CC BY
32
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
О КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.155.392.8-036.11-085.33-07
РАННЕЕ ПРЕКРАЩЕНИЕ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМИ МИЕЛОИДНЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ ДО ЗАВЕРШЕНИЯ ПЕРИОДА ГРАНУЛОЦИТОПЕНИИ
Охмат В.А., Коробова А.Г., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Клясова Г.А.
ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, 125167, г. Москва
Резюме. Цель работы - изучить возможность отмены антибиотиков (АБ) до завершения периода гранулоцитопении у больных с впервые выявленными острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ) на этапах индукции и консолидации химиотерапии (ХТ). Проспективное исследование было проведено с 2013 по 2014 г. В исследование были включены 45 больных с впервые выявленными ОМЛ (медиана возраста 40 лет), имевших в общей сложности 125 курсов ХТ. Назначение АБ было включено в 117 (94%) курсов ХТ. АБ отменили до разрешения гранулоцитопении в 36 (31%) случаях (43% на индукции против 18% на консолидации; p = 0,004). АБ были возобновлены в 12 (33%) из 36 курсов ХТ. Все рецидивы лихорадки в период гранулоцитопении возникли на этапе индукции, и не было ни одного случая в консолидации (46% против 0%; p = 0,009). Рецидив лихорадки в индукции чаще развивался у больных, имевших меньшее число лейкоцитов (0,25 . 109/л против 0,8 . 109/л; p = 0,01) и более короткий период гранулоцитопении (8 дней против 19 дней; p = 0,002) в день отмены АБ, более продолжительный период гранулоцитопении между отменой АБ и ее разрешением (15,5 против 8,5 дней; p = 0,004). Никто не умер при отмене АБ в период гранулоцитопении. Отмена АБ у больных ОМЛ до завершения гранулоцитопении является безопасной и не приводит к увеличению летальности. Необходимость в повторном назначении АБ возникла только в 33% случаев на этапе индукции у больных с глубокой и длительной гранулоцитопенией.
Ключевые слова: острый лейкоз; гранулоцитопения; нейтропения; отмена антибиотиков.
Для цитирования: Охмат В.А., Коробова А.Г., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Клясова Г.А Раннее прекращение антимикробной терапии у больных с острыми миелоидными лейкозами до завершения периода гранулоцитопении. Гематология и трансфузиология. 2015; 60(3): 4-10.
EARLY DISCONTINUATION OF ANTIBIOTIC THERAPY IN NEUTROPENIC PATIENTS WITH ACUTE MYELOID
LEUKEMIA
Okhmat V.A., Korobova A.G., Parovichnikova E.N., Troitskaya V.V., Klyasova G.A.
Hematological Research Center, 125167, Moscow, Russia
Summa ry. The objectives of this study were to evaluate the possibility of antibiotic (AB) discontinuation in neutropenic patients (pts) with de novo acute myeloid leukemia (AML) following induction and consolidation chemotherapy. The prospective study was performed from 2013 till 2014. A total of 45 pts (median age - 40 years) with de novo AML were included in the study. They received 125 chemotherapy cycles. The ABs were administered in 117 (94%) of chemotherapy cycles. The ABs were discontinued in 36 (31%) cycles in pts with persistent neutropenia (43% in induction vs. 18% in consolidation, p=0.004). The ABs were restarted in 12 (33%) of 36 chemotherapy cycles. Fever relapsed on induction but not on consolidation (46% vs. 0%, p=0.009). Fever relapses were more incident in patients with lower WBC (0.25 Г '109/L vs. 0.8 '109/L, p=0.01) and shorter duration of neutropenia (8 vs. 19 days, p=0.002) on the day of AB discontinuation, and after a longer period of neutropenia starting from AB discontinuation (15.5 vs. 8.5 days, p=0.004). Nobody died if the ABs were discontinued before neutrophil recovery. Antibiotic discontinuation in neutropenic pts with AML was safe and did not increase mortality. Fever recurred only in 33% of pts with severe stubborn neutropenia during induction chemotherapy cycles.
Key words: acute leukemia; neutropenia; antibiotic discontinuation.
Citation: Gematologiya i transfuziologiya. 2015; 60(3): 4-10. (in Russian)
Современные программы химиотерапии (ХТ), а также адекватное сопроводительное лечение позволили кардинально улучшить выживаемость у пациентов с заболеваниями системы крови [1]. Наряду с
Для корреспонденции:
Клясова Галина Александровна, доктор мед. наук, профессор, заведующая научно-клинической лабораторией клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России. Адрес: Москва, 125167, Новый Зыковский проезд, д. 4. Телефон: +7(495) 612-51-81. E-mail: klyasova.g@blood.ru.
Corresponding author:
Klyasova Galina, MD, PhD, Dsc, prof. (klyasova.g@blood.ru).
этими достижениями увеличился риск возникновения тяжелых инфекционных осложнений, вызванных более глубокой и длительной иммуносупресси-ей, а также широким использованием инвазивных лечебно-диагностических процедур в клинической практике.
