикоидов, наличие ревматоидного артрита и некоторые другие заболевания и состояния. Перечисленные клинические факторы были выбраны по результатам целого ряда метаанализов, которые позволили оценить прогностическое значение каждого из них в отдельности и в многофакторном окружении, а также изучить возможное взаимодействие между ними. Важность этих факторов настолько велика, что при включении их в алгоритм оценки риска перелома они позволяют его прогнозировать и без измерения МПК.
В связи с этим ВОЗ предложила принципиально новый подход к прогнозированию риска ОП-переломов для возможности раннего назначения профилактического лечения. так, с помощью разработанной компьютерной программы FRAX® на основе оценки перечисленных клинических факторов риска в комбинации с результатом исследования МПК шейки бедра или без него, но с учетом ИМТ можно провести расчет 10-летнего абсолютного риска основных ОП-переломов (проксимального отдела бедренной кости, позвонка, плечевой кости или предплечья), а также 10-летней вероятности самого грозного осложнения ОП — перелома бедра. Важно отметить, что, кроме клинических факторов, риск перелома зависит от национальных особенностей и региона проживания пациента [9], поэтому для более точной настройки модели FRAX® для каждой отдельной страны были разработаны алгоритмы в зависимости от ее эпидемиологических данных по переломам бедра.
В январе 2012 г. появилась модель FRAX® для прогнозирования риска ОП-переломов в России. В рекомендациях Российской ассоциации по остеопорозу (РАОП) было предложено использовать алгоритм FRAX® для прогнозирования риска перелома и назначения терапии, а также были рекомендованы пороги терапевтического вмешательства в зависимости от возраста пациента, что позволяет при высоком риске выставлять диагноз вероятного ОП (М81.8) и назначать фармакологическое лечение.
Целью нашей работы было установить частоту отдельных факторов риска ОП и связанных с ним переломов и оценить потребность в антиостеопоротической терапии с помощью алгоритма FRAX®.
Материал и методы
В 2011-2012 гг. в ФГБУ «НИИ ревматологии» РАМН и на базе поликлиник г. Москвы и Московской области (г. Жуковский и г. Щелково) нами проведено одномоментное эпидемиологическое исследование когорты женщин (2760 человек) в возрасте 50 лет и старше (средний возраст — 63,4 ± 8,2 года). Работа была основана на скринирующем анкетировании с использованием унифицированного опросника, включавшего такие пункты, как возраст, вес, рост, наличие предшествующих переломов при минимальной травме (падение с высоты собственного роста) или спонтанных, переломов бедра у родителей, курение на момент опроса, прием глюкокортикоидов более 3 месяцев в дозе пред-низолона 5 мг и выше, наличие ревматоидного артрита и других факторов, влияющих на риск переломов (менопауза в возрасте до 45 лет, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, инсулинозависимый сахарный диабет, гиперпаратиреоз, гипертиреоз), злоупотребление алкого-
лем (ежедневно более 450 мл пива, или 360 мл вина, или 90 мл крепких напитков). Анкеты заполнялись респондентами самостоятельно во время визита в поликлинику для участия в исследовании с последующей проверкой, насколько полно и правильно они заполнены,предварительно обученным медицинским работником.
Проведена оценка 10-летней вероятности возникновения ОП-перелома с использованием алгоритма FRAX®. Порог терапевтического вмешательства устанавливали в каждом конкретном случае в соответствии с рекомендациями РАОП в зависимости от возраста пациентки [1].
Через год была сформирована случайная выборка из первоначальной когорты женщин (10%) для проспективного 12-месячного наблюдения с целью регистрации вновь произошедших переломов.
Статистический анализ выполнен с помощью пакета программ Statistica 6.0 StatSoft для Windows. При сравнении количественных признаков использовали критерий Стъюдента, статистически значимыми считали различия при р < 0,05.
Результаты
По результатам анкетирования установлено, что у 74% опрошенных встречались факторы риска ОП, при этом у 18% их было три и более. Выявлено, что 30,9% женщин уже имели низкоэнергетические переломы, при этом статистически значимо чаще они регистрировались у пациенток старше 65 лет. 23% респонденток указали на наличие переломов у родителей в пожилом возрасте, в том числе 6% — на перелом бедра. Одним из факторов риска ОП и переломов является низкий ИМТ (меньше 20 кг/м2), который в нашей выборке встречался лишь в 1,3% случаев, в то время как женщин с различной степенью ожирения (ИМТ более 30 кг/м2) было 39%. Опрос показал, что среди всех анкетированных 7,9% курят в настоящее время: в возрасте 50-59 лет — 15,2%, 60-69 лет — 10,8% и старше 70 лет — 1,6% (p < 0,01). Глюкокортикостероиды принимали 0,57% женщин, при этом 30% из них — по поводу ревматоидного артрита. В целом им страдали 2,6% анкетированных женщин. Заболевания и состояния, приводящие к развитию вторичного ОП, выявлены у 28% опрошенных, среди них: эндокринные — у 2,4% (в том числе инсулинозависимый сахарный диабет — у 1,2%), ранняя менопауза — у 18,7%, ревматоидный артрит — у 1,9%, заболевания ЖКТ — у 3,6%, другое — у 0,8%. Отметили, что злоупотребляют алкоголем, 0,6% женщин.
