CC BY
38
УДК 616-001.47-022; 579+615.1 1: 615.28
Раневые инфекции: значение микробиологического мониторинга при составлении больничного формуляра антимикробных препаратов
С.Г. Фоминых
Омская государственная медицинская академия, Омск, Россия
В структуре возбудителей раневых инфекций в больнице скорой медицинской помощи в течение 7 последних лет лидируют Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa. Статистический прогноз не предполагает существенного изменения этиологической структуры этих заболеваний в ближайшие 3 года. По результатам микробиологического мониторинга наиболее эффектив-
ными противомикробными препаратами для лечения тяжелых госпитальных раневых инфекций следует считать комбинацию карбапенемов с гликопептидами, из средств потенциально эффективной монотерапии - моксифлоксацин.
Ключевые слова: раневые инфекции, микробиологический мониторинг, статистический прогноз, карбапенемы, гликопептиды, моксифлоксацин
Wound Infections: a Role of Microbiological Monitoring for the Hospital Antimicrobial Policy
S.G. Fominykh
Omsk State Medical Academy, Omsk, Russia
During the last 7 years the leading pathogens in the etiology of skin and soft tissue infections in the hospital were Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli and Pseudomonas аeruginosа. Statistical prognosis does not suggest significant changes in the etiology of this group of infections during the next 3 years.
According to the results of microbiological monitoring the most potent antimicrobial regimen is a combination of carbapenems with glycopeptides, and among possible monotherapy variants- moxifloxacin.
Key words: wound infections, microbiological monitoring, statistical prognosis, carbapenems, glycopep-tides, moxifloxacin
Контактный адрес:
Стелла Геннадьевна Фоминых
Эл. почта: stella@omskmail.ru
Частота хирургических инфекций в общей структуре хирургических заболеваний, по некоторым данным отечественной литературы, сохраняется на уровне 35-45%, причем доля нозокомиальной инфекции составляет 12-22%, а летальность достигает 25% [1]. На долю собственно послеоперационных ран приходится 15-25% регистрируемых нозокомиаль-ных инфекций [2]. Проведение рациональной антибактериальной терапии невозможно без знаний о современной этиологической структуре инфекционных заболеваний и антибиотикорезистентности их возбудителей. Возросший уровень резистентности госпитальных возбудителей инфекций следует учитывать при планировании антибиотикотерапии. Знание основных тенденций резистентности наиболее важных возбудителей госпитальных инфекций необходимо при выборе антибиотика для конкретного больного, а также при разработке программ эмпирической терапии в стационаре [3].
Цель исследования - продемонстрировать влияние прогнозирования изменения структуры и свойств возбудителей раневых инфекций на содержание больничного формуляра противомикробных средств. В задачи исследования входило:
1) изучить структуру возбудителей раневых инфекций в динамике за 7 лет в условиях больницы скорой медицинской помощи;
2) определить чувствительность лидирующих возбудителей раневых инфекций к наиболее активным противомикробным средствам;
3) построить краткосрочный математический прогноз динамики этиологии раневых нозокоми-альных инфекций для повышения эффективности внедрения больничного формуляра противоми-кробных средств.
Материал и методы
Выделение и идентификация всех штаммов микроорганизмов, полученных из ран больных, находившихся на лечении в больнице скорой медицинской помощи № 1 г. Омска за период с 2004 по 2010 гг., проводились на постоянной основе в течение всего периода исследования. Чувствительность микроорганизмов определялась диско-диффузионным методом. Результаты оценивались в соответствии с МУК 4.2.1890-04 и рекомендациями CLSI-2008 [4]. Коечная мощность стационара составляет 727 коек, из которых 87 реанимационных, основной вид оказываемой неотложной помощи - хирургический, средний койко-день - 8,2, в год госпитализируется около 28 тыс. больных, показатель летальности в среднем в исследуемый период - 4,3. В стационаре размещен Ожоговый центр областного значения на 60 коек.
Расчеты были проведены на базе прикладного пакета статистических программ «Statistica 6.0» [5]. Осуществлен углубленный анализ динамических рядов, рассчитаны темпы роста на цепном и базисном основании, определен средний темп роста, проведена оценка тенденции динамики изменения структуры возбудителей раневых инфекций методом наименьших квадратов, получен поисковый интервальный прогноз статистическим методом [6, 7]. Характеристика чувствительности возбудителей к антибиотикам представлена графически в виде гистограмм. Уровень значимости различий принят как ^<0,05.