Спектр микроорганизмов, ответственных за развитие инфекционных осложнений, периодически претерпевает изменения. В 1970-е годы преобладали грамотрицательные бактерий, в 1990-е годы - грам-положительные, а в настоящее время вновь появилась тенденция к увеличению грамотрицательных микроорганизмов, среди которых ведущую позицию
занимают бактерии семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp. и др.), а также неферментирующие микроорганизмы (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii и др.) [2, 3]. Увеличение доли грамотрицательных бактерий в этиологии инфекционных осложнений объясняют увеличением частоты встречаемости бактерий, резистентных к антибиотикам. Более 50% штаммов P aeruginosa и A. baumannii устойчивы к карбапенемам, а частота продукции бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) у энтеробактерий составляет 40-60% [3-5]. Одной из основных причин возникновения резистентности бактерий к антимикробным препаратам является широкое и длительное использование антибиотиков [6, 7]. Инфекционные осложнения, вызванные такими бактериями, характеризуются более высокой летальностью и стоимостью лечения, чем при инфекциях, возбудителями которых являются микроорганизмы, чувствительные к антибиотикам [8, 9].
Необходимость в назначении антибиотиков в период ХТ возникает у 80-100% больных. До недавнего времени критериями для отмены антибиотиков у больных гемобластозами были не только ликвидация симптомов инфекции, но и разрешение гранулоцито-пении [10]. Длительность гранулоцитопении у больных гемобластозами может достигать от 7-10 дней до 3-4 недель и более в зависимости от используемой программы ХТ и статуса основного заболевания. Таким образом, используемый «классический» подход отмены антимикробных препаратов существенно удлиняет продолжительность применения антибиотиков, индуцируя, безусловно, увеличение доли полирезистентных микроорганизмов - возбудителей инфекции.
В рекомендациях ECIL-4 (European Conference on Infections in Leukaemia), выпущенных в 2013 г., были представлены не только эмпирическая и целевая терапия антибиотиками, но и предложена более ранняя отмена антимикробных препаратов вне зависимости от количества гранулоцитов [11, 12]. Согласно рекомендациям ECIL-4, при лихорадке неясной этиологии в период гранулоцитопении антибиотики можно отменить через 72 ч, если у больного не было эпизода нестабильной гемодинамики, и нормальная температура сохраняется в течение 48 ч (уровень доказательства BII) [11]. При клинически и микробиологически доказанной инфекции длительность применения антибиотиков должна составлять не менее 7 дней, включая длительность нормальной температуры не менее 96 ч, полную регрессию очагов инфекции, микробиологическую эрадикацию возбудителя подтвержденной инфекции (уровень доказательства BIII) [12]. Необходимо отметить, что после отмены антибиотиков у больного в период гранулоцитопении необходимо продолжить наблюдение за ним в течение последующих 24-48 ч и в случае появления температуры следует вновь назначить антибиотики. Причем если ранее больному проводили антимикробную профилактику (селективная деконтаминация кишечника), то ее можно возобновить при отмене системных антибиотиков (уровень доказательства CIII) [12].
Одной из главных целей данных рекомендаций является предотвращение селекции и распространения полирезистентных микроорганизмов в стационаре за счет максимального сокращения длительности антибактериальной терапии без риска увеличения летальности от инфекционных осложнений.
Цель данной работы - изучение возможности отмены антибиотиков до завершения периода гранулоцитопении у больных с впервые выявленным ОМЛ на этапах индукции и консолидации ХТ.
Материалы и методы
В исследование были включены больные с впервые выявленным ОМЛ, поступившие на лечение в Гематологический научный центр (ГНЦ) Минздрава РФ (Москва) с 2013 по 2014 г. Наблюдение за больными проводили в течение 180 дней, что соответствовало первым четырем основным этапам ХТ, включающим два курса индукции и два курса консолидации. Рефрактерные формы ОМЛ были исключены из исследования. К рефрактерным относили случаи недостижения полной ремиссии после двух курсов индукции. В анализ было включено 125 курсов ХТ, из них 62 индукции (45 первый и 17 второй курс индукции) и 63 консолидации (19 второй курс индукции, 27 первый и 17 второй курс консолидации). На этапе индукции преобладали курсы ХТ по программе «7+3» (53, или 85%); на этапе консолидации - «7+3» (38, или 60%) и высокие дозы цитарабина (17, или 27%).
Оценку тяжести состояния при поступлении в стационар выполняли согласно шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [13].
Всем больным при поступлении в стационар выполняли мазки со слизистой оболочки прямой кишки для выявления колонизации энтеробактериями с продукцией БЛРС. Микробиологическое исследование мазков со слизистой прямой кишки повторяли при назначении антибиотиков или при модификации антимикробной терапии. При появлении температуры от 38оС и более забирали кровь из вены и из центрального венозного катетера в коммерческие флаконы («Becton-Dickinson», США) перед назначением антибиотиков. При мукозите 3-4-й степени выполняли мазок со слизистой оболочки ротоглотки. При сохранении температуры более 38оС в течение 3-4-х суток или при наличии клинических признаков пневмонии выполняли компьютерную томографию легких. При пневмонии проводили бронхоскопию с исследованием жидкости бронхоальвеолярного лаважа на наличие бактерий, грибов (дрожжевых и мицели-альных), микобактерий (микроскопия по Цилю-Нильсену), нокардий, пневмоцист, герпесвирусов.
При температуре выше 38оС или выявлении очага инфекции назначали внутривенно антибиотики 1-го этапа (цефоперазон/сульбактам или пиперациллин/тазобактам). Модификацию антибактериальной терапии проводили согласно результатам микробиологических исследований. Если проводимые микробиологические и инструментальные исследования оказывались неинформативными при сохраняющейся лихорадке, то эмпирически выполняли смену антибиотиков 1-й линии на карбапенем (имипенем, меропенем или дорипенем).
