CC BY
47
УДК 618.11-006:616.381-003.217]:577.15
НЕКОТОРЫЕ ФАКТОРЫ РОСТА СЕМЕЙСТВА УЕСР И РСР-21 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ И АСЦИТИЧЕСКОЙ ЖИДКОСТИ В ДИНАМИКЕ РАЗВИТИЯ РАКА ЯИЧНИКОВ
О.И. Кит, Е.М. Франциянц, Т.И. Моисеенко, Е.В. Вереникина, Н.Д. Черярина, Л. С. Козлова, Ю.А. Погорелова
ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России г. Ростов-на-Дону, Россия
Аннотация. Цель: изучение в сыворотке крови и асцитической жидкости больных раком яичников (РЯ) на I— IV стадиях заболевания VEGF-A, VEGF-R1, VEGF-C и FGF-21. Обследовано 143 больных (серозная цистадено-карцинома 51,5 ± 1,7 лет, цистаденома яичников 48,8 ± 2,7 лет, миома матки 52,3 ± 1,9 лет). Сыворотку крови (СК) и асцитическую жидкость (АЖ) исследовали методами ИФА со стандартными тест-системами. Установлены достоверные различия в содержании VEGF-А, VEGF-С и FGF21 в СК при доброкачественных и злокачественных опухолях гениталий, а также относительно СК доноров. Содержание sVEGF-R1 в СК при доброкачественных и злокачественных опухолях было повышено, относительно СК доноров, практически одинаково. В АЖ при РЯ содержание sVEGF-R1 и VEGF-А было почти в 4 и 10 раз, VEGF-С и FGF-21 — в 1,6 и 1,7 раза, соответственно, выше, чем в АЖ доброкачественных процессов. Семейство VEGF играет важнейшую роль в регуляции функции эндотели-альных клеток, влияющей на процессы онкогенеза и возникновения асцита. Сывороточные уровни VEGF коррелируют с клиническими стадиями РЯ, разделяя ранние и распространенные формы. Предполагается участие FGF-21 в опухолевом перерождении яичников в зависимости от пролиферативной активности опухоли.
Ключевые слова: опухоли яичников, факторы роста, кровь, асцитическая жидкость.
В последние годы отмечена тенденция к увеличению заболеваемости раком яичников при незначительном снижении смертности [1]. В связи с бессимптомным течением до 70% больных раком яичников выявляются преимущественно с III и IV стадиями заболевания. Распространенный рак яичников чаще всего ассоциируется с патологической проницаемостью перитонеальных сосудов, что приводит к образованию асцита, являющегося серьезным проявлением диссеминации злокачественного процесса [2].
Механизм производства злокачественного асцита представляет собой сложный многофакторный процесс [3]. Асцитическая жидкость является уникальной опухолевой микросредой для накоп-
ления клеточных и межклеточных компонентов, инициируется и поддерживается с помощью физических и биологических факторов, формируя определенную биосистему, которая вносит свой вклад в прогрессирование заболевания. Было показано, что клеточное содержание и молекулярные факторы асцита непрерывно изменяются в течение болезни [4]. В последние десятилетия все большее внимание уделяется характеристике компонентов асцита и их роли в прогрессировании рака яичников.
Важную роль в формировании асцита играет ангио- и лимфангиогенез и, в частности, активация факторов семейства VEGF, известных как «сосудистые факторы проницаемости». Считают, что они
—--—-
~ 15 ~
—--—
играют ключевую роль в этом процессе [5]. Вместе с тем, исследования о важности УБОР при эпителиальном раке яичников и его связь с прогнозом развития заболевания показали противоречивые результаты [6; 7]. Диагностическое и прогностическое значение сывороточного УБОР-С при раке яичников окончательно неизвестно [8].