Показатели 10-летней вероятности для основных ОП-переломов, оцененные с помощью FRAX®, варьировали от 2,6 до 70% (средний показатель — 15 ± 9%), при этом 26% женщин имели значения, соответствующие высокому риску, что говорит о необходимости проведения противо-остеопоротической терапии. Кроме того, оценивался риск только перелома бедра, для которого значение 3% и более соответствует высокому. Было выявлено, что 28% женщин имели высокую вероятность перелома по FRAX®. Суммарное количество женщин, имевших пороговые значения для вмешательства с целью профилактики как переломов бедра, так и всех основных ОП-переломов, составило 33% (рис. 1).
Через год случайным образом были отобраны 276 женщин для повторного телефонного опроса о переломах, которые произошли в течение прошедших 12 месяцев. Дозвониться
удалось до 210 человек (76%). Среди опрошенных 65 (31%) женщин при первоначальном анкетировании были в зоне высокого 10-летнего риска для любых переломов (52 (25%) имели высокий риск перелома бедра и 61 (29%) — основных ОП-переломов*). Эти данные не отличались от частоты встречаемости аналогичных показателей риска переломов в основной когорте (р > 0,05).
Через год из 210 опрошенных сообщили о переломе 9 (4,3%) пациенток, из которых высокий показатель FRAX® был у 7 (78%) и низкий — у 2 (22%) женщин (рис. 2), кроме того, у 6 (67%) уже имелись в анамнезе низкоэнергетические переломы, случившиеся в возрасте старше 40 лет. У одной из анкетированных с высоким риском произошел перелом шейки бедренной кости. Анализ полученных данных показал, что у пациенток с высоким риском переломы произошли статистически значимо чаще, чем среди женщин с низкой
2760
анкетированных женщин
Высокий риск Низкий риск
910 чел. (33%) 1850 чел. (67%)
Высокий риск Высокий риск
основных ОП- перелома
переломов бедра
717 чел. (26%) 773 чел. (28%)
Рис. 1. Частота высокой и низкой 10-летней вероятности
переломов в обследованной когорте женщин
10-процентная случайная выборка 276 женщин
Обследованная выборка 210 чел. (76%)
Высокий риск основных ОП-переломов 65/210 чел. (31%)
Переломы 7/65 чел. (11%)
Низкий риск основных ОП-переломов 145/210 чел. (69%)
Переломы 2/145 чел. (1,4%)
Рис. 2. Частота переломов в случайной выборке для проспективного наблюдения
* FRAX® дает ответ двумя отдельными строками (25% имели высокий риск перелома бедра и 29% — основных ОП-переломов), так как среди женщин с выявленным высоким риском для любых переломов у части пациенток отмечен один из показателей высокого риска, а у части — оба показателя. — Прим. авт.
10-летней вероятностью (11 и 1,4% случаев соответственно, р = 0,002). Риск перелома был в 8,63 раза выше в группе с высокими показателями FRAX® по сравнению с низкими (0Ш = 8,63; 95% ДИ = 1,5-62,11). Кроме того, при анализе наличия переломов в анамнезе у женщин с высоким риском было выявлено, что переломы статистически значимо чаще произошли у тех из них, кто уже имел перелом в прошлом, по сравнению с теми, у кого был высокий показатель FRAX®, но ранее не было переломов (67 и 17% соответственно, р = 0,002).