Отмену антибиотиков проводили в соответствии с критериями ECIL-4 независимо от числа гранулоцитов: при лихорадке неясной этиологии через 72 ч; если дли-
Таблица 1
Характеристика больных ОМЛ при поступлении в ГНЦ
Показатель Абс. %
Общее число больных 45
Возраст, годы 40(17-83)
Госпитализация из другого стационара 42 93
Госпитализация в ОРИТ 5 11
Тяжесть состояния больных по шкале ECOG 3-4 34 76
балла
Гиперлейкоцитоз (лейкоциты > 50 • 109/л) 20 44
Сопутствующие заболевания 3 7
Лихорадка (^ > 38оС) 9 20
Клинически доказанные инфекции 19 42
пневмония 11 24
инфекция мягких тканей 8 18
Колонизация слизистой прямой кишки 17 38
энтеробактериями с продукцией БЛРС
тельность периода нормальной температуры была не менее 48 ч и не было эпизода нестабильности гемодинамики; при клинически или микробиологически доказанной инфекции - не ранее чем через 7 сут, при условии, что длительность периода нормальной температуры составляла не менее 96 ч, констатирована регрессия симптомов инфекции и микробиологическая эрадикация возбудителя [11, 12]. Все больные после прекращения антимикробной терапии наблюдались в стационаре не менее 24-48 ч.
Для проведения исследования была создана база данных, и все анализируемые параметры были внесены в эту базу с последующей статистической обработкой полученных результатов с помощью программы Statistica. Для сравнения качественных признаков применяли критерий х2. При однофакторном анализе для оценки влияния факторов на вероятность развития события использовали метод соотношения шансов (Odds Ratio). Статистически значимыми считали различия при степени вероятности безошибочного прогноза 95% (p < 0,05).
Результаты и обсуждение
В исследование были включены 45 больных первичным ОМЛ (мужчин 19 и женщин 26) в возрас-
g 30
I 25
ffc 20 i ¡5
«8 15
а) а. s >. 1 * 1П
• ш |и ® с
£ 5
S
а.
с 0
26 (43%)*
*р= 0,004; **р = 0,009.
12 (46%)*'
10(18%)*
Индукция (61) Консолидация (56) Этапы ХТ
Антибиотики отменены
ШЛ Антибиотики повторно назначены
Отмена и повторное назначение антибиотиков на этапах индукции и консолидации ОМЛ. В скобках указано количество курсов ХТ на этапе индукции и этапе консолидации.
те от 17 до 83 лет (медиана 40 лет) (табл. 1). Большинство больных (93%) были переведены из других стационаров и при поступлении в наш центр находились в тяжелом состоянии: статус 3-4 балла по шкале ECOG был у 76% больных, а тяжелые инфекционные осложнения - у 42%. Колонизацию слизистой оболочки кишечника энтеробактериями с продукцией БЛРС выявили у 38% больных при поступлении.
Частота развития гранулоцитопении была сопоставима на этапах индукции (97%) и консолидации (90%) (табл. 2). При этом на этапе индукции медиана продолжительности гранулоцитопении была значимо больше, чем на этапе консолидации, и составила 23 дня против 12 дней; p = 0,000001. Статистически значимо чаще у больных на этапе индукции в сравнении с консолидацией возникала необходимость перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) (35% против 2%; ОШ 34;p < 0,0001). Колонизацию энтеробактериями с продукцией БЛРС перед назначением антибиотиков выявляли с одинаковой частотой на анализируемых этапах ХТ (34 и 37% соответственно).
Необходимость в назначении антибиотиков возникла при 117 (94%) из 125 анализируемых курсов ХТ, и применение их было статистически значимо чаще на этапе индукции, чем на этапе консолидации
Таблица 2
Применение антибиотиков на этапах индукции и консолидации ОМЛ
Показатель Индукция Консолидация ОШ (95% ДИ) Р
Число курсов ХТ 62 63 - -
Гранулоцитопения 60 (97%) 57 (90%) 3 (0,06-1,6) 0,15
Длительность гранулоцитопении, дни 23(2-56) 12(1-55) - <0,0001
Перевод в отделение реанимации 22 (35%) 1 (2%) 34 (4,4-268) <0,0001
Назначение антибиотиков 61 (98%) 56 (89%) 7,6 (0,9-63,9) 0,03
Показания к назначению антибиотиков:
лихорадка неясной этиологии 37 (61%) 33 (59%) 1,1 (0,5-2,3) 0,8
клинически и микробиологически доказанная инфекция 24 (39%) 23 (41%) 1,1 (0,5-2,3) 0,8
бактериемия 3 (5%) 12 (21%) 5,2 (1,4-19,8) 0,08
пневмония 12 (19%) 3(6%) 4,3 (1,2-16,3) 0,02
инфекция мягких тканей 9 (15%) 8 (14%) 1,0 (0,4-2,9) 0,9
Общая длительность применения антибиотиков, дни 17(3-67) 10,5 (3-61) - <0,0001
Длительность применения карбапенемов, дни 11(1-65) 8,5 (4-58) - 0,02
(98% против 89%; ОШ 7,6; p = 0,03). Различий в частоте назначения карбапенемов не было выявлено на анализируемых этапах ХТ (62 и 55%). Основным показанием к назначению антибиотиков на обоих этапах ХТ была лихорадка неясного генеза (61 и 59%). Бактериемия чаще возникала на этапе консолидации (21% против 5%; ОШ 5,2; p = 0,08), а пневмония - в индукции (19% против 6%; ОШ 4,3; p = 0,02). Продолжительность применения антибиотиков суммарно и карбапенемов отдельно была значимо дольше в индукции, чем в консолидации (17 дней против 10,5 дней (p < 0,000001) и 11 дней против 8,5 дней (p = 0,02) соответственно).