Помимо УБОР, несколько других факторов роста оказывают существенный проангиогенный эффект, в том числе фактор роста фибробластов (БОР). Этот путь принимается во внимание при разработке комбинированной терапии для преодоления устойчивости к анти-УБОР терапии [9]. Известно, что РОР оказывает синергетический эффект с УБОР, а также повышает экспрессию других проангиогенных факторов [10]. К тому же в случае рака яичников РОР может секретировать-ся в злокачественный асцит наряду с УБОР и таким образом способствовать прогрессии рака [11]. Главным открытием в последнее десятилетие является характеристика эндокринных РОР8 — РОР 19, РОР-21 и РОР-23. Эндокринные члены РОР-подсемейства регулируют различные физиологические процессы: РОР-19 — энергетический метаболизм и гомеостаз желчных кислот, РОР-21 — метаболизм глюкозы и липидов, РОР-23 — гомео-стаз фосфатов и витамина Б [12]. Однако работ, связанных с изучением факторов эндокринного подсемейства РОР крайне мало [13; 14].
Вместе с тем улучшение понимания биологии рака и основных механизмов, регулирующих процесс прогрессии рака, способствует развитию целенаправленной терапии.
Целью настоящего исследования явилось изучение в сыворотке крови и асцитической жидкости больных раком яичников при I—1У стадии заболевания уровня УБОР-А и его рецептора УБОР-Я1, УБОР-С и РОР21.
Материалы и методы. Дизайн исследования был одобрен этическим комитетом ФГБУ «РНИОИ». Обязательным условием включения в обследование было добровольное информированное согласие всех больных. Исследовали до лечения сыворотку крови, полученную от 76 больных эпителиальным раком яичников (серозная цистаденокарцинома), 47 больных доброкачественными опухолями яичников (цистаденома),
20 больных миомой матки, поступивших на оперативное лечение в отделение онкогинекологии РНИОИ. Гистологический контроль осуществлялся во всех случаях. Возраст больных составил: при злокачественных новообразованиях 51,5 ± 1,7 лет, при доброкачественных опухолях 48,8 ± 2,7, при миоме матки 52,3 ± 1,9 лет. В качестве контроля использовали сыворотку крови 25 здоровых доноров соответствующего возраста.
Изучена нативная асцитическая жидкость больных злокачественными опухолями без лечения (n = 26, цистаденокарцинома, T3—4N0M0) и доброкачественными опухолями яичников (n = 12, цист-аденома). Внешних различий асцитической жидкости при указанных патологиях не отмечено: во всех случаях она была непрозрачной, в 29,3% случаев цистаденокарцином имелся лёгкий осадок, составляющий около 20—22% объёма, при цист-аденомах количество образцов с осадком составило 6,5%.
Методом ИФА с использованием стандартных тест-систем определяли уровень ростовых факторов — VEGF-А и его рецептора VEGF-R1 (BenderMedSystem, Австрия), VEGF-С (Bender-MedSystem, Австрия), FGF-21 (BCM Diagnostics SK00145-01, США). Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета программ Microsoft Excel (Windows XP). Данные таблиц представлены в виде M ± m. Разницу отличий оценивали по т-критерию Стьюдента и считали достоверной при р < 0,05.
Результаты и обсуждение. Результаты изучения некоторых факторов роста представлены в табл. 1. Было установлено, что показатели VEGF-A, sVEGF-R1, VEGF-C и FGF-21 в сыворотке крови при доброкачественных процессах гениталий — миоме матки и цистаденомах яичников не имеют достоверных отличий. Вместе с тем, практически все показатели значимо отличаются от показателей здоровых доноров. Так, уровень VEGF-A был повышен в среднем в 1,8 раза, sVEGF-R1 — в 2 раза, VEGF-C — в 1,7 раза и FGF-21 — в 2,6 раза. При этом величина показателя VEGF-A/ sVEGF-R1, характеризующая свободный уровень VEGF-A, не имела достоверных отличий от значений в сыворотке крови доноров (1,8 ± 0,3 и 1,9 ± 0,2 против 2,0 ± 0,2).
