CC BY
12
Ранние воспалительные изменения в легких и возможность их лечения у больных муковисцидозом
А.М. Радионович, Л.В. Передерко, Е.Т. Ягубянц, М.М. Чепурная, Н.Ю. Каширская, Н.И. Капранов
Early pulmonary inflammatory changes and a possibility of their treatment in patients with mucoviscidosis
A.M. Radionovich, L.V. Perederko, E.T. Yagubyants, M.M. Chepurnaya, N.Yu. Kashirskaya, N.I. Kapranov
Медико-генетический научный центр РАМН, Москва; Ростовская областная детская больница, Ростов-на-Дону
Проведена оценка эффективности комбинированного препарата серетид мультидиск при явлениях астмы и гиперреактивности бронхов у больных муковисцидозом. В течение 3 мес 53 пациента получали препарат в соответствующей возрастной дозировке дважды в день. Эффективность оценивалась по показателям функции внешнего дыхания (объем форсированного выдоха на 1-й секунде, форсированная жизненная емкость легких, пиковая скорость выдоха), переносимости физической нагрузки, учитывались потребность в бронхолитиках, дневные и ночные симптомы, обращение за неотложной помощью, побочные эффекты препаратов. Установлено, что препарат серетид мультидиск высокоэффективен, прост в обращении, совместим с базисной терапией муковисцидоза и может быть рекомендован больным муковисцидозом, сочетающимся с бронхиальной астмой или гиперреактивностью бронхов.
Ключевые слова: дети, муковисцидоз, гиперреактивность дыхательных путей, ингаляционные глюкокортикостерои-ды, агонисты в-адренорецепторов длительного действия, серетид мультидиск.
The purpose of the study was to evaluate the efficacy of the combined drug seretide iniillidisk used in relieving the signs of asthma and bronchial hyperreactivity in patients with mucoviscidosis. Fifty-three patients received the drug in appropriate age-adjusted doses twice daily for 3 months. Its efficacy was evaluated by the values of external respiratory function (the volume of air expired in
1 second, vital capacity, maximum breathing capacity), and exercise tolerance, by taking into account the need for bronchodilators, daylight and nocturnal symptoms, search for emergency care, and side effects of the drugs. Seretide-multidisk has been ascertained to be highly effective, easy-to-use, and compatible with the basic therapy of mucoviscidosis and it may be recommended for use in patients with mucoviscidosis concurrent with bronchial asthma or bronchial hyperreactivity.
Key words: children, mucoviscidosis, airway hyperreactivity, inhaled glucocorticosteroids, long-acting в-adrenoreceptor agonists, seretide multidisk.
Муковисцидоз — одно из наиболее частых наследственно обусловленных заболеваний, характеризующееся полиорганным поражением. Несмотря на преобладание смешанной формы муковисцидоза, в большинстве случаев определяющими для жизни пациентов являются характер и степень поражения легких [1].
В легочной ткани больных раннего возраста даже при отсутствии инфекции обнаружены признаки воспаления, присутствие большого количества нейтрофилов, повышенное содержание интерлейкина-8, а в эпителиальных клетках — повышенное количество нуклеарного фактора каппа B (NF-кB) — транскрипционного фактора, ответственного за синтез провоспалительных цито-
© Коллектив авторов, 2007
Ros Vestn Perinatal Pediat 2007; 6:59-64
Адрес для корреспонденции: 115478 Москва, ул. Москворечье, д. 1
кинов и хемокинов. Существует две гипотезы по этому поводу: 1) первичный дефект в эпителии при муковисцидозе, ведущий к накоплению NF-kB в эндоплазматическом ретикулуме; 2) пониженное (как полагают, врожденное) содержание в жидкости бронхоальвеолярного лаважа интерлей-кина-10, инициирующего продукцию ингибитора NF-kB [2—5]. И та, и другая причины ведут к активации NF-kB и неконтролируемой экспрессии различных цитокинов (интерлейкин-8, интерфе-рон-у, молекулы межклеточной адгезии, интер-лейкин-2) [6—8].
Для больных муковисцидозом характерны по-лиморфность патогенов и определенная возрастная закономерность их появления: у детей первых 3 лет жизни чаще всего из мокроты высевается Staphylococcus aureus, с возрастом происходит последовательная колонизация бронхиального дерева Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa,
Burkholderia cepaciа, Stenotrophomonas maltophilia, Flavimonas oryzohabitans, а также Alcaligenes xylosoxi-dans, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. Данные патогены утяжеляют течение бронхолегочного процесса в результате выработки муцина, изменения реологии мокроты, дисбаланса как местного, так и общего иммунитета. Заболевание при этом отличается труднопредсказуемым клиническим течением и полирезистентностью к антибиотикам [5-9].