Результаты и обсуждение
Изучение соотношения количества бактериологических исследований содержимого ран и количества госпитализированных больных в отделениях хирургического профиля показывает, что только у 9% больных такие исследования проводились. Это очень важно, поскольку позволяет экстраполировать полученные в ходе исследования результаты только на определенную часть больничного формуляра противомикробных средств.
Среди бактерий, составляющих микробный пейзаж содержимого ран, лидерами в исследуемый период являлись Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas аeruginosa (табл. 1, рис. 1). В 2004 г. на долю S. aureus приходилось 35,6%, в дальнейшем содержание S. aureus снижалось и в 2010 г. составило 29,98%. В последний год доля S. aureus всего на 0,17% выше, чем в 2009 г. (коэффициент прироста на цепном основании 1,01), и на 5,62% ниже, чем в 2004 г. (коэффициент снижения на базисном основании 0,84). В среднем доля S. aureus в раневом содержимом составила 31,67%. При построении краткосрочного прогноза методом наименьших квадратов к 2013 г. доля S. aureus составит 28,63% (г2=0,17, ошибка прогноза 2,11%). Таким образом, каждый третий возбудитель в ранах был и в дальнейшем будет
S. aureus, а поэтому его чувствительность к антибиотикам представляет особый интерес.
Несмотря на положение МУК 4.2.1890-04 для практических бактериологических лабораторий [4], рекомендующее оценивать чувствительность золотистого стафилококка к /3-лактамным антибиотикам, определяя ее только к бензилпенициллину и оксациллину, ретроспективный анализ показал, что перечень тестируемых в реальной лабораторной практике антибиотиков значительно шире и представлен в разные годы исследуемого периода ампициллином, ампициллином/сульбактамом, амоксициллином, цефазолином, цефуроксимом,
Таблица 1. Структура возбудителей раневых инфекций в 2004-2009 гг. (в %)
Возбудители 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
Staphylococcus aureus 35,6 27,84 32,93 33,86 31,67 29,81 29,98
Klebsiella pneumoniae 11,75 16,06 14,52 17,27 16,15 20,33 12,7
Escherichia coli 11,26 12,2 12,24 13,78 12,92 16,06 16,52
Pseudomonas аeruginosа 9,6 12,46 10,35 8,84 11,8 12,2 9,23
Staphylococcus еpidermidis 9,11 8,76 10,35 11,1 6,32 6,71 9,78
Streptococcus pyogenes 8,61 3,81 2,46 3,91 4,49 2,91 3,75
Proteus mirabilis 5,63 1,98 3,66 2,54 4,42 2,37 4,86
Enterococcus faecalis 1,82 9,33 4,46 2,67 4,28 3,39 2,29
Proteus vulgaris 1,82 2,87 2,74 2,47 3,16 1,29 2,01
Enterobacter cloacae 0,83 0,26 0,4 0,73 0,98 0,68 0,97
Enterobacter aerogenes 0,83 0,36 0,4 0,5 0,56 0,14 0,35
Candida albicans 0,66 0,73 1,49 0,82 0,56 0,81 0,35
Klebsiella oxytoca 0 0 0,46 0,14 0,49 0,47 0
Acinetobacter calcoaceticus 0,5 0,63 0,34 0,34 0,21 0,88 0,49
Мorganella morganii 0,33 0,21 0,11 0,27 0,21 0,61 0,14
Citrobacter spp. 0,33 0,42 0,17 0,55 0,21 0,41 0,69
Streptococcus agalactiae 0 0 0,34 0,27 0,14 0,27 0,14
Streptococcus haemolyticus 0 0,05 0 0 0,14 0 0
Анаэробы 0 0 0 0 0,14 0,2 0
Serratia marcescens 0 0,1 0 0,07 0 0,14 2
Providencia rettgeri 0 0 0,11 0,07 0 0,07 1
Недифференцированные до рода 1,32 1,93 2,46 2,33 1,12 0,47 5,55
Всего исследований 602 1918 1749 1496 1424 1476 1377
цефатоксимом, цефтриаксоном, цефоперазоном, цефоперазоном/сульбактамом, цефепимом, а также имипенемом/циластатином и меропенемом. Последнее свидетельствует о незнании спектров действия в-лактамных антибиотиков и о недопонимании механизмов формирования резистентности S. aureus к в-лактамным антибиотикам практикующими бактериологами, а затраты на подобные тесты нельзя считать целесообразными.