—--—-
~ 16 ~
—--—
Таблица 1
Уровень некоторых факторов роста семейства VEGF и FGF-21 в сыворотке крови при доброкачественных и злокачественных новообразованиях яичников
Образцы VEGF-А sVEGF-R1 VEGF-С FGF-21
сыворотки крови (пг/г мл) (нг/мл) (пг/г мл) (пг/г мл)
Здоровые доноры 201,4 ± 18,6 100,1 ± 11,3 268,2 ± 23,1 0,48 ± 0,05
Больные доброкачественными процессами гениталий
Миома матки 361,9 ± 31,21 200,2 ± 18,61 444,5 ± 42,81 1,2 ± 0,151
Доброкачественные 371,1 ± 28,41 205,7 ± 21,31 453,4 ± 37,11 1,3 ± 0,131
опухоли яичников
Больные раком яичников
TjNqMo (n = 14) 576,3 ± 43,91,2 193,9 ± 17,51 549,8 ± 48,61,2 2,2 ± 0,21,2
T2N0Mo (n = 18) 625,1 ± 53,71,2 207,0 ± 21,91 709,6 ± 64,21,2 1,8 ± 0,161,2
T3NM0 (n = 27) 1111,4 ± 84,61,2 200,4 ± 19,71 674,5 ± 51,41,2 1,8 ± 0,141,2
T4Nx_iMo (n = 17) 1164,1 ± 92,81,2 203,1 ± 19,31 690,2 ± 62,81,2 1,9 ± 0,21,2
Примечания: Достоверно по отношению к показателю здоровых доноров; 2достоверно по отношению к показателю при доброкачественных процессах (р < 0,05).
При раке яичников отмечено динамическое нарастание в сыворотке крови содержания VEGF-A относительно как показателей доноров, так и значений при доброкачественных процессах. Так уровень указанного фактора в сыворотке крови больных при Т^0М0 превышал контрольные значения и показатели при цистаденомах в 2,9 и 1,6 раза, при Т2^М0 — в 3,1 и 1,7 раза, при Т3КМ0 — в 5,5 и 3 раза, при Т4НХ_1М0 — в 5,8 и 3,1 раза, соответственно. Уровень sVEGF-R1 на всех стадиях рака яичников был равнозначен, в среднем в 2 раза выше показателя у здоровых доноров, и не имел значимых отличий от уровня при доброкачественных процессах. Соотношение VEGF-A/sVEGF-R1 при Т^0М0 и Т2^М0 превосходило значения доноров и лиц с доброкачественной патологией в среднем в 1,5 раза (в среднем 3,0 ± 0,6 против 2,0 ± 0,2; 1,8 ± 0,3 и 1,9 ± 0,2, Р < 0,05), на стадиях Т3КМ0 и Т4КХ-1М0 — в 2,9 раза (в среднем 5,6 ± 0,6 против 2,0 ± 0,2; 1,8 ± 0,3 и 1,9 ± 0,2).
Изучение уровня VEGF-A в сыворотке крови показало имеющуюся достоверную разницу показателей у больных раком яичников и доброкачественными опухолями гениталий. Однако уровень сывороточного sVEGF-R1 не имел достоверных различий в зависимости от морфологической принадлежности ткани, достоверно отличаясь от показателя у здоровых доноров. При сопоставлении
содержания VEGF-A в зависимости от стадии злокачественной опухоли очевиден количественный «скачок» между доброкачественными опухолями и стадиями Т^0М0, Т21Ч0М0, а затем между этими стадиями и Т3^М0, Т4^_1М0.
Полученные нами результаты противоречат имеющимся данным N. УМтш й а1. [15]. Авторами предпринята попытка определить дифференциальную роль VEGF в сыворотке крови больных доброкачественными и злокачественными опухолями яичников, а также связь между прогностическими факторами и VEGF. В результате не было получено существенных различий для VEGF между группами, а также при оценке по степени диф-ференцировки опухоли, стадии, наличия асцита в группе злокачественных опухолей. Вывод: уровни VEGF в сыворотке крови непригодны для дифференциации злокачественных и доброкачественных опухолей, и они не коррелируют с прогностическими факторами рака яичников в этой группе пациентов. Вместе с тем, другая группа авторов [16] при изучении сыворотки крови больных раком яичников и доброкачественными опухолями яичников пришли к выводу, что VEGF является полезным маркером для прогнозирования рака яичников. Кроме того, было обнаружено, что сывороточные уровни VEGF коррелируют с клинической стадией рака яичников [17]. Очевидно, этот вопрос
—--—-
~ 17 ~
—--—
остается открытым и требует дальнейшего изучения.
