CC BY
25Обзор / Review
УДК [618.11-006.6-06:616.381-003.217]-092 https://doi.org/10.47093/2218-7332.2023.142.21-30
Ц) Check for updates
BY 4.0
Рак яичников, злокачественный асцит и микросреда.
Обзор литературы
О.И. Алешикова1,н, Н.А. Бабаева1, Е.В. Герфанова1, И.Б. Антонова2, В.О. Шендер3,
А.Э. Бабаева4, Л.А. Ашрафян1
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации ул. Академика Опарина, д. 4, г. Москва, 117997, Россия 2 ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации ул. Профсоюзная, д. 86, г. Москва, 117997, Россия 3 ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины имени академика Ю.М. Лопухина Федерального медико-биологического агентства» ул. Малая Пироговская, д. 1а, г. Москва, 119435, Россия 4 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»
Минздрава России (Сеченовский Университет) ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, г. Москва, 119991, Россия
Аннотация
Рак яичников (РЯ) является гетерогенным заболеванием с точки зрения генетических мутаций и фенотипов опухоли и делится на I и II типы. Опухоли II типа, чаще высокой степени злокачественности, являются наиболее распространенными, сопровождаются асцитом и являются основной причиной смерти от всех злокачественных опухолей у женщин. Асцит при РЯ - источник опухолевого материала, содержащего широкий спектр растворимых компонентов и клеточных популяций. За последние десятилетия изучен клеточный и бесклеточный компоненты асцита, однако его влияние на химиорезистентность, метастазирование в настоящее время продолжает изучаться. В данном обзоре описан патогенез асцита при РЯ, его клеточные и бесклеточные компоненты, многие из которых являются прогностическими факторами, а также маркерами эффективности проводимой противоопухолевой терапии. Дальнейшее изучение состава асцитической жидкости при РЯ будет способствовать выявлению не только факторов прогноза, но и точек приложения таргетных препаратов и улучшению результатов лечения РЯ.
Ключевые слова: эпителиально-мезенхимальный переход; опухолевые стволовые клетки; химиотерапия; провоспалительные цитокины; васкулоэндотелиальный фактор роста; выживаемость Рубрики MeSH:
ЯИЧНИКОВ НОВООБРАЗОВАНИЯ - ОСЛОЖНЕНИЯ ЯИЧНИКОВ НОВООБРАЗОВАНИЯ - ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АСЦИТ - ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АСЦИТ - ЭТИОЛОГИЯ
Для цитирования: Алешикова О.И., Бабаева Н.А., Герфанова Е.В., Антонова И.Б., Шендер В.О., Бабаева А.Э., Ашрафян Л.А. Рак яичников, злокачественный асцит и микросреда. Обзор литературы. Сеченовский вестник. 2023; 14(2): 21-30. https://doi.Org/10.47093/2218-7332.2023.14.2.21-30
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:
Алешикова Ольга Ивановна, канд. мед. наук, старший научный сотрудник Института онкогинекологии и маммологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации Адрес: ул. Академика Опарина, д. 4, г. Москва, 117997, Россия Тел.: +7 (926) 917-43-09 E-mail: olga.aleshikova@gmail.com
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки (собственные ресурсы).
Поступила: 03.04.2023 Принята: 11.05.2023 Дата публикации: 07.07.2023
Ovarian cancer, malignant ascites and microenvironment.
Literature review
Olga I. Aleshikova1,H, Nataliya A. Babaeva1, Evgeniya V. Gerfanova1, Irina B. Antonova2, Viktoria O. Shender3, Aleksandra E. Babaeva4, Levon A. Ashrafyan1
1 National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov 4, Oparina str., Moscow,117997, Russia 2 Russian Scientific Center of Roentgenoradiology 86, Profsoyuznaya str., Moscow, 117997, Russia 3 Federal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine named after Academician Yu. M. Lopukhin
of Federal Medical Biological Agency 1a, Malaya Pirogovskaya str., Moscow, 119435, Russia 4Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) 8/2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russia
Abstract
Ovarian cancer (OC) is a heterogenous disease in terms of genetic mutations and tumor phenotypes and can be divided into I and II types. Type II high grade tumors are more common, accompanied by ascites, and are the main cause of cancer-related death in women. OC associated ascites is considered as valuable source of tumor material containing a wide range of dissolved components and cell populations. Over the past decades, the cellular and acellular components of ascites have been studied, but its effect on chemoresistance and the development of metastasis continues to be studied. This review describes the pathogenesis of ascites in OC, it's cellular and acellular components, many of which are prognostic factors as well as markers of the effectiveness of anticancer therapy. Further study of the ascitic fluid composition in OC will help to identify not only prognostic factors, but also the points of application of targeted drugs and will improve the results of OC treatment.
Keywords: epithelial-mesenchymal transition; cancer stem cells; chemotherapy; pro-inflammatory cytokines; vascular endothelial growth factor; survival MeSH terms:
OVARIAN NEOPLASMS - COMPLICATIONS OVARIAN NEOPLASMS - PHYSIOPATHOLOGY ASCITES - PHYSIOPATHOLOGY ASCITES - ETIOLOGY
For citation: Aleshikova O.I., Babaeva N.A., Gerfanova E.V., Antonova I.B., Shender V.O., Babaeva A.E., Ashrafyan L.A. Ovarian cancer, malignant ascites and microenvironment. Literature review. Sechenov Medical Journal. 2023; 14(2): 21-30. https://doi.org/10.47093/2218-7332.2023.14.2.21-30
CONTACT INFORMATION:
Olga I. Aleshikova, Cand. of Sci. (Medicine), Senior Researcher, Scientific Research Institute of Оncogynecology and Mammology,
National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov
Address: 4, Oparina str., Moscow, 117997, Russia
Tel.: +7 (926) 917-43-09
E-mail: olga.aleshikova@gmail.com
Conflict of interests. The authors declare that there is no conflict of interests. Financial support. The study was not sponsored (own resources).
эндотелиальный фактор роста НХТ - неоадъювантная химиотерапия ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ОСК - опухолевые стволовые клетки РЯ - рак яичников ХТ - химиотерапия
ЭМП - эпителиально-мезенхимальный переход О.........................................................................
КЛЮЧЕВЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ HIGHLIGHTS
Рак яичников II типа высокой степени злокачественности яв- Type II high grade ovarian cancer is the most common type of
ляется наиболее частым типом опухоли, сопровождается ас- tumor, accompanied by ascites and is the main cause of death from
цитом и является основной причиной смерти от злокачествен- malignant tumors of the female reproductive system. ных новообразований женской половой системы.
Наличие асцитической жидкости при раке яичников II типа The presence of ascitic fluid in type II ovarian cancer is most often
наиболее часто выявляется при III-IV стадиях заболевания, detected in stages III—IV, characterized by increased metastatic
характеризуется повышенным метастатическим потенциалом, potential, suboptimal cytoreduction, and a decrease in relapse-free
субоптимальной циторедукцией, снижением показателей без- and overall survival. рецидивной и общей выживаемости.
Асцитическая жидкость при раке яичников - это доступный Ascitic fluid in ovarian cancer is an accessible, unique form of
для исследования материал, представляющий собой уни- the tumor microenvironment and a source of the substances for
кальную форму микросреды опухоли и источник субстанций studying. для исследования.
В состав асцитической жидкости при раке яичников входит The ascitic fluid in ovarian cancer contains many different cellular
большое количество различных клеточных и бесклеточных and аcellular components (proteins, cytokines) which, separately
компонентов (белков, цитокинов), которые отдельно и при вза- and when interacting with each other, promote the carcinogenesis,
имодействии друг с другом способствуют канцерогенезу, про- tumor progression, metastasis, and the development of
грессированию и метастазированию опухоли, развитию химио- chemoresistance. резистентности.
Дальнейшее изучение состава асцитической жидкости Further study of ascitic fluid composition in ovarian cancer will
при раке яичников будет способствовать выявлению факто- contribute to the identification of prognostic factors, points of
ров прогноза, точек приложения таргетных препаратов и мо- application of targeted drugs and monitoring the effectiveness of
ниторингу эффективности лекарственной терапии. drug therapy.
Received: 03.04.2023 Accepted: 11.05.2023 Date of publication: 07.07.2023
Список сокращений:
CD - cluster of differentiation, кластер дифференци-ровки
EGF - epidermal growth factor, эпидермальный фактор роста
IL - interleukin, интерлейкин
VEGF - vascular endothelial growth factor, васкуло-
Рак яичников (РЯ) является одним из самых грозных онкологических заболеваний, тяжело поддающихся лечению. Его наиболее распространенным подтипом - около 75% наблюдений - является серозный рак высокой степени злокачественности. РЯ - гетерогенное заболевание с точки зрения генетических мутаций и фенотипов - делится на опухоли I и II типа [1]. Опухоли II типа высокой степени злокачественности - наиболее распространенные, сопровождаются асцитом и являются основной причиной смерти от злокачественных опухолей женской половой системы [1].
ПУТИ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ПРИ РАКЕ ЯИЧНИКОВ
Метастазирование при РЯ происходит тремя основными путями: имплантационным (распростра-
нение через брюшную полость), лимфатическим и гематогенным [2]. Наиболее распространенный путь метастазирования при РЯ - имплантацион-ный, в результате образуются перитонеальные метастазы, наблюдаемые примерно у 70% пациенток. Имплантационные метастазы ассоциированы с образованием злокачественного асцита, характеризующегося наличием клеток опухоли в ас-цитической жидкости и представляющего собой «пассивный» путь распространения опухоли [3-5]. Перитонеальная жидкость, омывающая яичники и являющаяся основой будущего асцита, способствует диссеминации опухолевых клеток по всей брюшной полости и малому тазу, такой путь мета-стазирования приводит к обширному канцеромато-зу, который влияет на хирургическую резектабель-ность [2].
Специфической особенностью РЯ служит локализация метастатических очагов в органах и тканях, максимально контактирующих с асцитом: большой сальник, правая поддиафрагмальная область и наиболее низкорасположенный карман брюшины - дугла-сово пространство [6]. Имплантационные метастазы и асцитическая жидкость обычно присутствуют у пациентов с III-IV стадиями РЯ и связаны с повышенной смертностью, в том числе из-за их способности воздействовать на окружающие органы, например на желудочно-кишечный тракт [4, 5].
Асцит представляет при РЯ ценный биологический материал, который легко получить путем лапа-роцентеза, пункции брюшной полости через задний свод влагалища или во время диагностической лапароскопии [7].
РЯ является самой частой причиной злокачественного асцита - до 38% случаев, другими его причинами могут быть злокачественные эпителиальные опухоли поджелудочной железы и желудка - 21 и 18,3% случаев соответственно, реже - рак толстой кишки, эндометрия и опухоли экстраабдоминальной локализации -рак молочной железы, легких, лимфома [3, 8].
Цитологическое исследование для определения опухолевых клеток в асцитической жидкости является золотым стандартом для диагностики перитоне-ального канцероматоза [9]. Чувствительность этого метода при РЯ составляет до 69%, специфичность -до 94% [10]. Заподозрить злокачественный асцит можно по высокой концентрации белка в асцитиче-ской жидкости и низкому сывороточно-асцитическо-му альбуминовому градиенту (менее 1,1 г/дл) [11].
АССОЦИАЦИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО АСЦИТА СО СТАДИЯМИ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ
Наличие асцитической жидкости при РЯ наиболее часто наблюдается при II типе и III-IV стадиях заболевания, характеризуется повышенным метастатическим потенциалом, субоптимальной циторе-дуктивной хирургией (оставление любых видимых опухолевых узелков размером > 1 см), снижением показателей безрецидивной и общей выживаемости.
Появление асцита во время химиотерапии (ХТ) или сразу после ее завершения считается прогностически неблагоприятным фактором [12, 13].
A. Ayhan и соавт. [12], обследовав 372 пациентки с РЯ, установили, что асцитическая жидкость присутствует у 16,7% со стадиями I—II и у 46,3% со стадиями III-IV (р < 0,001). Медиана общей выживаемости составила 3,8 года у пациенток без асцита; 2,3 года при наличии асцита объемом менее 5000 мл и 1,5 года - при объеме асцита более 5000 мл. Объем асцитической жидкости также прямо коррелировал с количеством метастазов опухоли [12].