Бактериальные агенты запускают воспалительный процесс, характеризующийся массивной инфильтрацией нейтрофилами. Привлечение ней-трофилов в легочную ткань обусловлено высоким уровнем интерлейкина-8 — основного хемоат-трактанта для нейтрофилов, уровень которого в мокроте и жидкости бронхоальвеолярного лаважа больных муковисцидозом в 30—100 раз превышает аналогичные значения в сыворотке крови, что свидетельствует о преобладании локального синтеза этого интерлейкина в очаге воспаления — в легких.
Мобилизация нейтрофилов преимущественно в средние и мелкие отделы дыхательных путей представляет собой ключевой ответ макроорганизма на бактериальное вторжение. При гибели поли-и мононуклеарных фагоцитов высвобождается большое количество энзимов (эластаза, катепсин G, протеаза III, коллагеназа, желатиназа, фактор активации плазминогена), оксидантов (свободные радикалы, миелопероксидаза), цитокинов (фактор некроза опухолей-а, интерлейкины-1, 4, 6, 8, лей-котриен В4, эндотоксин), которые способствуют активации «респираторного взрыва», разрушают эластин, фибронектин и другие структурные белки эпителия дыхательных путей, что способствует формированию бронхоэктазов [1, 6—8, 10].
Бронхоэктазы при муковисцидозе играют большую роль в патогенезе бронхиальной обструкции. Стенки бронха истончены и податливы; на вдохе они растягиваются, а на выдохе спадаются и увеличивают бронхиальную обструкцию [8, 11, 12]. Хроническое воспаление респираторного тракта приводит к формированию гиперреактивности бронхиального дерева, которая заметно ухудшает течение муковисцидоза и осложняет его лечение. При исследовании функции внешнего дыхания у большинства больных обнаруживается комбинация обструктивных и рестриктивных нарушений, для раннего выявления которых в последнее время зарубежные исследователи предлагают использование высокочастотной компьютерной томографии легких [11—13].
Респираторная аллергия у больных муковис-цидозом встречается довольно часто — в 48— 60% случаев [12]. В наших наблюдениях астма-
тические проявления были у 1/3 пациентов. Мы не располагаем доказательством того, что у всех этих больных бронхоспазм имел аллергическую природу. У многих из них он возникал в периоде обострения воспалительного процесса, у 4,5% детей — в терминальной фазе пневмонии. У 16% пациентов астматический синдром отмечался как в анамнезе, так и в клинической картине поражения органов дыхания; многие из этих больных были направлены в клинику с первоначальным диагнозом резистентной к терапии бронхиальной астмы. У 4,8% больных были обнаружены грубые изменения бронхов. У 11,2% детей астматический синдром был фактически единственным проявлением патологии органов дыхания. Именно у этих больных можно было отметить наиболее благо -приятное течение болезни.
Согласно исследованиям P. Van Asperen и соавт., использовавших д-холиноблокаторы и ßj-адреномиметики в провокационных пробах для выявления бронхореактивности с помощью гиста-мина, в ее индукции играют роль по крайней мере два механизма: вагусный рефлекс бронхокон-стрикции, являющийся следствием повреждения дыхательных путей в результате хронического воспалительного процесса, а также специфический иммунный статус больных муковисцидозом [11]. В пользу первой причины M. Hodson и D. Geddes отмечают, что если частота атопии дыхательных путей у больных муковисцидозом не отличается от общепопуляционной, то такой аэроаллерген, как Aspergillus fumigatus, играет существенно большую роль в увеличении иммунной реактивности. Авторы приводят данные, что дыхательные пути 57% пациентов с муковисцидозом колонизированы данным патогеном. Это подтверждено положительными кожными пробами, а также уровнем специфических IgE, IgG, IgM к Aspergillus fumigatus [12].