Обсуждение
Статистические данные, предоставляемые лечебно-профилактическими учреждениями, лишь частично отражают распространенность 0П. Так, по данным официальной статистики, в 2010 г. зарегистрировано чуть более 140 тыс. больных 0П среди населения нашей страны, в то время как проведенные в 90-х годах прошлого столетия популяционные исследования с использованием денситометрии свидетельствуют о том, что в России 0П страдают каждая третья женщина и каждый четвертый мужчина в возрасте старше 50 лет [3]. Таким образом, можно подсчитать, что при возможном массовом денситоме-трическом обследовании 0П будет выявлен у 14 млн человек (10% населения страны) [2]. Однако доступность денситоме-трии ограниченна, особенно в сельской местности и небольших городах, и составляет в среднем 0,6 денситометра на 1 млн жителей. Поэтому в нашей стране придается большое значение возможности заподозрить ОП и определить риск перелома без использования дорогостоящего оборудования. Компьютерный алгоритм FRAX® для прогнозирования риска перелома позволяет более точно характеризовать степень риска и назначать лечение в зависимости от достижения определенного порога вмешательства. При этом данный ресурс доступен любому российскому врачу, имеющему выход в Интернет, и использование этой модели возможно даже без проведения денситомет-рического обследования.
Сочетание нескольких факторов риска оказывает кумулятивное действие, увеличивая риск ОП и переломов [11]. Проведенное нами когортное исследование показало, что 18% женщин имеют три фактора риска и более. Одним из наиболее значимых факторов является наличие переломов в анамнезе жизни. В нашем исследовании почти каждая третья женщина в возрасте 50 лет и старше имела хотя бы один низкоэнергетический перелом, возникший в возрасте старше 40 лет, а как известно, нали-
чие такого перелома увеличивает риск возникновения последующих переломов и требует постановки диагноза ОП и назначения противоостеопоротической терапии. И не случайно, что через год после первичного анкетирования среди вновь перенесших перелом 67% женщин имели отягощенный анамнез по этому показателю. Кроме этого, большое значение придается семейному анамнезу ОП, который определяется в большинстве случаев по наличию у родителей переломов, возникших в пожилом возрасте. В нашей когорте у 23% женщин один из родителей имел перелом в пожилом возрасте, а у 6% — перелом шейки бедра. Еще одним значимым фактором риска является ранняя менопауза, которая встречалась у 18,7% анкетированных женщин.
Расчет с помощью алгоритма FRAX® абсолютного риска переломов показал, что у 33% женщин в возрасте 50 лет и старше он соответствует порогу терапевтического вмешательства для профилактики ОП-переломов. Следует обратить внимание, что мы использовали версию FRAX®, не учитывающую показатели МПК, а базирующуюся только на сочетании клинических факторов риска, что принципиально важно для нашей страны. Повторный опрос через год продемонстрировал, что среди пациенток с высоким показателем FRAX® вероятность перелома была в 8,6 раза выше, чем у женщин с низким показателем (р < 0,01). В течение года после первоначального анкетирования 4,3% женщин перенесли перелом, из них 78% могли бы уже получать патогенетическую терапию для предупреждения переломов. В то же время 22% из числа перенесших перелом не могли попасть в поле зрении врача как нуждающиеся в терапии.
Таким образом, использование алгоритма FRAX® позволяет в большинстве случаев выявить лиц, нуждающихся в проведении противоостеопоротического лечения, которое, по данным многочисленных исследований, снижает относительный риск переломов на 15-70% [4]. Например, результаты 7 метаанализов, объединивших данные 17 различных рандомизированных клинических исследований по изучению эффективности Алендроната, показали снижение риска переломов позвонков на 40-64%, переломов бедра — на 30-55%, переломов запястья — на 16-61%, а всех периферических переломов — на 14-49% на фоне его длительного приема. В таблице 1 представлены уровни доказательной базы по эффективности предотвращения переломов при использовании различных препаратов.
Таблица 1 Уровень доказательной базы по снижению риска различных типов переломов во время медикаментозной терапии у женщин с постменоп аузальным остеопорозом (адаптировано из [10])
Препарат Переломы
позвоночные периферические шейки бедра запястья
Алендронат +++ +++ +++ +
Ризедронат +++ +++ +++ +
Ибандронат +++ ++ + ?
Золедронат +++ +++ +++ ?
Деносумаб +++ +++ +++ ?
Примечание. (?) — недостаточная степень доказательств; (+) — низкий уровень доказательств; (++) — средний уровень доказательств; (+++) — высокий уровень доказательств.
Противопереломный эффект на фоне терапии различными патогенетическими препаратами может проявляться уже через 6 месяцев лечения (табл. 2) [12]. в настоящее время доступны данные по предотвращению переломов у пациентов, получавших отдельные препараты в ходе клинических исследований в течение 10 лет. так, лица, принимавшие Алендронат, имели статистически значимо меньший риск периферических переломов по сравнению с пациентами из группы плацебо в течение всех 10 лет терапии, а количество переломов позвонков в течение последних 5 лет лечения не отличалось от числа переломов, случившихся в первые 3 года приема препарата, что свидетельствует об отсутствии привыкания к данному лекарственному средству [8]. кроме того, на биопсийном материале подвздошной кости не было выявлено ухудшения качества костной ткани.