В исследовании H. Huang и соавт. [14] проанализированы истории болезни 333 пациенток с РЯ
и установлено, что объем асцитической жидкости увеличивается со стадией заболевания: 300 мл (стадия I), 530 мл (стадия II), 2460 мл (стадия III) и 2810 мл (стадия IV). В этой же работе отмечена ассоциация между объемом асцитической жидкости и медианой выживаемости, которая составила 4,8 года при объеме асцита менее 1800 мл и 2,4 года при объеме более 1800 мл [14].
В исследование J. Krugmann и соавт. [13] была включена 191 пациентка, которым по поводу предполагаемого диагноза РЯ исследовалась асцитическая жидкость. Диагноз РЯ подтвержден у большинства -180 (94,2%) пациенток: у 134 (70,1%) диагностирован серозный рак высокой степени злокачественности, у 17 (8,9%) - серозный рак низкой степени злокачественности, у 10 (5,3%) - муцинозный рак, у 9 (4,7%) - эндометриоидный РЯ, у 6 (3,1%) - свет-локлеточная карцинома, у 4 (2,1%) - нейроэндо-кринные опухоли. Злокачественный асцит чаще обнаруживался у пациенток с серозно-папиллярной карциномой яичников высокой степени злокачественности - 123/134 (91,8%) и только у 3/17 (17,7%) с серозными карциномами низкой степени злокачественности (р < 0,00001). Опухолевые клетки в ас-цитической жидкости были обнаружены у 5 из 10 пациенток с муцинозной карциномой, у 1 из 6 - со светлоклеточной карциномой и ни у одной с эндоме-триоидной карциномой [13].
МЕХАНИЗМЫ ОБРАЗОВАНИЯ И СВОЙСТВА АСЦИТИЧЕСКОЙ ЖИДКОСТИ
Предполагаемые механизмы развития злокачественного асцита включают лимфатическую обструкцию и повышенную проницаемость сосудов. Ранее обсуждалось, что скопление перитонеальной жидкости вызывается внутрибрюшными опухолями, закупоривающими лимфатические сосуды [3, 15]. Другие исследователи доказали, что факторы роста, такие как васкулоэндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) и цитоки-ны: интерлейкины (interleukin) IL-6, IL-8, присутствующие в микросреде опухоли, могут увеличивать проницаемость сосудов, что приводит к накоплению жидкости в брюшной полости [16, 17]. Повышенная проницаемость сосудов, в свою очередь, увеличивает потерю белка, особенно сывороточного альбумина, концентрация которого имеет обратную зависимость от объема асцита [3, 12].
Асцит способствует распространению опухоли путем подавления перитонеальных воспалительных реакций, индукции ангиогенеза, стимулирования пролиферации раковых клеток [18, 19] и их миграции, влияет на трансмезотелиальную инвазию опухолевых клеток за счет снижения экспрессии некоторых соединительных белков (коннексин 43, Е-кадгерин, окклюдин и десмоглеин) в перитонеальных мезо-телиальных клетках, что приводит к повышенной
проницаемости мезотелия [20]. Повышение инвазив-ных свойств опухолевых клеток при РЯ, подвергшихся воздействию асцитической жидкости, было выявлено и другими авторами, которые дополнительно доказали, что жидкость может индуцировать образование клеточных сфероидов [6].
Асцитическая жидкость способствует эпители-ально-мезенхимальному переходу (ЭМП), активируя трансформацию опухолевых клеток в сторону фенотипа, подобного опухолевым стволовым клеткам (ОСК) [21], что приводит к более агрессивному течению злокачественного процесса. ЭМП считается одним из основных факторов инвазии, метастазиро-вания и химиорезистентности РЯ [22, 23].
Асцитическая жидкость является уникальной формой микросреды опухоли, состоит из клеточных и бесклеточных компонентов, которые участвуют в создании микроокружения, способствуют росту опухоли и иммуносупрессии. Прогрессирование рака и ответ на химиотерапию зависят в том числе и от микроокружения опухоли, а не только от генетических и эпигенетических особенностей самих опухолевых клеток.
За последние десятилетия изучены клеточные и бесклеточные компоненты асцитической жидкости, их влияние на прогрессирование РЯ. При этом роль этих компонентов в развитии химиорезистент-ности и метастазирования злокачественной опухоли остается объектом исследований во всем мире [24].
КЛЕТОЧНЫЕ КОМПОНЕНТЫ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО АСЦИТА
Клеточные компоненты злокачественного асцита включают стромальные клетки, опухольассоцииро-ванные фибробласты, мезенхимальные стволовые клетки, иммунные и эндотелиальные клетки, а также популяцию туморогенных ОСК [24].
ОСК - это субпопуляция опухолевых клеток со свойствами самообновления и дифференцировки, способных поддерживать рост и воспроизводить гетерогенную опухоль [25].
В 2005 г. было доказано существование ОСК при РЯ, когда был выделен онкогенный клон из злокачественного асцита у пациентки с РЯ [26]. Но даже внутри одной и той же опухоли популяция ОСК, как правило, не является однородной и состоит из нескольких генотипически и функционально различных клеточных клонов (подтипов). В асцитической жидкости ОСК существуют в виде отдельных клеток и в виде сфероидов. Сфероиды могут различаться по размеру и структуре [27]. Именно сфероиды ограничивают эффективность классических цито-токсических препаратов, по данным одних авторов -за счет гипоксии клеток внутри сфероидов, по данным других - за счет преобладания внутри сфероида мезотелиальных клеток. Выявлены различия в стабильности дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК),
транскрипции генов, эпигенетических нарушениях между сфероидами и отдельными опухолевыми клетками яичников, что обуславливает их различную чувствительность к лекарственным препаратам и метастатический потенциал [27-29].
Маркерами ОСК являются поверхностные мембранные антигены CD44 (cluster of differentiation, кластер дифференцировки), CD133, CD24, участвующие в межклеточных взаимодействиях и клеточной миграции, CD117 - рецептор фактора роста стволовых клеток, семейство альдегиддегидрогеназ, EpCAM (epithelial cell adhesion molecule, молекула адгезии эпителиальных клеток), некоторые из которых экспрессируются и нормальными стволовыми клетками [30-33]. Высокая экспрессия маркеров ОСК связана с химиорезистентностью и неблагоприятным прогнозом.
Асцит, являясь уникальной провоспалительной средой для опухолевых стволовых и химиорези-стентных клеток, способствует их обширной дис-семинации по брюшной полости и возникновению рецидивных опухолей, которые не отвечают на стандартную химиотерапию [34].