Антибиотики были прекращены в период грану-лоцитопении в 36 (31%) из 117 случаев. Статистически значимо чаще отмену антибиотиков выполняли на этапе индукции, чем консолидации (43 дня против 18%; ОШ 3,4; p = 0,004) (см. рисунок). Период между нормализацией температуры тела и отменой антибиотиков составил 3 дня при лихорадке неясного генеза и 5 дней при клинически и микробиологически доказанной инфекции на обоих этапах ХТ. Промежуток между отменой антибиотиков и разрешением гранулоцитопении был статистически значимо длиннее на этапе индукции, чем на этапе консолидации (13,5 дней против 6 дней; p = 0,01) (табл. 3).
Антибиотики были возобновлены в 12 (33%) из 36 курсов ХТ. Все рецидивы лихорадки в период грану-лоцитопении возникли на этапе индукции, и не было ни одного случая на этапе консолидации (46 против 0%; p = 0,009) (см. рисунок). Период между отменой и возобновлением антибиотиков в индукции составлял от 3 до 11 дней (медиана 5 дней). Проявлениями рецидива инфекционного процесса были лихорадка неясной этиологии в 6 случаях, клинически и микробиологически доказанная инфекция в 6 случаях (водномизнихбактериемия,вызваннаяStaphylococcus aureus). Во всех 12 случаях лечение было начато антибиотиками 1-й линии (цефоперазон/сульбак-там или пиперациллин/тазобактам), в последующем замена на карбапенемем была проведена в 4 (33%) случаях. Никто из этих больных не был переведен в отделение реанимации. Длительность применения антибиотиков при повторном назначении в период гранулоцитопении варьировала от 5 до 22 дней (медиана 10,5 дня).
Мы провели анализ факторов, влияющих на частоту рецидива лихорадки при отмене антибиотиков до завершения периода гранулоцитопении. Факторами, статистически значимо влияющими на необходимость
Таблица 3
Временны е параметры отмены антибиотиков на этапах индукции и консолидации ОМЛ
Временны е параметры отмены антибиотиков
Показатель на этапах ХТ
индукция консолидация
Период между нормальной температурой и отменой антибиотиков в целом, дни: 4 (1-16) 4,5 (2-12)
при лихорадке неясной этиологии 3 (1-7) 3 (2-8)
при клинически и микробиологически доказанной инфекции 5 (1-16) 5(1-12)
Период между отменой антибиотиков и 13,5 (1-24)* 6 (1-14)*
разрешением гранулоцитопении
Летальность при отмене антибиотиков 0 0
Примечание. * -р = 0,01.
повторного назначения антибиотиков, были глубина и продолжительность гранулоцитопении на момент отмены антибиотиков (табл. 4). В случаях, сопровождавшихся повторным эпизодом лихорадки, было выявлено, что в день отмены антибиотиков количество лейкоцитов было значимо меньше (0,25 . 109/л против 0,8 . 109/л; р = 0,01), а периоды гранулоцитопении -короче (8 дней против 19 дней; р = 0,002); кроме того, период между отменой антибиотиков и разрешением гранулоцитопении оказался длиннее (15,5 дня против 8,5 дней; р = 0,004), чем в группе больных, где антибиотики повторно не назначали (см. табл. 4).
В нашем исследовании отмена антибиотиков в период гранулоцитопении не повлияла на летальность. Не было ни одного случая летального исхода у больных, которым антибактериальная терапия была прекращена до завершения периода грануло-цитопении, несмотря на наличие рецидивов лихорадки. Всего за период наблюдения умерли 5 (11%) больных. Все случаи летального исхода произошли на этапе индукции. Летальность, ассоциированная с инфекцией, была у 2 больных, а 3 больных умерли от нарушения мозгового кровообращения.
Как было отмечено ранее, длительное применение антибиотиков у больных гемобластозами в период гранулоцитопении не лишено негативных последствий. Попытки отмены антибиотиков в период гранулоцитопении предпринимались Р. Pizzo и соавт. [14] еще в 1979 г. В этом исследовании больные (п = 33) с лихорадкой неясной этиологии и гра-нулоцитопенией были рандомизированы на 7-й день лечения антибиотиками на две группы: в 1-й группе
Таблица 4
Повторное назначение антибиотиков на этапе индукции в период гранулоцитопении
Показатель Антибиотики повторно назначены
да нет p
Число больных 12 (46%) 14 (54%) -
Количество лейкоцитов в день отмены антибиотиков, 109/л 0,25 (0,1-0,9) 0,8 (0,1-0,9) 0,01
Длительность гранулоцитопении (< 0,5 • 109/л) в день отмены антибиотиков, дни 8(5-10) 19 (1-41) 0,002
Период между отменой антибиотиков и разрешением гранулоцитопении (гранулоцитов > 0,5 • 109/л), дни 15,5 (7-24) 8,5 (1-20) 0,004
Летальность при отмене антибиотиков 0 0 -
(п = 17) антибиотики отменяли, а во 2-й группе (п = 16) продолжали их прием до разрешения грану-лоцитопении. У всех больных на момент отмены антибиотиков была нормальная температура тела. Лихорадка повторно возникала чаще в группе больных, где антибиотики были прекращены в период грану-лоцитопении (41% против 6%; р = 0,02), летальность у них также оказалась выше (12% против 0%), хотя и не было получено статистических различий.