Считается, что у больных муковисцидозом раннего возраста параметры функции внешнего дыхания могут оставаться нормальными. Начальные спирометрические изменения обструктивного характера обусловлены застоем мокроты, отечностью воздушных путей, воспалением и интенсивной продукцией вязкого секрета. Показатель объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) является наиболее ранним чувствительным параметром оценки легочного статуса при муковисци-дозе вследствие несложности и стандартизации определения. Снижение ОФВ1 служит первым и важнейшим признаком прогрессирования заболевания и раньше других выявляет обструктивные нарушения. Поэтому его используют для оценки эффективности новых терапевтических средств как наиболее чувствительный критерий. Ряд авто-
ров в качестве наиболее чутко реагирующего на изменения в периферических участках дыхательных путей показателя предлагают использовать максимальные объемные скорости потоков на трех фиксированных уровнях форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) — 75, 50 и 25% (МОС75, МОС50, МОС25) [5, 7, 11, 14—16].
При проведении компьютерной томографии высокого разрешения (High-resolution computer tomography) установлено, что значительные неоднородные структурные изменения легких в виде распространенных бронхиоло- и бронхоэктазов, слизистых пробок с участками «конечной стадии» (end-stage) поражения легких имеются даже у больных младшего возраста при сохранной функции внешнего дыхания [8, 11, 15—17]. При сравнении показателей функции внешнего дыхания и компьютерной томографии высокого разрешения последний оказался более чувствительным тестом. В настоящее время используют 5 шкал балльной оценки компьютерной томограммы (Castile, Brody, Helbich, Santamaría, Bhalla), учитывающих тяжесть и распространенность бронхоэктазов и участков концентрации мокроты (слизистых пробок) [13, 15, 16].
В настоящее время обсуждается возможность ранней терапии, направленной на предупреждение развития воспалительных и деструктивных изменений в бронхолегочной системе.
В качестве противовоспалительной и имму-номодулирующей терапии при муковисцидозе используются стероидные и нестероидные противовоспалительные средства (пероральный и ингаляционный пути введения). Механизм противовоспалительной активности глюкокортикосте-роидов остается предметом научных исследований. Выявлены два основных эффекта этих лекарственных средств. Геномный эффект — активизация процессов транскрипции (трансактивации) генов и образования белков, оказывающих противовоспалительное действие: секреторного ингибитора протеаз лейкоцитов эпителиальными клетками легких; ингибитора NF-kB, активирующего экспрессию генов провоспалительных цитокинов, интерлейкина-10, антагониста рецепторов интер-лейкина-1; нейтральной эндопептидазы, разрушающей брадикинин и тахикинины; Р2-адреноре-цепторов клеток легких — стероиды увеличивают их количество и чувствительность к Р2-агонистам. Внегеномный (трансрепрессия) эффект — взаимодействие с факторами транскрипции (активирующим протеином 1, NF-kB и др.), итогом чего является торможение транскрипции генов про-воспалительных цитокинов — интерлейкинов-1—6, 8, 13, 16—18, фактора некроза опухолей-а, гранулоцитарно-макрофагального колониести-мулирующего фактора, хемотаксического белка
моноцитов, воспалительного белка макрофагов; индуцибельной синтетазы оксида азота; циклоок-сигеназы-2; фосфолипазы А2; эндотелина-1 [18].
Начиная с 1989 г. по настоящее время мы используем альтернирующие курсы преднизолона (0,3—0,5 мг/кг в сутки через день), что улучшает функциональные и клинические показатели у больных при длительном применении (ряд больных получают преднизолон более 15 лет). Кроме того, кортикостероиды все еще остаются препаратом выбора при лечении аллергического бронхо-легочного аспергиллеза, достаточно часто (до 5%, по нашим наблюдениям) встречающегося при му-ковисцидозе. Нередко глюкокортикостероиды назначаются короткими курсами по витальным показаниям (перорально и парентерально 1—2 мг/кг в cутки для преднизолона) [1]. Однако необходимость длительного приема приводит к ряду побочных эффектов (синдром Кушинга, задержка роста, остеопороз, переломы и асептические некрозы костей, истончение кожи, стрии, облысение, гипо-калиемия, нарушение толерантности к глюкозе, а в дальнейшем формирование инсулинзависимого сахарного диабета, образование катаракты, изъязвления) [1, 8, 9, 19, 20].
Ингаляционные глюкокортикостероиды имеют преимущества, которые обеспечивают их высокую эффективность и минимальное системное действие: высокое сродство к рецепторам, выраженная местная противовоспалительная активность, более низкие (примерно в 100 раз) терапевтические дозы, низкая биодоступность (что позволяет свести к минимуму побочное системное действие) [21, 22]. Использование комбинированных препаратов (глюкокортикостероиды и агонисты Р2-адре-норецепторов) дает ряд дополнительных преимуществ — оба лекарственных вещества попадают на одни и те же участки слизистой оболочки, благодаря чему могут лучше взаимодействовать друг с другом, обеспечивают лучшую приверженность больных лечению, а их применение обходится дешевле.