Далее нами было найдено, что содержание VEGF-С в сыворотке крови больных доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников достоверно отличалось от значений у здоровых доноров (см. табл. 1). При раке яичников показатель имел достоверные отличия как от значений здоровых доноров, так и от значений больных доброкачественными процессами. Уровень VEGF-С в сыворотке крови больных при T1N0M0 превышал контрольные значения и показатели при цистаденомах в 2,0 и 1,2 раза соответственно, при T2N0M0 — в 2,6 и 1,6 раза, при T3NxM0 — в 2,5 и 1,5 раза, при T4Nx-1M0 — в 2,6 и 1,5 раза. При сопоставлении уровня фактора роста со стадией заболевания достоверность показателей обнаружена только между T1N0M0 и остальными стадиями в 1,3 раза (р < 0,05).
Наши результаты согласуются с данными ряда авторов, показавших, что уровни VEGF-C в сыворотке крови были повышены у больных раком яичников по сравнению с доброкачественными ова-риальными заболеваниями и здоровыми людьми, и пришедших к выводу, что VEGF-C в сыворотке крови может быть клинически полезным индикатором для диагностической и прогностической
Было установлено, что все исследуемые показатели в асцитической жидкости при доброкачественных процессах значимо отличались от значений злокачественного генеза. Так, уровень VEGF-А при раке был в 9,8 раза выше, sVEGF-R1 — в 3,9 раза выше, VEGF-C — в 1,6 раза и FGF21 — в 1,7 раза. При этом уровень VEGF-А, sVEGF-R1, FGF-21 и соотношение VEGF-А/sVEGF-R1 в асцитической жидкости при доброкачественных новообразованиях яичников не имело достоверных отличий
оценки при раке яичников [18], а также для оценки лимфогенного и гематогенного распространения опухоли [19].
Учитывая то, что яичники представляют собой эндокринный орган, представляло интерес изучить уровень одного из факторов роста, относящихся к эндокринному подсемейству FGF: FGF-21. Было установлено, что при раке яичников, вне зависимости от стадии процесса, уровень FGF-21 был повышен в среднем в 4 и 1,5 раза соответственно относительно показателя у здоровых доноров и больных, имеющих цистаденомы яичников (см. табл. 1).
Мы не встретили данных о содержании FGF-21 при патологии яичников, имеющиеся в литературе сообщения показывают повышение этого фактора при других злокачественных заболеваниях, в том числе и такого эндокринного органа, каким является простата [13], и печени, как органе, в котором осуществляется метаболизм гормонов
[14].
Далее проведено изучение содержания VEGF-A, sVEGF-R1, VEGF-C и FGF-21 в асцити-ческой жидкости больных с образованиями яичников различного генеза и сравнение их с показателями в сыворотке крови. Результаты представлены в табл. 2.
от показателей в сыворотке крови, а содержание VEGFC было снижено по отношению к значениям в сыворотке крови в 1,7 раза.
При сравнительном анализе уровня исследуемых факторов роста в асцитической жидкости и сыворотке крови при раке яичников было найдено, что уровень VEGF-А и sVEGF-R1 был повышен в асцитической жидкости в 3,6 и 4,4 раза, уровень соотношения VEGF-А/sVEGF-R1, напротив снижен в 1,2 раза (4,7 ± 0,3 против 5,7 ± 0,4, р < 0,05).
Таблица 2
Уровень некоторых факторов роста семейства VEGF в асцитической жидкости при доброкачественных и злокачественных новообразованиях яичников
Образцы VEGF-A sVEGF-Rl VEGF-C FGF21
(пг/г мл (нг/г мл) (пг/г мл (пг/г мл
Доброкачественные 423,3 ± 38,7 227,3 ± 21,4 271,2 ± 23,6 1,2 ± 0,15
процессы
Рак яичников 4168,5 ± 386,31 888,7 ± 79,51 420,5 ± 39,21 2,0 ± 0,21
Примечание: Достоверно по отношению к показателю при доброкачественных процессах (р < 0,05).