В исследованиях, проведенных позднее (19842009 гг.) [15-23], было продемонстрировано, что отмена антибиотиков до разрешения гранулоци-топении не оказывает влияние на летальность. Частота летальных исходов была идентичной среди больных, у которых лечение антимикробными препаратами было приостановлено в состоянии гра-нулоцитопении (0,5-2%) в сравнении с больными, у которых антибиотики были продолжены до ее разрешения (1-3%). Причем в группе больных, получавших антибиотики до разрешения гранулоцитопе-нии, повторное возникновение температуры на фоне их применения отмечено в 38% случаев [24]. Таким образом, было показано, что, несмотря на наличие рецидивов лихорадки, ранняя отмена антибиотиков не влечет за собой увеличение случаев летальности при условии немедленного возобновления антимикробной терапии при повторном эпизоде лихорадки.
Современный подход лечения инфекционных осложнений у больных гемобластозами, представленный в международных рекомендациях ЕС^-4, включает в себя раннюю отмену антибиотиков еще до разрешения гранулоцитопении [11, 12]. Необходимо отметить важность строгого следования всем критериям ЕС^-4 по отмене антибиотиков в период гранулоцитопении. В 2014 г. были опубликованы результаты проспективного исследования I. Мюо1 и соавт. [25], которое включало 38 больных ОМЛ, имевших 59 эпизодов лихорадки неясной этиологии в течение 7 мес наблюдения. Эмпирическая антимикробная терапия была прекращена в период гра-нулоцитопении только в 7 (12%) случаях, из них в 3 (43%) случаях лихорадка возникла повторно, один из этих больных был переведен в отделение реанимации из-за развития септического шока. Все больные выжили. Длительность приема антибиотиков в этом исследовании составила от 8 до 29 дней (медиана 15 дней), а медиана между прекращением антимикробной терапии и разрешением гранулоцитопении была 3 дня. I. Мюо1 и соавт. [26] поставили под сомнение целесообразность и безопасность рекомендаций ЕС^-4 в связи с небольшой частотой прекращения антибиотиков (12%), высокой вероятностью рецидива лихорадки (43%) и коротким периодом между отменой антибиотиков и разрешением грану-лоцитопении (3 дня). Экспертами ЕС^-4 были отмечены несоответствия между критериями отмены антибиотиков, использованными I. Мюо1 и соавт. [26] и представленными в рекомендациях ЕС^-4, которые включали дополнительную селекцию по включению больных в исследование (исключение больных с колонизацией энтеробактериями с продукцией БЛРС, получавших антибактериальную профилактику
или глюкокортикостероиды), удлинение периода применения антибиотиков (эмпирическая антимикробная терапия была до 7 дней и количество дней нормальной температуры - до 5 дней вместо 3 и 2 дней соответственно по критериям ECIL-4). Безусловно, анализ был проведен на небольшой группе из 38 больных. В то же время в исследовании J. Micol и соавт. [26], несмотря на наличие рецидивов лихорадки, не было ни одного случая летального исхода, что в свою очередь подтверждает безопасность подхода, предложенного в рекомендациях ECIL-4.
На конгрессе ECCMID (European Congress of Clinical Microbriology and Infectious Diseases) в 2015 г. были представлены результаты ретроспективного анализа 195 эпизодов лихорадки неясной этиологии у больных гемобластозами с 2010 по 2014 г. [27]. Антибиотики были прекращены до разрешения гра-нулоцитопении через 5 дней после нормализации температуры в 50 (26%) из 195 эпизодов лихорадки. Рецидив лихорадки в течение последующих 7 дней развился у 13 (26%) из 50 больных, из этих 13 больных 2 (15%) умерли. При многофакторном анализе не было выявлено связи между ранней отменой антибиотиков и летальностью.
В нашем исследовании антибиотики были прекращены у 37 (31%) из 117 больных до разрешения периода гранулоцитопении. Необходимость в повторном назначении антибиотиков возникла у 12 (33%) из 36 больных. Все случаи рецидива лихорадки возникли на этапе индукции, и не было ни одного случая на этапе консолидации.
По данным литературы [14-19, 28-31], частота возврата лихорадки после отмены антибиотиков в период гранулоцитопении составляет от 1 до 50%. Основным фактором, позволяющим минимизировать необходимость повторного назначения антимикробных препаратов, является наличие признаков восстановления кроветворения (стойкая тенденция увеличения абсолютного числа нейтрофилов или тромбоцитов) на момент отмены антибиотиков. В исследованиях, проведенных с учетом данного критерия, частота рецидива лихорадки составляла от 1 до 8% [16, 28-31]. Если антибиотики отменяли в отсутствие признаков восстановления гранулоци-тов, необходимость повторного назначения антибиотиков достигала 50% [14, 15, 19].
Мы получили аналогичные результаты. У больных с рецидивом лихорадки медиана количества лейкоцитов в день отмены антибиотиков была значимо меньше, чем у больных без рецидива лихорадки (0,25 . 109/л против 0,8 . 109/л), а период между прекращением антимикробной терапии и разрешением гранулоцитопении был достоверно длиннее (15,5 дня против 8,5 дней). Таким образом, рецидив лихорадки чаще развивался в группе больных, которым антибиотики отменяли в период более глубокой гранулоцитопении еще до появления признаков восстановления кроветворения.