Ингаляционные глюкокортикостероиды по сравнению с Р2-агонистами обладают значительно большей противовоспалительной активностью, но не влияют непосредственно на тонус бронхов. С другой стороны, ингаляционные глюкокортикостероиды увеличивают количество Р2-адре-норецепторов в бронхах, благодаря чему усиливается бронхолитическое действие эндогенных катехоламинов и Р2-адреносимпатомиметиков. Применение указанных ингаляционных средств препятствует развитию десенситизации и «даун-регуляции» (интернализации) Р2-рецепторов, которые возникают при многократном применении Р2-агонистов. Не так давно появились сообщения,
что ингаляционные глюкокортикостероиды нивелируют пролиферацию клеток эпителия дыхательных путей и бронхиальную гиперреактивность, которые могут возникать при длительном использовании ßj-агонистов [22].
Противовоспалительное действие ß2-агонистов незначительное. Однако они улучшают бронхиальную проходимость, непосредственно воздействуя на мышечный слой бронхов. Более того, данные препараты длительного действия фосфо-рилируют глюкокортикоидные рецепторы и повышают их чувствительность к стероидам. Они стимулируют транслокацию цитозольных рецепторов в ядро клетки и увеличивают время нахождения в нем [22]. В некоторых исследованиях была показана способность сальметерола через стимуляцию ß2-адренорецепторов восстанавливать частоту биения ресничек, а следовательно, и улучшать муко-цилиарный клиренс путем увеличения внутриклеточного содержания цАМФ и АТФ, сниженного в результате токсического влияния пигмента P. aeruginosa пиоционина [18, 23]. Кроме того, этот препарат замедляет скорость повреждения клеточных структур назального эпителия, спровоцированного эластазой и пиоцианином P. aeruginosa, и реснитчатых клеток эпителия дыхательных путей, вызванного Haemophilus influenzae, у больных муковисцидозом [18, 24].
Комбинированные препараты для ингаляционного введения (содержащие в своем составе глюкокортикостероиды и ß2-агонисты) длительного действия появились в медицинской практике несколько лет назад. Среди них — серетид мульти-диск в дозировке 50/100, 50/250 мкг по сальметеро-лу и флютиказона пропионату, а также симбикорт турбухалер в дозировке 4,5/80 и 4,5/160 мкг по фор-мотерол фумарат дигидрату и будесониду. Комбинированные препараты являются одним из самых перспективных средств в оптимизации лечения больных с хронической обструктивной болезнью легких. Применение комбинации глюкокортико-стероидов и ß2-агонистов длительного действия показано больным с легким и тяжелым течением бронхиальной астмы [17, 18, 21].
Среди побочных эффектов ингаляционных глю-кокортикостероидов наиболее часто встречаются местные — ротоглоточный кандидоз, дисфония, раздражение верхних дыхательных путей. Системные побочные эффекты редки вследствие низкой биодоступности действующего вещества (1% флю-тиказона пропионата). При использовании высоких доз происходит подавление гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковой системы в виде снижения уровня эндогенного кортизола (доза флютиказона >200—500 мкг/сут у детей), могут наблюдаться стероидная остеопения и остеопороз (при длительном
приеме — от 1 года до 6 лет), замедление роста (доза будесонида > 400 мкг/сут). Профилактику остеопе-нии рекомендуется проводить с помощью препаратов кальция (содержание Са2+ 1500 мкг/сут), витамина Д3 (400 МЕ/сут) [9, 19—22].
Целью нашего мультицентрового исследования была комплексная оценка клинической эффективности и безопасности применения комбинированного препарата серетид мультидиск.
Характеристика детей и методы исследования
В исследовании принимали участие 53 больных из 6 центров муковисцидоза (Москва, Санкт-Петербург, Омск, Томск, Ростов-на-Дону, Волгоград). Главным критерием отбора пациентов являлось сочетание муковисцидоза и бронхиальной астмы или муковисцидоза с гиперреактивностью бронхов, что подтверждалось характерным сим-птомокомплексом и результатами лабораторных и инструментальных исследований (см. таблицу). Дизайн исследования был следующим.