—--—-
~ 18 ~
(пиленным в 1,6 раза (р < 0,05) относительно показателя в сыворотке крови было и содержание VEGF-C, а уровень FGF-21 не имел достоверных отличий.
Полученные результаты о различном уровне VEGF-А в асцитической жидкости при злокачественных и доброкачественных опухолях согласуются с данными [20]. Авторами обнаружено, что эн-дотелиальный фактор роста имеет очень высокую чувствительность и специфичность. Они предположили, что это можно было бы рассматривать в качестве нового биологического маркера для дифференциальной диагностики злокачественных асцитов от доброкачественных и использовать в качестве независимого прогностического фактора у больных при всех стадиях рака. Одновременное обнаружение факторов семейства VEGF — VEGF-А и VEGFC в сыворотке крови и асцитической жидкости уже описано группой авторов [5]. В сообщении указывается, что эти агенты действуют как усилители прогрессии рака яичников через аутокринные и паракринные механизмы, и их можно рассматривать как широко доступные независимые предсказатели общей выживаемости больных.
Заключение. Таким образом, из представленных в настоящем исследовании результатов, очевидно, что семейство VEGF играет важную роль в регуляции функции эндотелиальных клеток кровеносной и лимфатической сосудистой сети, влияющую на такие процессы, как онкогенез и возникновение асцита. Кроме того, установлено, что сывороточные уровни VEGF коррелируют с клиническими стадиями рака яичников, разделяя ранние и распространенные формы. Вместе с тем, складывается впечатление о неравнозначной роли факторов этого семейства в процессе образования злокачественного асцита. Сопоставляя уровень VEGF-А и VEGF-C в сыворотке крови и асцитической жидкости при опухолевых процессах различного гистогенеза, обращают на себя внимание более высокие цифры ангиогенного фактора крови, нежели лимфангиогенного.
Что касается роли FGF-21 при раке яичников, пока сложно делать какие-то выводы. Возможно, помимо функционирования как эндокринного фактора с важной ролью в регуляции гомеостаза
липидов, глюкозы и энергетического метаболизма, этот агент является отражением метаболического стресса, митохондриальной дисфункции и нарушения энергетического обмена [21]. Очевидно одно — участие FGF-21 в опухолевом перерождении половых эндокринных желез, нарастающее в зависимости от пролиферативной активности опухоли.
ЛИТЕРАТУРА
1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. М.: Издательская группа РОНЦ, 2014.
2. VEGF facilitates whether local tumor growth and spread into the abdominal cavity due to the suppression of adhesion of endothelial cells, thereby increasing vascular permeability peritoneal ascites with subsequent production in ovarian cancer? / I. Bekes, T.W.P. Friedl, T. Kohler, V. Mobus, W. Gianni, A. Wockel, C. Vulfa // Mol Cancer. 2016; 15: 13. Published online 12 February 2016. DOI: 10,1186/s12943-016-0497-3.
3. Stephenson J, Gilbert J. The development of clinical guidelines on paracentesis for ascites related to malignancy // Palliat Med. 2002; 16: 213—8.
4. Kim S., Kim B, Song Y.S. Ascites modulates the behavior of cancer cells, which contributes to tumor heterogeneity of ovarian cancer. Cancer Sci. 2016 June 14. DOI: 10.1111/cas.12987. Epub ahead of print.
5. Vascular endothelial growth factor contributes to the progression of ovarian carcinoma through paracrine and autocrine mechanisms / D.G. Taraboletti, V. Patton, R. Al-zani, P. Perego, R. Fruscio, J.M. Jurgensmeier, R. Giavazzi, D. Belotti // Am J Pathol. 2014; 184 (4): 1050—61.
6. Expression of the vascular endothelial growth factor (VEGF) gene in epithelial ovarian cancer: an approach to anti-VEGF therapy / K. Hata, Y. Watanabe, H. Nakai, T. Hata, H. Hoshiai // Anticancer Res. 2011; 31: 731—8. [PubMed].