Известно, что, помимо бактерий, причиной развития лихорадки в период гранулоцитопении могут быть и другие микроорганизмы (вирусы, грибы), а также неинфекционные факторы, такие как реакции
на введение цитостатических препаратов и компонентов крови. В двух проспективных исследованиях у больных детей было показано отсутствие связи между отменой антибиотиков в период гранулоцито-пении и частотой рецидива лихорадки среди пациентов с низким риском возникновения бактериальных инфекций [20, 32].
В исследовании M. Santolaya и соавт. [20] больные с низким риском возникновения бактериальных инфекций были рандомизированы на две группы на 3-й день развития лихорадки: в 1-й группе (n=36) антибиотикибыли прекращены, а во 2-йгруппе (n = 39) продолжены до нормализации температуры и разрешения гранулоцитопении. Частота рецидива лихорадки была сопоставима в обеих группах и составила 6-8%, все больные выжили. В группу с низким риском возникновения бактериальных инфекций были отнесены больные с лихорадкой неясной этиологии, гемодинамически стабильные и имеющие содержание С-реактивного белка менее 40 мг/л в 1-й и 2-й дни от развития лихорадки [20]. В другом проспективном исследовании R. Klaassen и соавт. [32] больные с низким риском возникновения бактериальных инфекций были рандомизированы после 48-120 ч эмпирической антибактериальной терапии на прием плацебо или прием цефексима с клоксациллином в таблетках в течение 14 дней, или до разрешения гранулоцитопении. Не было выявлено статистически значимых различий в частоте рецидива лихорадки в обеих группах (6% в группе с плацебо против 14% в группе с антибиотиками), все больные выжили. К группе с низким риском возникновения бактериальных инфекций были отнесены больные с нормальной температурой в течение 24 ч и более, отрицательной гемокультурой и отсутствием клинической картины сепсиса. Больные с температурой, сохраняющейся более 96 ч после начала антибактериальной терапии, отсутствием ремиссии основного заболевания, а также с тяжелой сопутствующей патологией были исключены из этого исследования. Таким образом, отмена антибиотиков до разрешения гранулоцитопении не только не привела к увеличению летальности, но и не увеличила вероятность рецидива лихорадки.
В нашей работе отмена антибиотиков также не повлияла на летальность. Среди больных, кому антибиотики прекратили до завершения периода гра-нулоцитопении, не было ни одного случая смертельного исхода.
Таким образом, наше исследование продемонстрировало возможность безопасной отмены антибиотиков согласно рекомендациям ECIL-4 у больных с впервые выявленным ОМЛ до завершения периода гранулоцитопении на этапе как индукции, так и консолидации ХТ при условии тщательного выполнения комплекса диагностических исследований при возникновении лихорадки и строгого следования рекомендациям ECIL-4. Рецидивы лихорадки были только при отмене антибиотиков на этапе индукции у больных с глубокой и длительной гранулоцито-пенией, возникшие через 3-11 дней после отмены антимикробных препаратов. Важно, что ранняя от-
мена антибиотиков не привела к летальному исходу и никто из больных не был переведен в отделение реанимации. Безусловно, такой подход в применении антибиотиков может быть реализован только в клиниках, располагающих адекватной базой по диагностике инфекционных осложнений.
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]
1. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Клясова Г.А., Кузьмина Л.А., Соколов А.Н., Парамонова Е.В. и др. Лечение больных острыми миелоидными лейкозами по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ-01.10: результаты координационного центра. Терапевтический архив. 2014; 7: 14-23.
[Parovichnikova E.N., Troitskaya V.V., Klyasova G.A., Kuzmina L.A., Sokolov A.N., Paramonova E.V., et al. Treating patients with acute myeloid leukemias (AML) according to the protocol of the AML-01.10 Russian multicenter randomized trial: The coordinating center's results. Terapevticheskiy arkhiv. 2014; 7: 14-23]. (in Russian)
2. Клясова Г.А., Сперанская Л.Л., Миронова А.В., Macчан М.А., Байдильдина Д.Д., Верещагина С.А. и др. Возбудители сепсиса у иммунокомпрометированных больных: структура и проблемы антибиотикорезистентности (результаты многоцентрового исследования). Гематология и трансфузиология. 2007; 1: 11-8.
[Klyasova G.A., Speranskaya L.L., Mironova A.V., Maschan M.A., Baydildina D.D., Vereshchagina S.A., et al. The pathogens causing sepsis in immunocompromized patients: structure and problems of antibiotic resistance. Results of a multi-center cooperative study. Ge-matologiya i transfusiologiya. 2007; 1: 11-8] (in Russian)
3. Kara O., Zarakolu P., Ajjioglu S., Etgül S., Uz B., Büyükajik Y., et al. Epidemiology and emerging resistance in bacterial bloodstream infections in patients with hematologic malignancies. Infect. Dis. (Auckl). Informa Healthcare; 2015:1-8. doi:10.3109/23744235.2015.1051105.
4. Клясова Г. А. Инфекции при гемобластозах и депрессиях кроветворения: клиника, диагностика и лечение: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М.; 2009.