При рецидивах РЯ или резистентности к ХТ в асцитической жидкости ОСК намного больше, чем при первичном РЯ и химиочувствительных злокачественных опухолях [35, 36].
ОСК, являясь компонентами стромального опухолевого микроокружения, оказывают влияние на растущие опухолевые очаги, способствуют стро-мальному провоспалительному ответу и выработке цитокинов, хемокинов, факторов роста, иммуносу-прессоров, способствующих опухолевой прогрессии [37, 38].
Полученные из асцитической жидкости опухолевые клетки могут служить субстратом для анализа мутаций, участвующих в развитии химиорезистент-ности [6, 39].
В дополнение к опухолевым клеткам злокачественный асцит содержит циркулирующую свободную ДНК опухолевого происхождения, которую используют для анализа генома опухоли и диагностики рецидива [40].
БЕСКЛЕТОЧНЫЕ КОМПОНЕНТЫ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО АСЦИТА
К бесклеточным компонентам опухолевого асцита также относятся провоспалительные и противовоспалительные цитокины IL-6, IL-8, IL-1ß, IL-10, IL-15, фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF), метаболиты и белки - рецепторы тромбоци-тарного фактора роста (platelet-derived growth factor receptor, PDGFR), иммуномодуляторы, проангиоген-ные факторы роста: ангиогенин, ангиопоэтин 2, эпи-дермальный фактор роста (epidermal growth factor, EGF), VEGF, молекула межклеточной адгезии - 1 (the cell-cell adhesion molecule 1, C-CAM1) [41].
Бесклеточные факторы, выделенные из асцитиче-ской жидкости при РЯ, способствуют метастазиро-ванию за счет снижения прочности контактов между мезотелиальными клетками (за счет подавления экспрессии Е-кадгерина), тем самым способствуя транс-мезотелиальной миграции опухолевых клеток [42].
Основными компонентами асцита являются про-воспалительные цитокины и хемокины. В нашем исследовании [7] и в зарубежных работах [20, 43, 44] в асцитической жидкости обнаружена высокая концентрация основных провоспалительных цитокинов, таких как IL-1p, IL-6, IL-8, и противовоспалительного цитокина IL-10, которые коррелировали с неблагоприятным прогнозом у этих пациенток. На фоне проводимой неоадъювантной химиотерапии (НХТ), а также при прогрессировании опухоли концентрация данных цитокинов в асцитической жидкости существенно менялась [7, 20], поэтому цитокины и хе-мокины могут использоваться как диагностические маркеры опухолевого процесса.
IL-8 способствует пролиферации опухолевых клеток при РЯ, его уровень коррелирует с их онко-генным потенциалом и с образованием асцитической жидкости. При РЯ высокая концентрация IL-8 и IL-6 в асците ассоциирована с плохим прогнозом [45].
IL-6 стимулирует рост опухоли, способствует инвазии и неоангиогенезу, химиорезистентности, участвует в переходе от острого воспаления к хроническому. У пациенток, не отвечавших на стандартную ХТ, уровень IL-6 в асците значительно выше, чем у больных, отвечающих на лекарственную терапию [46].
Значительные уровни цитокинов IL-6 и IL-10 в ас-цитической жидкости способствуют возникновению раннего рецидива РЯ, причем IL-10 является самым ярким индикатором неблагополучного исхода. Также IL-10 влияет на микроокружение опухоли, способствуя ее росту, и подавляет Т-клеточный иммунный ответ [47].
В ранее проведенном нами исследовании [7] на фоне НХТ с использованием препаратов платины и таксанов при приеме препаратов, содержащих индол-3 карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат, отмечена четкая тенденция к снижению на 20-91% концентрации большинства цитокинов в асцитической жидкости: IL-6, IL-8, G-CSF (Granulocyte colony-stimulating factor, гранулоцитарный колониестиму-лирующий фактор), MCP-1 (monocyte chemotactic Protein 1, моноцитарный хемотаксический белок 1), TNF-a. При рецидиве РЯ в асцитической жидкости определялась более высокая концентрация цитоки-нов по сравнению с уровнем, который был достигнут сразу после завершения НХТ (увеличение IL-6 на 86,6%, IL-8 и IL-2 на 73,3% и IL-10 на 72,7%, р < 0,05) [7].
Ангиогенез является ключевым фактором про-грессирования рака, так как по мере увеличения
размеров опухоли растет потребность в крови и кислороде [48]. Опухоли могут приобретать ангиоген-ные свойства за счет взаимодействия с клеточными и бесклеточными компонентами злокачественного асцита. В асцитической жидкости и плазме крови, особенно у пациентов с III-IV стадиями РЯ, сигнальные белки ангиогенеза, такие как VEGF и EGF, часто присутствуют в повышенных концентрациях по сравнению с пациентами с доброкачественными опухолями или здоровыми людьми [49, 50]. Оба сигнальных белка играют ключевую роль в распространении и метастазировании опухоли.
Несколько исследований показали существенную роль VEGF-опосредованного роста опухоли, инвазии и метастазирования при раке. VEGF, экспрессируе-мый первичной опухолью, является основным фактором неоваскуляризации опухоли и повышенной проницаемости капилляров, что, в свою очередь, способствует накоплению асцита [51]. N. Zhan и со-авт. [49] установили, что концентрация VEGF была существенно выше при злокачественном (676,59 ± 303,86 пг/мл) по сравнению с доброкачественным асцитом (218,37 ± 98,15 пг/мл), р < 0,001. Концентрация VEGF более 613,38 пг/мл в злокачественном асците при РЯ была ассоциирована с более низкой выживаемостью: медиана составила 8,3 мес. против 15,1 мес. для меньших концентраций VEGF [49]. Полученные данные свидетельствуют о том, что секреция VEGF опухолями оказывает влияние на рост, выработку асцита и перитонеальную диссеминацию.
Рецептор EGF (EGFR, epidermal growth factor receptor) является ключевым молекулярным маркером, участвующим в пролиферации, росте и выживании опухолевых клеток. H. Lassus и соавт. [52] и А. Psyrri и соавт. [53] в своих работах доказали, что сверхэкспрессия EGFR при серозном РЯ была ассоциирована с массивным распространением опухоли, большим размером остаточной опухоли, плохим прогнозом, коротким безрецидивным периодом и снижением общей выживаемости.