Критерии включения:
— возраст 6 лет и старше;
— сочетание муковисцидоза и гиперреактвности бронхов или муковисцидоза и бронхиальной астмы, подтвержденных ранее лабораторными и инструментальными методами исследования; допускался клинический вариант муковисци-доза с упорным бронхообструктивным синдромом;
— умение ребенка правильно пользоваться ингалятором, пикфлоуметром;
— способность ребенка адекватно оценивать свое состояние;
— показатель 0ФВ1>60% от возрастной нормы;
— прием системных или ингаляционных корти-костероидов в течение последнего месяца.
Критерии исключения:
— пациенты, перенесшие острые респираторные заболевания в течение предшествующих 3 нед;
— гиперчувствительность к любому из компонентов препаратов, применяемых в программе;
— пациенты, получавшие базисную противовоспалительную терапию мембраностабилизиру-ющими препаратами, антагонистами лейко-триеновых рецепторов (более 7 дней) в течение последнего месяца.
Критериями гиперреактивности бронхов служили:
а) возрастание потребности в короткодействующих Р2-агонистах более чем на 4 ингаляции за предшествующие 24 ч по сравнению с обычными дозами;
б) увеличение частоты симптомов гиперреактивности бронхов, сочетающееся со снижением пи-
ковой скорости выдоха, измеренной в утренние часы, более чем на 20% от индивидуальной нормы на протяжении 5 сут и более.
Все пациенты и их родители были ознакомлены с протоколом исследования, после чего дали согласие на участие в нем. Исследование проводилось по правилам «Качественной клинической практики» ^СР) с разрешения местных этических комитетов.
Рекомендуемая дозировка препарата серетид мультидиск была следующей: детям от 6 до 12 лет — одна ингаляция (50 мкг сальметерола и 100 мкг флютиказона пропионата) 2 раза в сутки с 12-часовым перерывом, от 12 лет и старше — одна ингаляция (50 мкг сальметерола и 250 мкг флюти-казона пропионата) 2 раза в сутки.
Эффективность препарата оценивалась по комплексу критериев: количеству дневных и ночных приступов, переносимости физической нагрузки, потребности в бронхолитиках, числу обращений за неотложной помощью, суточной лабильности бронхов, среднесуточному значению ФЖЕЛ, среднесуточному значению ОФВ1, побочным эффектам препарата.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты 3-месячного исследования представлены в таблице.
Таким образом, через 3 мес применения препарата серетид мультидиск у пациентов уменьшилось число дневных и ночных симптомов бронхообструк-ции, нормализовалась переносимость физической
нагрузки, снизилась потребность в бронхолитиках (Р2-агонисты короткого действия). За время наблюдения не отмечалось обращений за неотложной помощью по поводу неконтролируемых симптомов бронхиальной астмы или гиперреактивности бронхов. Увеличились объемные показатели функции легких — ФЖЕЛ (%) и ОФВ1 (%).
У 5 больных отмечались побочные эффекты препарата: дисфония — 1 больной, кратковременная тахиаритмия — у 3, гиперестезия и мышечные подергивания — у 1 больного. У 2 пациентов с муковисцидозом и тяжелой бронхиальной астмой не удалось достичь улучшения.
Данное исследование показало, что у больных со смешанной формой муковисцидоза комбинированная терапия (серетид мультидиск) улучшает клинические симптомы заболевания и качество жизни пациентов, что является важной задачей терапии муковисцидоза. Кроме того, такое лечение позволяет уменьшить число обострений брон-холегочного процесса. Другими потенциально благоприятными эффектами комбинированной терапии являются улучшение бронхиальной гиперреактивности, увеличение функциональных легочных показателей и повышение физической работоспособности. Препарат серетид мультидиск высокоэффективен, прост в обращении, применяется 2 раза в день, совместим с базисной терапией муковисцидоза и может быть рекомендован всем больным муковисцидозом в сочетании с бронхиальной астмой или гиперреактивностью бронхов, наблюдающихся в региональных центрах муковис-цидоза в Российской Федерации.
Результаты обследования детей (я=53) до и после лечения (средние значения)
Показатель До лечения Через 3 мес
Количество дневных приступов 2,4 0,45
Количество ночных приступов 2,2 0,13
Переносимость физической нагрузки Ниже нормы Норма
Потребность в бронхолитиках 2,74 дозы в сутки 0,22 дозы в сутки
Обращение за неотложной помощью До 3 раз в сутки Отсутствует
Суточная лабильность бронхов, % 17,64 6,95
Среднесуточная пиковая скорость выдоха, % 74,9 89,7
ФЖЕЛ, % 73,1 84,16
ОФВ1, % 70,19 84,67
ЛИТЕРАТУРА
1. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Шабалова Л.А. и др. Муковисцидоз (Современные достижения и проблемы). М: Медпрактика 2001; 32—46.