[Klyasova G.A. Infections in patients with hematological malignancies: clinical features, diagnosis and treatment. Dis. Moscow; 2009]. (in Russian)
5. Trecarichi E.M., Pagano L., Candoni A., Pastore D., Cattaneo C., Fanci R., et al. Current epidemiology and antimicrobial resistance data for bacterial bloodstream infections in patients with hematolog-ic malignancies: an Italian multicentre prospective survey. Clin. Mi-crobiol. Infect. 2015; 21(4): 337-43. doi:10.1016/j.cmi.2014.11.022
6. Oliveira A.L., de Souza M., Carvalho-Dias V.M.H., Ruiz M.A., Silla L, Tanaka P.Y., et al. Epidemiology of bacteremia and factors associated with multi-drug-resistant gram-negative bacteremia in hemato-poietic stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transpl. 2007; 39(12): 775-81. doi: 10.1038/sj.bmt.1705677
7. Graffunder E.M., Preston K.E., Evans A.M., Venezia R.A. Risk factors associated with extended-spectrum beta-lactamase-producing organisms at a tertiary care hospital. J. Antimicrob. Chemother. 2005; 56(1): 139-45. doi:10.1093/jac/dki180
8. Gudiol C., Tubau F., Calatayud L., Garcia-Vidal C., Cisnal M., Sánchez-Ortega I., et al. Bacteraemia due to multidrug-resistant gram-negative bacilli in cancer patients: Risk factors, antibiotic therapy and outcomes. J. Antimicrob. Chemother. 2011; 66(3): 657-63. doi:10.1093/jac/dkq494
9. Tumbarello M., Spanu T., Di Bidino R., Marchetti M., Ruggeri M., Trecarichi E.M., et al. Costs of bloodstream infections caused by Escherichia coli and influence of extended-spectrum-P-lactamase production and inadequate initial antibiotic therapy. Antimicrob. Agents Che-mother. 2010; 54(10): 4085-91. doi: 10.1128/AAC.00143-10.
10. Freifeld A.G., Bow E.J., Sepkowitz K.A., Boeckh M.J., Ito J.I., Mullen C.A., et al.; Infectious Diseases Society of America. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis. 2011; 52(4): e56-93. doi: 10.1093/cid/cir073.
11. Averbuch D., Orasch C., Cordonnier C., Livermore D.M., Mikulska M., Viscoli C., et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4 th European Conference on Infections in Leukemia. Haematologica. 2013; 98(12): 1826-35. doi: 10.3324/ haematol.2013.091025
12. Averbuch D., Cordonnier C., Livermore D.M., Mikulska M., Orasch C., Viscoli C., et al. Targeted therapy against multi-resistant bacteria in leukemic and hematopoietic stem cell transplant recipients: Guidelines of the 4th European conference on Infections in Leuke-
mia (ECIL-4, 2011). Haematologica. 2013; 98(12): 1836-47. doi: 10.3324/haematol.2013.091330
13. Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C., Horton J., Davis T.E., Mc-Fadden E.T., et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol. 1982; 5(6): 649-55.
14. Pizzo P.A., Robichaud K.J., Gill F.A., Witebsky F.G., Levine A.S., Deisseroth A.B., et al. Duration of empiric antibiotic-therapy in granulocytopenic patients with cancer. Am J. Med. 1979; 67(2): 194200. doi: 10.1016/0002-9343(79)90390-5.
15. Joshi J.H., Schimpff S.C., Tenney J.H., Newman K.A., de Jongh C.A. Can antibacterial therapy be discontinued in persistently febrile granulocytopenic cancer patients? Am. J. Med. 1984; 76(3): 450-7. doi:10.1016/0002-9343(84)90664-8.
16. Cornelissen J.J., Arska M.R., Dekker A.W. Discontinuation of intravenous antibiotic therapy during persistent neutropenia in patients receiving prophylaxis with oral ciprofloxacin. Clin. Infect. Dis. 1995; 21(5) :1300-2. doi: 10.1093/clinids/21.5.1300.
17. Horowitz H.W., Holmgren D., Seiter K. Stepdown single agent antibiotic therapy for the management of the high risk neutropenic adult with hematologic malignancies. Leuk. Lymphoma. 1996; 23(1-2): 159-63.
18. Aquino V.M., Tkaczewski I., Buchanan G.R. Early discharge of low-risk febrile neutropenic children and adolescents with cancer. Clin. Infect. Dis. 1997; 25(1): 74-8. doi:10.1086/514512.
19. Cherif H., Bjorkholm M., Engervall P., Johansson P., Ljungman P., Hast R., et al. A prospective, randomized study comparing ce-fepime and imipenem-cilastatin in the empirical treatment of febrile neutropenia in patients treated for haematological malignancies. Scand J. Infect. Dis. Sweden; 2004; 36(8): 593-600. doi: 10.1080/00365540410017590.
20. Santolaya M.E., Villarroel M., Avendano L. F., Cofré J. Discontinuation of antimicrobial therapy for febrile, neutropenic children with cancer: a prospective study. Clin. Infect. Dis. 1993; 25(1): 92-7. doi: 10.1086/514500.
21. Lehrnbecher T., Stanescu A., Kühl J. Short courses of intravenous empirical antibiotic treatment in selected febrile neutropenic children with cancer. Infection. 2002; 30(1): 17-21. doi: 10.1007/s15010-002-2094-1.
22. Hodgson-Viden H., Grundy P.E., Robinson J.L. Early discontinuation of intravenous antimicrobial therapy in pediatric oncology patients with febrile neutropenia. BMC Pediatr. 2005; 5(1): 10. doi: 10.1186/1471-2431-5-10.