Таким образом, клеточные и бесклеточные факторы, содержащиеся в асцитической жидкости при РЯ, создают для опухоли благоприятную среду для роста и метастазирования, способствуют уклонению от иммунной защиты, обеспечивают опухолевым клеткам микроокружение, что приводит к фенотипическим изменениям в популяциях опухолевых клеток и хи-миорезистентности (табл.) [24].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Асцитическая жидкость при РЯ - это доступный уникальный источник опухолевого материала. В его составе большое количество различных клеточных популяций, белков, цитокинов, иммунных клеток, которые по отдельности и при взаимодействии друг с другом отвечают за канцерогенез, способствуют прогрессированию и метастазированию опухоли
Таблица. Цитокины и факторы роста в злокачественном асците. Перевод и модификация из B.P. Rickard и соавт. [24] Table. Cytokines and growth factors in malignant ascites. Translation and modification from B.P. Rickard et al. [24]
Цитокины / факторы роста / Cytokine / Growth Factors
Раковый антиген 125 / Cancer Antigen 125 (CA-125)
Роль / Role
Способствует росту и метастазированию опухоли яичников / Promotes ovarian tumor growth and metastasis
Защищает опухолевые клетки яичников от распознавания NK-клетками / Protects ovarian tumor cells from recognition by NK cells
• Регулирует распространение и рост опухоли / Regulates proliferation and growth of tumor
• Ассоциирован с агрессивным, инвазивным и метастатическим фенотипом рака яичников / Associated with aggressive, invasive, and metastatic ovarian cancer phenotype
• Снижает Е-кадгерин, что свидельствует об эпителиально-мезенхимальном переходе / Downregulates E-cadherin, which is indicative of epithelial to mesenchymal transition
• Способствует образованию асцита и прогрессированию рака яичников / Promotes ascites formation and ovarian cancer progression - Ассоциирован с более короткой безрецидивной выживаемостью / Associated with shorter progression-free survival
• Способствует миграции, инвазии, химиорезистентности и ангиогенезу / Promotes migration, invasion, chemoresistance, and angiogenesis
• Способствует пролиферации, адгезии, инвазии и ангиогенезу опухоли / Promotes tumor proliferation, adhesion, invasion, and angiogenesis
• Повышенная онкогенность и образование асцита в моделях на животных / Increased tumorigenicity and ascites formation in animal models
• Ассоциирован с более короткой безрецидивной выживаемостью / Associated with shorter progression-free survival
• Способствует устойчивости к апоптозу, индуцированному лигандом, связанным с фактором некроза опухоли / Confers resistance to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced apoptosis
• Способствует уклонению от иммунологического надзора / Assists in evasion of immunological surveillance
• Участвует в организации внеклеточного матрикса, адгезии к нему клеток и способствует подвижности клеток / Involved in ECM organization, cell-ECM adhesion, and cell motility
• Ассоциирован с распространением, миграцией,инвазией и прогрессией заболевания / Associated with proliferation, migration, invasion, and advanced-stage disease
• Усиливает рост опухоли, инвазию и метастазирование / Enhances tumor growth, invasion, and metastasis
• Участвует в формировании асцита и прогрессировании рака / Assists in ascites formation and cancer progression
• Подавляет белок плотных контактов клаудин -5 / Downregulates tight junction protein Claudin-5
• Регулирует транскрипцию VEGF, uPA, IL-6 и IL-8 / Regulates transcription of VEGF, uPA, IL-6, and IL-8
• Нарушает целостность опухолевых клеток яичников, способствуя распространению и метастазированию / Disrupts integrity of ovarian cancer cells, facilitating dissemination and metastasis
Примечание: NK - Natural killer cells, естественные киллеры; EMT - epithelial to mesenchymal transition, эпителиально-мезенхимальный переход; ECM - extracellular matrix, внеклеточный матрикс.
Note: NK - Natural killer cells EMT - epithelial to mesenchymal transition; ECM - extracellular matrix.
Эпидермальный фактор роста /
Epidermal Growth Factor (EGF)
Интерлейкин-6 / Interleukin-6 (IL-6)
Интерлейкин-8 / Interleukin-8 (IL-8)
Интерлейкин-10 / Interleukin-10 (IL-10)
Активатор плазминогена урокиназы / Urokinase plasminogen activator (uPA)
Васкулоэндотелиальный фактор роста / Vascular endothelial growth factor (VEGF)
Лизофосфатидная кислота / Lysophosphatidic Acid (LPA)
и развитию химиорезистентности. Изменения количественного, молекулярного и генетического профиля этих компонентов на фоне лечения РЯ могут рассматриваться как маркеры эффективности проводимой терапии.
Дальнейшие исследования асцитической жидкости будут способствовать выявлению факторов прогноза, точек приложения таргетных препаратов и мониторингу эффективности лекарственной терапии.
ВКЛАД АВТОРОВ
О.И. Алешикова, Н.А. Бабаева, Е.В. Герфанова, И.Б. Антонова, В.О. Шендер и А.Э. Бабаева осуществляли сбор и обработку материала, написание текста, подготовку материала для публикации. Л.А. Ашрафян разработал концепцию и дизайн исследования, осуществлял научное руководство. Все авторы одобрили окончательную версию публикации.