в последние годы появились работы, где анализируются возможные причины недостаточной эффективности патогенетических препаратов при их применении в клинической практике. так, отмечался сниженный эффект воздействия на мПк и риск переломов при приеме бисфосфонатов на фоне низкого уровня витамина D в сыворотке крови. Например, по данным P. Peris и соавт. [6], уровень 25^)D менее 30 нг/мл может снижать
эффективность лечения более чем в 4 раза. По данным нашего эпидемиологического исследования, в москве недостаточность или дефицит витамина D имели до 80% женщин старше 50 лет [5]. Поэтому важно, чтобы пациенты с оП получали витамин D в адекватном количестве, которое составляет 800 мЕ в день. витамин D является жирорастворимым и накапливается в различных тканях, откуда постепенно высвобождается, его период полувыведения — более 1 месяца, поэтому он может применяться не ежедневно, а, например, 1 раз в неделю.
Сегодня в россии зарегистрирован препарат Фосаванс, который в одной таблетке содержит 70 мг алендроната и 2800 мЕ холекальциферола (витамин Dз) для приема 1 раз в неделю. комбинация двух лекарственных средств в одной таблетке способствует повышению приверженности терапии. однако содержание витамина D в данном препарате относительно невелико, и есть вероятность, что эта доза не сможет полностью нормализовать уровень витамина D у пациентов пожилого возраста, суточная потребность у которых в 2 раза выше, о чем было сказано ранее. Поэтому появление фармацевтической формы, содержащей, помимо алендроната, еще и 5600 мЕ холекальциферола, обоснованно. исследования показали, что использование холекальциферола в этой дозе безопасно: не было зарегистрирова-
Таблица 2
Необходимое время лечения различными противоостеопоротическими препаратами для предотвращения новых переломов, мес. (адаптировано из [12])
Препарат Переломы
позвонков периферические шейки бедра любые переломы
Алендронат 6/12 12 18 12/18
мкПП/кПП у женщин с низкой мПк женщины с мПк по т-критерию < -2,0 Со женщины с оП женщины с оП/ женщины с низкой мпк
ризедронат 6 6 6/36
кПП у женщин с оП женщины с оП женщины в ПмП/ после инсульта
ибандронат 12 36
мПП у женщин с оП женщины с мПк шейки бедра по т-критерию < -3,0
Золедронат 12 24 36 12
мПП у женщин с оП/ кПП у женщин 75 лет и старше Пациентки с недавним переломом бедра женщины с оП женщины с оП 75 лет и старше, пациентки с недавним переломом бедра
Стронция 12 12 36 12
ранелат мПП/кПП у женщин с оП женщины с оП 80 лет и старше женщины 74 лет и старше с мПк шейки бедра по т-критерию < -3,0 со женщины с оП 80 лет и старше
Примечание. КПП — клинический перелом позвонка; МКПП — множественные клинические переломы позвонков; МПК — минеральная плотность кости; МПП — морфометрические переломы позвонков; ОП — остеопороз; ПМП — постменопауза; Т-критерий — количество стандартных отклонений (СО) от среднего значения пика костной массы молодых лиц.
но ни одного случая гиперкальциемии, а гиперкальциурия встречалась редко и не отличалась по частоте встречаемости от таковой при приеме 2800 мЕ холекальциферола 1 раз в неделю [7].
Заключение
Проведенное исследование показало, что большинство женщин в возрасте 50 лет и старше имели факторы риска остеопороза. Применение алгоритма FRAX®
для определения 10-летней вероятности переломов позволило установить, что 33% обследованных были в зоне высокого риска перелома. Результаты проспективного наблюдения показали, что риск перелома почти в 9 раз выше среди женщин с высоким показателем FRAX®. Это может служить обоснованием терапевтического вмешательства без проведения дорогостоящего обследования — денситометрии.
Резюме
Цель исследования — изучение частоты отдельных факторов риска остеопороза (ОП) и связанных с ним переломов и оценка потребности в антиостеопоротической терапии с помощью алгоритма FRAX®.
Материал и методы. Проведено одномоментное эпидемиологическое исследование с участием 2760 женщин в возрасте 50 лет и старше с использованием унифицированного вопросника. Случайным образом сформирована 10-процентная выборка для проспективного одногодичного наблюдения.
Результаты. Установлено, что у 74% анкетированных встречались факторы риска ОП, при этом 18% женщин имели не менее трех факторов. У 30,9% женщин в анамнезе были низкоэнергетические переломы, 28% имели заболевания или состояния, способствующие возникновению ОП. Высокий риск остеопоротических переломов, соответствующий порогу терапевтического вмешательства для их профилактики, выявлен у 33% женщин. При проспективном наблюдении за случайной выборкой у 4,3% женщин произошли низкоэнергетические переломы: у 11% из группы высокого риска и у 1,4% из группы низкого риска.