23. Slobbe L., Waal L.V.D., Jongman L.R., Lugtenburg P.J., Rijnders B.J. Three-day treatment with imipenem for unexplained fever during prolonged neutropaenia in haematology patients receiving fluoroquinolone
and fluconazole prophylaxis: A prospective observational safety study. Eur. J. Cancer 2009; 45(16): 2810-7. doi:10.1016/j.ejca.2009.06.025
24. Pizzo P.A. After empiric therapy: what to do until the granulocyte comes back. Rev. Infect. Dis. 1987; 9(1): 214-19. doi:10.1093/clinids/9.1.214
25. Micol J.B., Chahine C., Woerther P.L., Ghez D., Netzer F., Dufour
C., et al. Discontinuation of empirical antibiotic therapy in neutropenic acute myeloid leukaemia patients with fever of unknown origin: is it ethical? Clin. Microbiol. Infect. 2014; 20(7): O453-5. doi: 10.1111/1469-0691.12445.
26. Orasch C., Averbuch D., Mikulska M., Cordonnier C., Livermore
D.M., Gyssens I.C., et al. Discontinuation of empirical antibiotic therapy in neutropenic leukaemia patients with fever of unknown origin is ethical. Clin. Microbiol. Infect. 2015; 21(3): e25-7. doi: 10.1016/j.cmi.2014.10.014.
27. Korucu B., Inkaya A., Cagkan E., Ari A., Okay M., Ascioglu S., et al. Early cessation of empirical antibacterial therapy in high-risk febrile neutropenic patients with FUO. In: Infections in neutropenia and stem cell transplantation: Proc. 25th European Congress of Clin. Microbriol. Infect. Dis. 2015, Apr. 25-28; Copenhagen. Available at: https://www.escmid.org/escmid_library/online_lecture_library/ material/?mid=23674 (accessed 2 July 2015).
28. Bash R.O., Katz J.A., Cash J.V., Buchanan G.R. Safety and cost effectiveness of early hospital discharge of lower risk children with cancer admitted for fever and neutropenia. Cancer. 1994; 74(1): 189-96. doi: 10.1002/1097-0142(19940701)74:1<189::AIDCNCR2 820740130>3.0.C0;2-7.
29. Mullen C.A., Buchanan G.R. Early hospital discharge of children with cancer treated for fever and neutropenia: identification and management of the low-risk patient. J. Clin. Oncol. 1990; 8(12): 1998-2004.
30. Griffin T.C., Buchanan G.R. Hematologic predictors of bone marrow recovery in neutropenic patients hospitalized for fever: implications for discontinuation of antibiotics and early discharge from the hospital. J. Pediatr. 1992; 121(1): 28-33. doi: 10.1016/S0022-3476(05)82536-3.
31. Aquino V.M., Buchanan G.R., Tkaczewski I., Mustafa M.M. Safety of early hospital discharge of selected febrile children and adolescents with cancer with prolonged neutropenia. Med. Pediatr. Oncol. 1997; 28(3): 191-5. doi: 10.1002/(SICI)1096-911X(199703)28:3<191::AID-MP07>3.0.C0;2-E.
32. Klaassen R.J., Allen U., Doyle J.J. Randomized placebo-controlled trial of oral antibiotics in pediatric oncology patients at low-risk with fever and neutropenia. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 2000; 22(5): 405-11.
nocrynHHa 25.05.15 Received 25.05.15
© КРИВЕНКО С.И., 2015 УДК 616.15:614.2]: 615.387.012
ПРИМЕНЕНИЕ СУБСТАНЦИЙ ГРУППОСПЕЦИФИЧЕСКИХ ПОЛИСАХАРИДОВ В ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ТРАНСФУЗИОЛОГИИ
Кривенко С.И.
Республиканский центр гематологии и пересадки костного мозга на базе УЗ 9-я городская клиническая
больница, 220045, Минск, Беларусь
Резюме. Производство и практическое применение препаратов и компонентов донорской крови, а также стандартных реагентов из нее осуществляется с учетом их групповой принадлежности в системе АВО. Нередки случаи относительного дефицита диагностикумов и гемопродуктов определенной группы, что обусловлено неравномерностью распределения людей по группам крови в популяции. Для универсализации в системе АВО на этапе производства стандартных реагентов для выявления антигенов системы Rh-Hr и других эритроцитарных антигенов, а также гемопродуктов для клинического применения предложено использовать группоспецифические полисахариды А и группоспецифические полисахариды Б, являющиеся субстанциями иммуномодулирующих лекарственных средств фруглюмин А и фруглюмин Б. Их применение обеспечивает полную нейтрализацию а- и в-изогемагглютининов с образованием стабильных комплексов антиген-антитело, не оказывая при этом влияния на активность изоантител другой специфичности. Группоспецифические полисахариды не влияют на показатели вторичного гемостаза - активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время, тромбиновое время плазмы крови и на активность фактора VIII в криопреципитате. Иммунизация доноров субстанциями группоспецифических полисахаридов обеспечивает значительное повышение титров изогемагглютининов плазмы крови и может быть рекомендована для использования в производстве стандартных сывороток для определения групп крови системы АВО.
Ключевые слова: производственная трансфузиология; гемопродукты; изогемагглютинин; эри-троцитарные антигены; иммунизация доноров крови; вторичный гемостаз; фактор VIII; группоспецифические полисахариды.
Для цитирования: Кривенко С.И. Применение субстанций группоспецифических полисахаридов в производственной трансфузиологии. Гематология и трансфузиология. 2015; 60(3): 10-15.