Оксациллин вызывал подавление роста колоний S. aureus до контрольного значения диаметра зон подавления роста 24 мм (представленного заводом-изготовителем дисков) не чаще, чем в 25% случаев во все годы исследования (рис. 2). Так, в 2004 г. среднее значение зон подавления роста колоний (ЗПРК) S. aureus составило всего 10,31 мм, 75-й перцентиль (V0 75)* не достигал контрольной отмет-
075 - 75-й перцентиль, или верхний квартиль, отделяет
1
варианты величиной 75% от максимально возможных в данном вариационном ряду, но не от контрольного показателя зоны торможения роста исследуемых колоний микроорганизмов.
ки и равнялся 22 мм. На протяжении всех последующих лет и медиана2 значений, и нижний квартиль (V025)3 оставались нулевыми. Это говорит о том, что до 75% S. aureus являются метициллинорези-стентными (MRSA) и применение в-лактамных антибиотиков для лечения раневых инфекций не будет успешным. К пациентам этой группы следует добавить больных, имеющих аллергические реакции на в-лактамные антибиотики, и актуальность поиска альтернативных антистафилококковых препаратов становится очевидной.
За период с 2004 по 2006 гг. исследовали чувствительность S. aureus к гентамицину. Среднее значение ЗПРК составило 18,71 мм в 2004 г. (n=69), в 2005 г. - 16,6 мм (n=350), в 2006 г. - 11,7 мм
2 Медиана - варианта, которая находится в середине вариационного ряда и делит его значения пополам. Половина признаков имеют значение меньшее, чем значение медианы, а половина большее.
3 (^025) - 25-й перцентиль, или нижний квартиль, отделяет варианты, числовые значения которых не превышают 25% максимально возможных в данном ряду.
40
§ 30
Р
№ g 20
о
10
20 18
' 16
Uj
к 14
о
y = -0,5064x + 33,696 R2 = 0,1677
Линейный
гсР1 <гР0\о^ ^ ГоДы наблюДения
12 10
y = 0,8636x + 10,114 R2 = 0,8575
Линейный
Годы наблюдения
25
20
15
10
y = 0,465x + 13,68 R2 = 0,121
Линейный
rfifP Годы наблюдения
13
y = 0,1301Ln(x) + 10,482 R2 = 0,0035
Логарифмический
Годы наблюдения
10 y = -0,1664x3 + 2,298x2 - 9,7449x + 15,933 1 R2 = 0,8513
°> R 5
a
Полиномиальный
Годы наблюдения
30 n y = 0,1831x3 - 2,3913x2 + 8,6821x - 3,37 R2 = 0,3758
20
¿t 10
Полиномиальный
Годы наблюдения
Рис. 1. Динамика роли основных возбудителей раневых инфекций за период с 2004 по 2010 гг. и краткосрочный прогноз их представительства на ближайшие годы.
7
0
0
(n=157), медиана составляла 21,22; 17,75 и 13,5 мм соответственно, при контрольном значении ЗПРК 17 мм. В последующие годы исследование чувствительности S. aureus к гентамицину не проводилось из-за низкой клинической эффективности препарата, подтвержденной лабораторными данными 2006 г.
В 2005 г. оценивали чувствительность S. aureus к линкомицину (n=37). Среднее значение ЗПРК составило 16,11 мм (контрольное значение 24 мм), медиана - 19,54 мм и V075 - 10 мм. В совокупности с риском развития псевдомембранозного колита эти данные исключают необходимость дальнейших
исследований потенциала линкомицина для лечения раневых инфекций.
Интересные данные получены при исследовании чувствительности штаммов S. aureus к рифампици-ну (табл. 2). На самом деле, 75% порог чувствительности обеспечивает рифампицину существование принципиальной возможности быть выбранным для лечения MRSA-инфекции. Однако в 2/3 случаев раневая инфекция имеет смешанную - грамполо-жительную и грамотрицательную этиологию [2, 3], а спектр действия рифампицина не включает большинство грамотрицательных бактерий. К тому же, рифампицин является индуктором микросомаль-
Рис. 2. Гистограммы показателей чувствительности к противомикробным препаратам основных возбудителей раневых инфекций, выделенных из содержимого ран.
По оси абсцисс - диаметр зоны подавления роста (в мм), по оси ординат - число случаев.