AUTHOR CONTRIBUTION
Olga I. Aleshikova, Nataliya A. Babaeva, Evgeniya V. Gerfanova, Irina B. Antonova, Viktoria O. Shender and Aleksandra E. Babaeva collected and processed the material, wrote the original draft, edited and revised it at the pre-publication stage. Levon A. Ashrafyan developed the concept and design of the study, provided scientific supervision. All authors approved the final version of the publication.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 May; 71(3): 209-249. https://doi.org/10.3322/caac.21660. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33538338
2. Mikuia-Pietrasik J., Uruski P., Tykarski A., Ksiqzek K. The peritoneal "soil" for a cancerous "seed": a comprehensive review of the pathogenesis of intraperitoneal cancer metastases. Cell Mol Life Sci. 2018 Feb; 75(3): 509-525. https://doi.org/10.1007/s00018-017-2663-1. Epub 2017 Sep 27. PMID: 28956065; PMCID: PMC5765197
3. Almeida-Nunes D.L., Mendes-Frias A., Silvestre R., et al. Immune tumor microenvironment in ovarian cancer ascites. Int J Mol Sci. 2022 Sep 14; 23(18): 10692. https://doi.org/10.3390/ ijms231810692. PMID: 36142615; PMCID: PMC9504085
4. Geng Z., Pan X., Xu J., Jia X. Friend and foe: the regulation network of ascites components in ovarian cancer progression. J Cell Commun Signal. 2022 Oct 13. https://doi.org/10.1007/s12079-022-00698-8. Epub ahead of print. PMID: 36227507
5. Ritch S.J., Telleria C.M. The transcoelomic ecosystem and epithelial ovarian cancer dissemination. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Apr 28; 13: 886533. https://doi.org/10.3389/ fendo.2022.886533. PMID: 35574025; PMCID: PMC9096207
6. Ford C.E., Werner B., Hacker N.F., Warton K. The untapped potential of ascites in ovarian cancer research and treatment. Br J Cancer. 2020 Jul; 123(1): 9-16. https://doi.org/10.1038/s41416-020-0875-x. Epub 2020 May 8. PMID: 32382112; PMCID: PMC7341795
7. Алешикова О.И., Антонова И.Б., Бабаева Н.А. Динамика ци-токинового профиля в асците при распространенном раке яичников. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2019; 7(1): 16-23. https://doi.org/10.24411/2303-9698-2019-11002. / Aleshikova O.I., Antonova I.B., Babaeva NA., et al. Cytokine profile dynamics in ascites with advanced ovarian cancer. Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training. 2019; 7(1): 16-23 (In Russian). https://doi.org/10.24411/2303-9698-2019-11002
8. Hodge C., Badgwell B.D. Palliation of malignant ascites. J Surg Oncol. 2019 Jul; 120(1): 67-73. https://doi.org/10.1002/ jso.25453. Epub 2019 Mar 22. PMID: 30903617
9. Rodriguez E.F., Monaco S.E., Khalbuss W., et al. Abdominopelvic washings: a comprehensive review. Cytojournal. 2013 Apr 24; 10: 7. https://doi.org/10.4103/1742-6413.111080. PMID: 23858317; PMCID: PMC3709516
10. Zivadinovic R., Petric A., Krtinic D., et al. Ascites in ovarian carcinoma - reliability and limitations of cytological analysis. West Indian Med J. 2015 Jun; 64(3): 236-240. https://doi.org/10.7727/ wimj.2014.230. Epub 2015 Apr 8. PMID: 26426176; PMCID: PMC4763898
11. Sangisetty S.L., Miner T.J. Malignant ascites: A review of prognostic factors, pathophysiology and therapeutic measures. World J Gastrointest Surg. 2012 Apr 27; 4(4): 87-95. https://doi.org/10.4240/ wjgs.v4.i4.87. PMID: 22590662; PMCID: PMC3351493
12. Ayhan A., Gultekin M., Taskiran C., et al. Ascites and epithelial ovarian cancers: a reappraisal with respect to different aspects. Int J Gynecol Cancer. 2007 Jan-Feb; 17(1): 68-75. https://doi. org/10.1111/j.1525-1438.2006.00777.x. PMID: 17291234
13. Krugmann J., Schwarz C.L., Melcher B., et al. Malignant asci-tes occurs most often in patients with high-grade serous papillary ovarian cancer at initial diagnosis: a retrospective analysis of 191 women treated at Bayreuth Hospital, 2006-2015. Arch Gynecol Obstet. 2019 Feb; 299(2): 515-523. https://doi.org/10.1007/ s00404-018-4952-9. Epub 2018 Nov 10. PMID: 30415435
14. Huang H., Li Y.J., Lan C.Y., et al. Clinical significance of ascites in epithelial ovarian cancer. Neoplasma. 2013; 60(5): 546-552. https://doi.org/10.4149/neo_2013_071. PMID: 23790174
15. Holm-Nielsen P. Pathogenesis of ascites in peritoneal carcinomatosis. Acta Pathol Microbiol Scand. 1953; 33(1): 10-21. https:// doi.org/10.1111/j.1699-0463.1953.tb04805.x. PMID: 13113944
16. Belotti D., Paganoni P., Manenti L., et al. Matrix metallopro-teinases (MMP9 and MMP2) induce the release of vascular endothelial growth factor (VEGF) by ovarian carcinoma cells: implications for ascites formation. Cancer Res. 2003 Sep 1; 63(17): 5224-5229. PMID: 14500349
17. FangX., Yu S., Bast R.C., et al. Mechanisms for lysophosphatidic acid-induced cytokine production in ovarian cancer cells. J Biol Chem. 2004 Mar 5; 279(10): 9653-9661. https://doi.org/10.1074/ jbc.M306662200. Epub 2003 Dec 11. PMID: 14670967
18. Simpson-Abelson M.R., Loyall J.L., Lehman H.K., et al. Human ovarian tumor ascites fluids rapidly and reversibly inhibit T cell receptor-induced NF-kB and NFAT signaling in tumor-associated T cells. Cancer Immun. 2013 Jul 15; 13: 14. PMID: 23882159; PMCID: PMC3718770
19. Matte I., Lane D., Laplante C., et al. Profiling of cytokines in human epithelial ovarian cancer ascites. Am J Cancer Res. 2012; 2(5): 566-580. Epub 2012 Aug 20. PMID: 22957308; PMCID: PMC3433103
20. Mikuia-Pietrasik J., Uruski P., Szubert S., et al. Malignant as-cites determine the transmesothelial invasion of ovarian cancer cells. Int J Biochem Cell Biol. 2017 Nov; 92: 6-13. https://doi. org/10.1016/j.biocel.2017.09.002. Epub 2017 Sep 6. PMID: 28888784
21. Mani S.A., Guo W., Liao M.J., et al. The epithelial-mesenchy-mal transition generates cells with properties of stem cells. Cell. 2008 May 16; 133(4): 704-715. https://doi.org/10.10Wj. cell.2008.03.027. PMID: 18485877; PMCID: PMC2728032
22. Loret N., Denys H., Tummers P., Berx G. The role of epithelial-to-mesenchymal plasticity in ovarian cancer progression and therapy resistance. Cancers (Basel). 2019 Jun 17; 11(6): 838. https:// doi.org/10.3390/cancers11060838. PMID: 31213009; PMCID: PMC6628067