2. Puchelle E. Early bronchial inflammation in cystic fibrosis. J Soc Biol 2002; 196: 1: 29—35.
3. Raia V., Maiury L, De Ritis G, De Vizia B. Evidence of chronic inflammation in morphologically normal small intestine of CF patients. J Pediat Res 2000; 47: 3: 344—349.
4. Kennedy M.J. Inflammation and Cystic Fibrosis Disease. Pharmacotherapy 2001; 21: 5: 593—603.
5. Koch C. Early infection and progression of Cystic Fibrosis Lung Disease. J Pediat Pulmonol 2002; 34: 232—236.
6. Радионович А.М. Клиническое значение длительного применения субтерапевтических доз макролидов при хронической синегнойной инфекции у больных муковисцидозом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 2004; 24.
7. Doring G., Hoiby N. Early intervention and prevention of lung disease in Cystic Fibrosis. 2nd Draft Manuscript prepared for the Consensus Study Group after the consensus meeting in Artimino. Artimino Consensus 2003. Tuscany Italy 2003; 9.
8. Gibson R.L., Burns J., Ramsey B. Pathophysiology & Management of Pulmonary Infections in CF. Am J Resр Crit Care Med 2003; 168: 918—951.
9. Кортикостероиды: инструкция по безопасному применению. Безопасность лекарств. Бюллетень №12000; 18.
10. Ballfour-Lynn I.M. The protease-antiprotease battle in Cystic Fibrosis lung. J Royal Society Med 1999; 92: 37: Suppl: 23—28.
11. Van Asperen P.P., Manglick P., Allen H. Mechanisms of bronchial hyperreactivity in cystic fibrosis. Pediat Pulmonol 1988; 5: 3: 139.
12. Hodson M.E, Geddes D.M. Cystic Fibrosis. 2nd edition, London: Arnold 2000: 121: 141—142.
13. Jong P.A., Nacano Y., Tiddens H.A Progressive damage on high resolution computed tomography despite stable lung function in cystic fibrosis. Eur Resр J 2004; 23: 1: 93—97.
14. Ballmann M., Rabsch P., Hardt H. Long term follow up of changes in Fev1 and treatment intensity during Pseudomonas aeruginosa colonization in patients with Cystic Fibrosis. Thorax 1998; 53: 732—737.
15. Jong P.A., Ottink M.D., Robben S.G. et al. Pulmonary disease assessment in cystic fibrosis: comparison of CT scoring systems and value of bronchial and arterial dimension measurements. Radiology 2004; 231: 2: 434—439.
16. Tiddens H. Monitoring of lung: structure, function and microbiology. Interactive Course on Cystic Fibrosis. Czech Republic Course Educational Material. Prague 2006; 87.
17. Lundbäck B., Rönmark E., Lindberg A et al. Control of mild to moderate asthma over 1-year with the combination of salmeterol and fluticasone propionate. Resp med 2006; 100: 2—10.
18. Dowling R.B., Johnson M., Cole P.J., Wilson R. Effect of salmeterol on Haemophilus influenzae infection of respiratory mucosa in vitro. J Eur Resp 1998; 11: 1: 86—90.
19. Флютиказона пропионат: угнетение функции надпочечников. Безопасность лекарств 2000; 1: 49.
20. Коровина H.A., Гаврюшова Л.Н., Творогова Т.М., Захарова И.Н. Глюкокортикостероидные препараты при внутренних болезнях детского возраста. М 2002; 68.
21. O'Connel E.J. Optimizing inhaled corticosteroid therapy in children with chronic asthma. Pediat Pulmonol 2005; 39: 1: 74—83.
22. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания. Серия руководств для практикующих врачей. Под ред. А.Г.Чучалина. М: Литтерра 2004; 5: 73—93.
23. Kanthakumar К., Cundell D., Johnson M. et al. Effect of salmeterol on human nasal epithelial ciliary beating: inhibition of the ciliotoxin, pyocianin. Br J Pharmacol 1994; 112: 2: 493—498.
24. Dowling R.B., Johnson M, Cole P.J, Wilson R. Effect of salmeterol on Pseudomonas aeruginosa infection of respiratory mucosa. Am Resр Crit Care Med 1997; 155: 1: 327—336.
Поступила 27.04.07