ных ферментов печени и обладает гепатотоксич-ностью [8]. Кроме того, рифампицин - антибиотик с противотуберкулезной активностью и широкое применение этого препарата по другим показаниям стратегически нецелесообразно. Также следует учитывать высокую частоту развития устойчивости к данному препарату в процессе терапии.
В течение 7-летнего периода наблюдения активность ванкомицина и линезолида в отношении S. aureus не вызывала сомнений (табл. 3, 4, см.
рис. 2). Однако высокая стоимость этих лекарственных средств, невозможность монотерапии ими при полиэтиологичных раневых инфекциях и необходимость сохранения стратегического потенциала сдерживает широкое применение представителей гликопетидов (ванкомицина) и оксазолидинонов (линезолид) в клинической практике.
Особое внимание следует обратить на результаты исследования чувствительности S. aureus к моксифлоксацину (см. рис. 2). В 2009 г. в 284
Таблица 2. Динамика чувствительности штаммов S. aureus к рифампицину в 2004-2010 гг.
Показатель 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
n 100 534 571 485 410 412 434
Среднее значение ЗПРК, мм 21 19,45 20,17 22,4 20,94 19,52 22,03
Медиана, мм 25 24,5 25 26 25 24,5 29
V0^ мм 18 12 14 20 16 0 0
^ мм 28 28 29 30 30 30 32
Контрольное значение ЗПРК, мм 20 20 20 20 20 20 20
Таблица 3. Динамика чувствительности штаммов S. aureus к ванкомицину в 2005 -2010 гг.
Показатель 2005 2006 2007 2008 2009 2010
n 485 580 142 442 441 431
Среднее значение ЗПРК, мм 15,88 16,06 17,97 18,85 14,96 20,31
Медиана, мм 15 15 18 20 20 20
V0^ мм 14 13 15 16 18 18
^ мм 18 18 20 21 23 23
Контрольное значение ЗПРК, мм 15 15 15 15 15 15
Таблица 4. Динамика чувствительности штаммов S. aureus к линезолиду в 2006-2010 гг.
Показатель 2006 2007 2008 2009 2010
n 136 82 411 414 134
Среднее значение ЗПРК, мм 23,65 25,59 25,18 27,43 28,38
Медиана, мм 25 26 26 26 29
V0 25, мм 22,5 23 24 24 25
V0 75, мм 26,5 29 29 30 31,06
Контрольное значение ЗПРК, мм 21 21 21 21 21
случаях получено среднее значение ЗПРК - 23,37 мм, медианы - 24 мм, V025 - 20 мм, V075 - 27 мм (контрольное значение 18 мм). В 2010 г. результаты оказались ещё лучше: всего исследований - 305, среднее значение ЗПРК - 26,36 мм, медиана -27 мм, V025 - 24 мм, V075 - 30 мм. С учетом широкого спектра действия моксифлоксацина, наличия у него антианаэробной активности, фармакоки-нетики, обеспечивающей высокие тканевые концентрации, лекарственных форм для применения внутрь и внутривенно и ценовой доступности [9] включение моксифлоксацина в больничный формуляр противомикробных препаратов для лечения больных с раневой инфекцией можно считать целесообразным.
Среди грамотрицательных возбудителей лидером раневых патогенов явилась Klebsiella pneumoniae (см. табл. 1). В 2004 г. на ее долю приходилось 11,75% и с каждым годом представитель-
ство K. pneumoniae увеличивалось с максимумом в 2009 г. - 20,33% (коэффициент прироста на базисном основании - 1,73). Среднее значение доли K. pneumoniae в исследуемый период - 15,54%. Краткосрочный прогноз методом наименьших квадратов показывает, что доля Klebsiella pneumoniae в 2013 г. окажется равной 18,33% (г2=0,12, ошибка прогноза 2,35%).
Применение цефалоспоринов III-IV поколений малоперспективно у больных с раневыми инфекциями, у которых содержимое ран подвергалось бактериологическому исследованию. Так, при анализе чувствительности K. pneumoniae к цефо-перазону среднее значение ЗТРК находилось в пределах от 3,64 мм в 2007 г. до 8,13 мм в 2005 г. при контрольном показателе 21 мм, медиана во все годы была нулевой. Аналогичные результаты получены для цефотаксима и цефтриаксона. Даже самый теоретически активный из цефалоспояринов
Таблица 5. Динамика чувствительности штаммов K. pneumoniae к цефепиму в 2004-2010 гг.