7. Role of molecular agents and targeted therapy in clinical trials for women with ovarian cancer / J.A. Ledermann, C. Marth, M.S. Carey, M. Birrer, D.D. Bowtell, S. Kaye, I. McNeish, A. Oza, G. Scambia, G. Rustin [et al.] // Int J Gynecol Cancer. 2011; 21: 763—70. doi: 10.1097/IGC.0b013e31821b2669. [PubMed] [Cross Ref|.
8. Daye C., Bin L., Yunhui L. Serum Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF-C) as a Diagnostic and Prognostic Marker in Patients with Ovarian Cancer. PLoS One. 2013; 8 (2): e55309. doi: 10.1371/journal.pone.0055309.
9. Choi H-J., Pena G.N. A., Pradeep S., Cho M.S., Coleman R.L., Sood A.K. Anti-vascular therapies in ovarian cancer: moving beyond anti-VEGF approaches // Cancer Metastasis Rev. 2015; 34(1): 19—40. DOI: 10.1007/ s10555-014-9538-9.
—--—-
~ 19 ~
10. For VEGF: inhibition of fibroblast growth factor ways and antiangiogenesis / C. Liu, J. Heymach, M. Overman, H. Tran, C. Kopetz // Clin Cancer Res. in 2011; 17: 6130—9 [PubMedl.
11. Bamias A. Angiogenesis-related Training in the pathogenesis of ovarian cancer / N.G. Gavalas, M. Liontos, S.P. Trachana, T. Bagratuni, C. Arapinis, C. Liacos, M.A. Di-mopoulos // Int J Mol Sci. 2013; 14 (8): 15885—909. DOI: 10,3390/ijms140815885PMCID: PMC3759892.
12. Chow M.D.L., Gao J., Qing Y., Zhidan W., Gro-mada J. Fibroblast growth factor 21 regulates energy metabolism through activation of AMPK-SIRT1 -PGC-1alpha pathway // Proc Natl Acad Sci US A. 2010; 107(28): 12553— 8. DOI: 10.1073/pnas.1006962107 PMCID: PMC2906565.
13. Feng S., Dakhova O., Creighton C.J., Ittmann M. Endocrine FGF19 fibroblast growth factor promotes the development of prostate cancer // Cancer Res. Back in 2013; 73 (8): 2551—62. DOI: 10,1158/0008-5472. CAN-12-4108.
14. Activation FGF21 gepatokantcerogeneze liver during liver stress / C. Yang, W. Lu, T. Lin, Ye M. Pan, Y. Huang, J.I. Xianhan, Wang C. [et al.] // BMC gastroen-terologiiserii open, inclusive and doverennyy. 2013; 13: 67. DOI: 10,1186/1471-230X-13-67.
15. Does preoperative serum vascular endothelial growth factor and migration inhibitory faktorpredskazat nature of adnexal masses? Potential-controlled study / N. Yildi-rim, Y. Dikmen, M.C. Terek, L. Akman, N.S. Gunel, C. Ak-tan [et al.] // J Obstet Gynaecol 2016; 13: 1—5. [Epub ahead of print].
16. The associations between serum VEGF, bFGF and endoglin levels with microvessel density and expression of proangiogenic factors in malignant and benign ovarian tumors / S. Szubert, R. Moszynski, S. Michalak, M. No-wicki, S. Sajdak, D. Szpurek // Microvasc Res. 2016; 107: 91—6. doi: 10.1016/j.mvr.2016.06.002.
17. The molecular mechanism of binding of BRCA1 dysfunction High Grade Serous Epithelial ovarian carcinoma with peritoneal permeability and ascites / Xu J. Desai, K. Aysola, O. Akinbobuyi, M. White, V.E. Reddy [et al.] // J Gynecol Res. 2015; 1(1): 103. DOI: 10,15744/24543284.1.103.
18. Cheng D., Liang B., Li Y. Serum vascular endo-thelial growth factor (VEGF-C) as a diagnostic and prognostic marker in patients with ovarian cancer. PLoS One. 2013; 8(2): e55309. DOI: 10.1371/journal.pone.0055309.
19. Vascular endothelial growth factor contributes to the progression of ovarian carcinoma through paracrine and autocrine mechanisms / G. Decio Taraboletti, V. Patton, R. Alzani, P. Perego, R. Fruscio [et al.] // Am J Pathol 2014; 184 (4): 1050—61. DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.12.030.