23. Wang Y., Yang B., Zhao J., et al. Epithelial-mesenchymal transition induced by bone morphogenetic protein 9 hinders cisplatin efficacy in ovarian cancer cells. Mol Med Rep. 2019 Mar; 19(3): 1501-1508. https://doi.org/10.3892/mmr.2019.9814. Epub 2019 Jan 3. PMID: 30628686; PMCID: PMC6390058
24. Rickard B.P., Conrad C., Sorrin A.J., et al. Malignant ascites in ovarian cancer: cellular, acellular, and biophysical determinants of molecular characteristics and therapy response. Cancers (Basel). 2021 Aug 26; 13(17): 4318. https://doi.org/10.3390/can-cers13174318. PMID: 34503128; PMCID: PMC8430600
25. Mayani H., Châvez-Gonzâlez A., Vâzquez-Santillan K., et al. Cancer stem cells: biology and therapeutic implications. Arch Med Res. 2022 Dec; 53(8): 770-784. https://doi.org/10.1016/j. arcmed.2022.11.012. Epub 2022 Nov 30. PMID: 36462951
26. Bapat S.A., Mali A.M., Koppikar C.B., Kurrey N.K. Stem and progenitor-like cells contribute to the aggressive behavior of human epithelial ovarian cancer. Cancer Res. 2005 Apr 15; 65(8): 3025-3029. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-04-3931. PMID: 15833827
27. Paullin T., Powell C., Menzie C., et al. Spheroid growth in ovarian cancer alters transcriptome responses for stress pathways and epigenetic responses. PLoS One. 2017 Aug 9; 12(8): e0182930. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0182930. PMID: 28793334; PMCID: PMC5549971
28. Piché A. Malignant peritoneal effusion acting as a tumor environment in ovarian cancer progression: Impact and significance. World J Clin Oncol. 2018 Dec 20; 9(8): 167-171. https://doi.org/10.5306/ wjco.v9.i8.167. PMID: 30622924; PMCID: PMC6314862
29. Dar S., Chhina J., Mert I., et al. Bioenergetic adaptations in chemoresistant ovarian cancer cells. Sci Rep. 2017 Aug 18; 7(1): 8760. https://doi.org/10.1038/s41598-017-09206-0. PMID: 28821788; PMCID: PMC5562731
30. Roy L., Bobbs A., Sattler R., et al. CD133 promotes adhesion to the ovarian cancer metastatic niche. Cancer Growth Metastasis. 2018 Apr 9; 11: 1179064418767882. https://doi. org/10.1177/1179064418767882. PMID: 29662326;PMCID: PMC5894897
31. Bellio C., DiGloria C., Foster R., et al. PARP inhibition induces enrichment of DNA repair-proficient CD133 and CD117 positive ovarian cancer stem cells. Mol Cancer Res. 2019 Feb; 17(2): 431445. https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-18-0594. Epub 2018 Nov 6. PMID: 30401718
32. Xia Y., Wei X., Gong H., Ni Y. Aldehyde dehydrogenase serves as a biomarker for worse survival profiles in ovarian cancer patients: an updated meta-analysis. BMC Womens Health. 2018 Dec 6; 18(1): 199. https://doi.org/10.1186/s12905-018-0686-x. PMID: 30522488; PMCID: PMC6284301
33. Tayama S., Motohara T., Narantuya D., et al. The impact of EpCAM expression on response to chemotherapy and clinical outcomes in patients with epithelial ovarian cancer. Oncotarget. 2017 Jul 4; 8(27): 44312-44325. https://doi.org/10.18632/onco-target.17871. PMID: 28574829; PMCID: PMC5546482
34. Shigdar S., Li Y., Bhattacharya S., et al. Inflammation and cancer stem cells. Cancer Lett. 2014 Apr 10; 345(2): 271-278. https:// doi.org/10.1016/j.canlet.2013.07.031. Epub 2013 Aug 11. PMID: 23941828
35. Roy L., Cowden Dahl K.D. Can stemness and chemoresistance be therapeutically targeted via signaling pathways in ovarian cancer? Cancers (Basel). 2018 Jul 24; 10(8): 241. https://doi.org/10.3390/ cancers10080241. PMID: 30042330; PMCID: PMC6116003
36. Ahmed N., Kadife E., Raza A., et al. Ovarian cancer, cancer stem cells and current treatment strategies: a potential role of Magmas in the current treatment methods. Cells. 2020 Mar 14; 9(3): 719. https://doi.org/10.3390/cells9030719. PMID: 32183385; PMCID: PMC7140629
37. Wintzell M., Hjerpe E., Avall Lundqvist E., Shoshan M. Protein markers of cancer-associated fibroblasts and tumor-initiating cells reveal subpopulations in freshly isolated ovarian cancer ascites. BMC Cancer. 2012 Aug 18; 12: 359. https://doi.org/10.1186/1471-2407-12-359. PMID: 22901285; PMCID: PMC3517779
38. Worzfeld T., Finkernagel F., Reinartz S., et al. Proteotranscriptomics reveal signaling networks in the ovarian cancer microenvironment. Mol Cell Proteomics. 2018 Feb; 17(2): 270-289. https:// doi.org/10.1074/mcp.RA117.000400. Epub 2017 Nov 15. PMID: 29141914; PMCID: PMC5795391
39. Patch A.M., Christie E.L., Etemadmoghadam D., et al. Whole-genome characterization of chemoresistant ovarian cancer. Nature. 2015 May 28; 521(7553): 489-494. https://doi.org/10.1038/na-ture14410. Erratum in: Nature. 2015 Nov 19; 527(7578): 398. PMID: 26017449
40. Nanki Y., Chiyoda T., Hirasawa A., et al. Patient-derived ovarian cancer organoids capture the genomic profiles of primary tumours applicable for drug sensitivity and resistance testing. Sci Rep. 2020 Jul 28; 10(1): 12581. https://doi.org/10.1038/s41598-020-69488-9. PMID: 32724113; PMCID: PMC7387538
41. Smolle E., Taucher V., Haybaeck J. Malignant ascites in ovarian cancer and the role of targeted therapeutics. Anticancer Res. 2014 Apr; 34(4): 1553-1561. PMID: 24692682
42. Kolomeyevskaya N., Eng K.H., Khan A.N., et al. Cytokine profiling of ascites at primary surgery identifies an interaction of tumor necrosis factor-a and interleukin-6 in predicting reduced progression-free survival in epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2015 Aug; 138(2): 352-357. https://doi.org/10.1016/j.yg-yno.2015.05.009. Epub 2015 May 20. PMID: 26001328; PMCID: PMC4522366
43. Lane D., Matte I., Garde-Granger P., et al. Inflammation-regulating factors in ascites as predictive biomarkers of drug resistance and progression-free survival in serous epithelial ovarian cancers. BMC Cancer. 2015 Jul 1; 15: 492. https://doi. org/10.1186/s12885-015-1511-7. PMID: 26122176;PMCID: PMC4486134
44. Gawrychowski K., Szewczyk G., Skopinska-Rozewska E., et al. The angiogenic activity of ascites in the course of ovarian cancer as a marker of disease progression. Dis Markers. 2014; 2014: 683757. https://doi.org/10.1155/2014/683757. Epub 2014 Jan 23. PMID: 24591765; PMCID: PMC3925613