Показатель 2004 2006 2007 2008 2009 2010
n 11 200 185 227 238 159
Среднее значение ЗПРК, мм 3,27 10,14 10,3 11,96 9,09 6,92
Медиана, мм 0 10 10 13 0 0
V0^ мм 0 0 0 0 0 0
^ мм 0 18 21 21 21 15
Контрольное значение ЗПРК, мм 18 18 18 18 18 18
Таблица 6. Динамика чувствительности штаммов K. pneumoniae к ципрофлоксацину в 2004-2010 гг.
Показатель 2004 2006 2007 2008 2009 2010
n 52 91 167 119 194 134
Среднее значение ЗПРК, мм 12,27 7,47 9,9 15,57 8,16 9,13
Медиана, мм 16 0 10 20 0 0
V0^ мм 0 0 0 0 0 0
^ мм 24 16 21 24 20 22
Контрольное значение ЗПРК, мм 21 21 21 21 21 21
- препарат IV поколения цефепим не может быть рекомендован к закупке (табл. 5). Если с 2006 г. по 2009 г. значение V0 75 хотя бы равнялось или превышало контрольный показатель, то в 2010 г. он стал равным 15 мм, что исключает цефепим из списка потенциально эффективных средств в изучаемой группе больных.
Следующим антибиотиком, чью активность в отношении K. pneumoniae оценивали, был ами-ногликозидный антибиотик амикацин. Среднее значение ЗПРК находилось в пределах от 9,39 мм (n=230, 2008 г.) до 7,53 мм (n=51, 2004 г.) при контрольном значении ЗПРК 17 мм. Медиана, как и нижний квартиль, были на нулевой отметке в течение всего периода наблюдения. В течение 3 последних лет значение верхнего квартиля равнялось или превышало контрольное значение (20,17 и 20 мм соответственно). Последнее говорит о том, что амикацин может рассматриваться как потенциально эффектиный антибиотик при клебсиеллезных раневых инфекциях. Однако высокая токсичность аминогликозидов и фармакокинетический профиль ограничивает парентеральное применение их при раневой хирургической инфекции.
Исследуя активность фторхинолонов, оценивали результаты при использовании дисков с ципрофлоксацином, офлоксацином, левофлокса-цином и моксифлоксацином. Последний представляет особый интерес, поскольку обладает широчайшим спектром действия, включая антианаэробную активность и существенно более высокую активность по сравнению с другими фторхинолонами
в отношении грам(+) микроорганизмов [9-11]. Среднее значение ЗПРК моксифлоксацина в отношении K. pneumoniae составило в 2009 г. 14 мм (n=206), в 2010 г. 12,51 мм (n=96) при контрольном значении 18 мм, медиана равнялась 16 и 15 мм, V025 был нулевым, а V075 равнялся 24 мм. Это говорит о 75% вероятности успеха лечения моксиф-локсацином клебсиеллезных раневых инфекций в исследуемой группе больных. Нужно отметить, что чувствительность штаммов K. pneumoniae к ципрофлоксацину была неоднозначной и зависела, по всей видимости, от селективного действия применяемых в разные годы препаратов ципрофлок-сацина различных производителей (табл. 6). Еще одним плюсом моксифлоксацина является отсутствие генериков, удобство дозирования, исключающее погрешности в выборе разовой дозы и кратности назначения.
Самыми эффективными препаратами при раневых инфекциях клебсиеллезной этиологии оказались карбапенемы. Так, в 2010 г. среднее значение ЗПРК имипенема/циластатина составило 23,91 мм (n=57, контрольное значение 16 мм, см. рис. 2), меропенема - 20,83 мм (n=117, контрольное значение 16 мм). В 2009 г. этот показатель для дорипене-ма составил 24,71 мм (n=17, контрольное значение 23 мм). Однако высокая стоимость карбапенемов, отсутствие в спектре их противомикробной активности MRSA, невозможность ступенчатой терапии наносят определенное ограничение на частоту применения карбапенемов в стационаре при лечении раневых инфекций.
Кишечная палочка по частоте встречаемости занимает в структуре раневых инфекций третье место (см. табл. 1). Обращает на себя внимание существенное увеличение доли Escherichia coli в 2010 г. до 16,52% по сравнению с 2004 г. (11,26%, темпы изменений на базисном основании 1,47). Краткосрочный прогноз предполагает, что в 2013 г. доля E. coli может составить 18,75% (г2=0,86).