Заключение. Проведенное исследование показало, что более 70% женщин в возрасте 50 лет и старше имели факторы риска ОП. Применение алгоритма FRAX® для определения 10-летней вероятности переломов позволило установить, что 33% женщин были в зоне высокого риска. Результаты проспективного наблюдения: риск перелома почти в 9 раз выше среди лиц с высоким показателем FRAX®. Это может служить обоснованием терапевтического вмешательства без проведения денситометрии. Ключевые слова: остеопороз (ОП), переломы, факторы риска, FRAX®.
Summary
Study Objective: To determine the frequency of certain risk factors for osteoporosis (OP) and osteoporosis-related fractures and to assess the need for anti-osteoporosis treatments, using the FRAX® tool.
Materials and Methods: We conducted a cross-sectional epidemiologic study that included 2,760 women aged 50 years or older, using a standardized questionnaire. Ten percent of subjects were randomly selected to be further included in a 1-year prospective observational study. Results: The survey showed that 74% of subjects had risk factors for OP and 18% of women had three or more risk factors for this condition. A total of 30.9% of women had a history of low-energy fractions, and 28% of women had a history of diseases or conditions predisposing to OP. A total of 33% of women were at high risk of developing osteoporotic fractures, and required treatment. A prospective observational study of the randomly selected sample of subjects showed that 4.3% of women developed low-energy fractions: 11% and 1.4% of them were from the high-risk and low-risk groups, respectively.
Conclusion: This study showed that more than 70% of women aged 50 years or older had risk factors of OP. FRAX®, which was used to assess the 10-year risk of fractures, allowed for detection of 33% of subjects who were at high risk. The prospective study showed that the risk of fracture was 9 times higher for people with a high FRAX® score. This justifies administration of treatment without densitometry. Keywords: osteoporosis (OP), fractures, risk factors, FRAX®.
Литература
1. Клинические рекомендации по профилактике и ведению больных с остеопорозом // Под ред. О. М. Лесняк. Ярославль: Литера, 2012. С. 11-12.
2. Лесняк О. М. Аудит состояния проблемы остеопороза в странах Восточной Европы и Центральной Азии 2010 // Остеопороз и остеопатии. 2011. № 2. С. 3-6.
3. Михайлов Е. Е. Эпидемиология остеопороза и переломов / Е. Е. Михайлов, Л. И. Беневоленская// Руководство по остео-порозу / Под ред. Л. И. Беневоленской. М.: Бином, 2003. С. 10-54.
4. Остеопороз. Клинические рекомендации/ Под ред. О. М. Лесняк, Л. И. Беневоленской. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. С. 98-203.
5. Торопцова Н. В. Роль витамина D в эффективности анти-резорбтивной терапии // Соврем. ревматология. 2009. № 2. С. 78-81.
6. 25 hydroxyvitamin D serum levels influence adequate response to bisphosphonate treatment in postmenopausal osteoporosis / P. Peris [et al.] // Bone. 2012. Vol. 51. N 1. Р. 54-58.
7. Alendronate/vitamin D3 70 mg/2800 IU with and without additional 2800 IU vitamin D3 for osteoporosis: results from the
24-week extension of a 15-week randomized, controlled trial / N. Binkley [et al.] // Bone. 2009. Vol. 44. N 4. P. 639-647.
8. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial / D. M. Black [et al.] // JAMA. 2006. Vol. 296. N 24. P. 2927-2938.
9. International variations in hip fracture probabilities: implications for risk assessment / J. A. Kanis [at al.] // J. Bone Miner. Res. 2002. Vol. 17. N 7. P. 1237-1244.
10. Levis S. Summary of AHRQ's comparative effectiveness review of treatment to prevent fractures in men and women with low bone density or osteoporosis: update of the 2007 report / S. Levis, G. Theodore // J. Manag. Care Pharm. 2012. Vol. 18. N 4. Suppl. B. P. S1-15, discussion S13.
11. The use of clinical risk factors enhances the performance of BMD in the prediction of hip and osteoporotic fractures in men and women / J. A. Kanis [at al.] // Osteoporos. Int. 2007. Vol. 18. N 8. P. 1033-1046.
12. Time to onset of efficacy in fracture reduction with current anti-osteoporosis treatments/ C. A. Inderjeeth [at al.] // J. Bone Miner. Metab. 2012. Vol. 30. N 5. P. 493-503. ■