45. Jones V.S., Huang R.Y., Chen L.P., et al. Cytokines in cancer drug resistance: Cues to new therapeutic strategies. Biochim Biophys Acta. 2016 Apr;1865(2): 255-265. https://doi.org/10.1016/j. bbcan.2016.03.005. Epub 2016 Mar 16. PMID: 26993403
46. Cohen S., Bruchim I., Graiver D., et al. Platinum-resistance in ovarian cancer cells is mediated by IL-6 secretion via the increased expression of its target cIAP-2. J Mol Med (Berl). 2013 Mar; 91(3): 357-368. https://doi.org/10.1007/s00109-012-0946-4. Epub 2012 Sep 28. PMID: 23052480
47. Batchu R.B., Gruzdyn O.V., Kolli B.K., et al. IL-10 signaling in the tumor microenvironment of ovarian cancer. Adv Exp Med Biol. 2021; 1290: 51-65. https://doi.org/10.1007/978-3-030-55617-4_3. PMID: 33559854
48. Lim D., Do Y., Kwon B.S., et al. Angiogenesis and vasculo-genic mimicry as therapeutic targets in ovarian cancer. BMB Rep. 2020 Jun;53(6): 291-298. https://doi.org/10.5483/ BMBRep.2020.53.6.060. PMID: 32438972;PMCID: PMC7330806
49. Zhan N., Dong W.G., Wang J. The clinical significance of vascular endothelial growth factor in malignant ascites. Tumour Biol. 2016 Mar; 37(3): 3719-3725. https://doi.org/10.1007/s13277-015-4198-0. Epub 2015 Oct 13. PMID: 26462841
50. Masoumi Moghaddam S., Amini A., Morris D.L., Pourgholami M.H. Significance of vascular endothelial growth factor in growth and peritoneal dissemination of ovarian cancer. Cancer Metastasis Rev. 2012 Jun; 31(1-2): 143-162. https://doi. org/10.1007/s10555-011-9337-5. PMID: 22101807;PMCID: PMC3350632
51. Avraham R., Yarden Y. Feedback regulation of EGFR signalling: decision making by early and delayed loops. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011 Feb; 12(2): 104-117. https://doi.org/10.1038/nrm3048. PMID: 21252999
52. Lassus H., Sihto H., Leminen A., et al. Gene amplification, mutation, and protein expression of EGFR and mutations of ERBB2 in serous ovarian carcinoma. J Mol Med (Berl). 2006 Aug; 84(8): 671-681. https://doi.org/10.1007/s00109-006-0054-4. Epub 2006 Apr 11. PMID: 16607561
53. Psyrri A., Kassar M., Yu Z., et al. Effect of epidermal growth factor receptor expression level on survival in patients with epithelial ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2005 Dec 15; 11(24 Pt 1): 86378643. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-05-1436. PMID: 16361548
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ / INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Алешикова Ольга Ивановнан, канд. мед. наук, старший научный сотрудник Института онкогинекологии и маммологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2957-3940
Бабаева Наталия Александровна, д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник Института онкогинекологии и маммологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и пери-натологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4654-9512
Герфанова Евгения Викторовна, врач-онколог отделения инновационной онкологии и гинекологии Института онкогинекологии и маммологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9092-7149
Антонова Ирина Борисовна, д-р мед. наук, заведующая лабораторией комплексной диагностики и лечения заболеваний органов мочеполовой и репродуктивной систем у взрослых и детей научно-исследовательского отдела хирургии, урологии, гинекологии и инвазивных технологий в онкологии ФГБУ «Российский научный центр рентгено-радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2668-2110
Шендер Виктория Олеговна, канд. хим. наук, заведующая лабораторией молекулярной онкологии ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины имени академика Ю.М. Лопухина Федерального медико-биологического агентства». ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9156-2938
Бабаева Александра Эдуардовна, студентка шестого курса Института клинической медицины ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет). ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0749-4037
Ашрафян Левон Андреевич, академик РАН, д-р мед. наук, профессор, директор Института онкогинекологии и маммологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и пери-натологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. ОЯС1Ю: https://orcid.org/0000-0001-6396-4948
Olga I. AleshikovaH, Cand. of Sci. (Medicine), Senior researcher, Scientific Research Institute of Oncogynecology and Mammology, National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2957-3940
Nataliya A. Babaeva, Dr. of Sci. (Medicine), Leading researcher, Scientific Research Institute of Oncogynecology and Mammology, National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4654-9512
Evgeniya V. Gerfanova, oncologist, Innovative Oncology and Gynecology Department, Scientific Research Institute of Oncogynecology and Mammology, National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9092-7149
Irina B. Antonova, Dr. of Sci. (Medicine), Head of the Laboratory of Comprehensive Diagnostic and Treatment of Urogenital and Reproductive systems in adults and children, Research Department of Surgery, Urology, Gynecology and Invasive Technologies in Oncology, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology.
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2668-2110
Victoria O. Shender, Cand. of Sci. (Chemistry), Head of the Laboratory of Molecular Oncology, Federal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine named after Academician Yu.M. Lopukhin of the Federal Medical Biological Agency.
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9156-2938
Aleksandra E. Babaeva, sixth-year student, Institute of Clinical Medicine, Sechenov First Moscow State Medical University.
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0749-4037
Levon A. Ashrafyan, Academician of the RAS, Dr. of Sci. (Medicine), Professor, Director of the Scientific Research Institute of Oncogynecology and Mammology, National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6396-4948
н Автор, ответственный за переписку / Corresponding author