И, наконец, на долю Pseudomonas аeruginosa в разные годы приходилось от 8,84% в 2007 г. до 12,46% в 2005 г. (см. табл. 1). Среднее значение доли P. аeruginosa в раневом содержимом составило 10,64%, в 2010 г. - 9,23% (коэффициент темпа снижения на цепном основании составил 0,76, на базисном - 0,92). К 2013 г. доля P. аeruginosa может составить 10,8% (г2=0,0035, см. рис. 1).
Анализ чувствительности штаммов P. аeruginosa показал, что амикацин не может рассматриваться в ряду потенциально эффективных при синегнойной этиологии раневых инфекций. Среди в-лактамных антибиотиков наиболее эффективными могут быть карбапенемы. В 2010 г. среднее значение ЗПРК при исследовании чувствительности к меропенему составило 22,87 мм (n=62, контрольное значение 16 мм), медиана - 28 мм, V025 =18 мм, V0 75 = 29 мм. Ципрофлоксацин показал самую высокую активность в отношении P. аeruginosa среди фторхиноло-нов (см. рис. 2), хотя и среднее значение ЗПРК было в 2009 г. 11,91 мм (n=33), в 2010 г. - 11,9 (n=112) и V025 был нулевым, тем не менее V075 составил 23 и 24 мм соответственно. Моксифлоксацин был сопоставим с ципрофлоксацином по активности: среднее значение ЗТРК - 8,07 (n=108, 2009 г.) и
8,36 (n=94, 2010 г), V025 также был нулевым, а V075 - 20 и 24 мм (контрольное значение 18 мм).
Выводы
1. В структуре возбудителей раневых инфекций в последние 7 лет лидерами определены Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli и Pseudomonas аeruginosа.
2. В ближайшие годы представительство этих видов микроорганизмов останется по-прежнему значимым.
3. При выделении из раневого содержимого S. aureus определение чувствительности к в-лактамным антибиотикам можно ограничить оксациллином (или другим тестом, позволяющим оценить чувствительность ко всем антистафилококковым бета-лактамам).
4. Данные по чувствительности штаммов
S. aureus, выделенных у изученного контингента больных, позволяют предположить в 2/3 случаев MRSA-этиологию раневой инфекции, при которой предполагается высокая эффективность ванкоми-цина, линезолида и моксифлоксацина и низкая эффективность аминогликозидов и линкозамидов (как и макролидов).
5. По полученным региональным данным, цефа-лоспорины не могут рассматриваться как средства выбора для лечения раневой инфекции клебсиел-лезной и синегнойной этиологии; в ряду потенциально эффективных следует назвать карбапенемы, в меньшей степени - фторхинолоны и аминогли-козиды.
Литература
1. Блатун Л.А. Местное медикаментозное лечение ран. Проблемы и новые возможности их решения. Consilium medicum. Хирургия 2007; 9(1):54-67.
2. Козлов Р.С. Нозокомиальные инфекции: эпидемиология, патогенез, профилактика, контроль. Клин микро-биол антимикроб химиотер 2000; 2(1):16-31.
3. Яковлев С.В. Госпитальные инфекции, вызванные грамотрицательными микроорганизмами: клиническое значение и современные возможности терапии. Инфекции и антимикробная терапия 2007; 6(4):133-6.
4. Семина Н.А. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам: методические рекомендации. Клин микробиол антимикроб химиотер 2004; 6(4):306-59.
5. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. 3-е изд. М.: Медиасфера, 2006. 312 с.
6. Гудинова Ж. В. Дружелюбная статистика: анализ и
прогнозирование: пошаговые инструкции. Пособие для врачей, научных работников, студентов. Омск, 2007. 56 с.
7. Зайцев В.М. Прикладная медицинская статистика. В. М. Зайцев, В. Г. Лифляндский, В. И. Маринкин. СПб.: ФОЛИАНТ, 2006. 432 с.
8. Справочник по антимикробной терапии. Выпуск 2/ Под редакцией Р.С. Козлова, А.В. Дехнича. Смоленск: МАКМАХ, 2010. 416 с.
9. Weiss G.. Moxifloxacin in the treatment of complicated intraabdominal infections. J Chemother 2009; 21(2):170-80.
10. Яковлев С.В. Результаты исследования моксифлок-сацина в ступенчатой терапии осложненных абдоминальных инфекций. Consilium medicum. Хирургия 2008; (2):3-8.
11. VanBambeke F. Safety of moxifloxacin in the treatment of respiratory tract infections. Comparison with other fluoroquinolones and other antimicrobials. Drug Safety 2009; 32(5):359-78.