20. Zhan N., Dong W., Wang J. The clinical significance of vascular endothelial growth factor in malignant ascites. Tumour Biol. 2015 October 13. [Epub ahead of print]
21. The breadth of FGF21's metabolic actions are governed by FGFR1 in adipose tissue / C.A. Andrew, T. Cos-kun, C.C. Cheng, R.E. Gimeno, Y. Luo, A. Kharitonenkov // Mol Metab. 2012; 2: 31—37.[PMC free article] [PubMed]).
SOME GROWTH FACTORS OF VEGF AND FGF-21 FAMILIES
IN THE ASCITIC FLUID AND BLOOD SERUM
IN THE DYNAMICS OF OVARIAN CANCER DEVELOPMENT
O.I. Kit, E.M. Frantsiyants, T.I. Moiseenko, E. V. Verenikina, N.D. Cheryarina, L.S. Kozlova, Yu.A. Pogorelova
Rostov Research Institute of Oncology Rostov-on-Don, Russia, 344037
Annotation. The aim of the study was to analyze levels of VEGF-A, VEGF-R1, VEGF-C and FGF-21 in the blood serum and ascitic fluid of patients with stage I-IV ovarian cancer (OC). 143 patients were examined (serous cystadenocarcinoma, 51.5 ± 1.7 years; ovarian cystadenoma, 48.8 ± 2.7 years; uterine fibroids, 52.3 ± 1.9 years). Blood serum (BS) and ascitic fluid (AF) were studied by ELISA using standard test-systems. Significant differences were revealed in BS levels of VEGF-A, VEGF-C and FGF21 in benign and malignant tumors, as well as compared to the BS of donors. sVEGF-R1 levels in BS in both benign and malignant tumors were increased similarly compared to the BS of donors. sVEGF-R1 and VEGF-A levels in AF in OC were almost 4 and 10 times higher, and VEGF-C and FGF-21 levels — 1.6 and 1.7 times higher than the values in AF of benign processes, respectively. VEGF family plays the critical role in the regulation of endothelial cell function that affects the processes of oncogenesis and ascite occurrence. BS levels of VEGF correlate with clinical stages of OC distinguishing early and advanced disease stages. We suppose FGF-21 participation in malignant ovarian transformation depending on the tumor proliferative activity.
Key words: ovarian tumors, growth factors, blood, ascitic fluid.
—--—-
~ 20 ~
REFERENCES
1. Davydov M.I., Aksel E.M. Malignancy Statistics in Russia and CIS Countries in 2012. Moscow: Publishing Group of Russian Cancer Research Center, 2014. [in Russian]
2. Bekes I., Friedl T.W.P., Kohler T., Mobus V., Gianni W., Wockel A., Vulfa C. VEGF facilitates whether local tumor growth and spread into the abdominal cavity due to the suppression of adhesion of endothelial cells, thereby increasing vascular permeability peritoneal ascites with subsequent production in ovarian cancer? Mol Cancer. 2016; 15:13. Published online 12 February 2016. DOI: 10,1186/ s12943-016-0497-3.
3. Stephenson J., Gilbert J. The development of clinical guidelines on paracentesis for ascites related to malignancy. PalliatMed. 2002; 16:213—8.
4. Kim S., Kim B., Song Y.S. Ascites modulates the behavior of cancer cells, which contributes to tumor heterogeneity of ovarian cancer. Cancer Sci. 2016 June 14. DOI: 10.1111/cas.12987. Epub ahead of print.
5. Taraboletti D.G., Patton V., Alzani R., Perego P., Fruscio R., Jurgensmeier J.M., Giavazzi R., Belotti D. Vascular endothelial growth factor contributes to the progression of ovarian carcinoma through paracrine and autocrine mechanisms. Am J Pathol. 2014; 184 (4): 1050—61.
6. Hata K., Watanabe Y., Nakai H., Hata T., Hoshiai H. Expression of the vascular endothelial growth factor (VEGF) gene in epithelial ovarian cancer: an approach to anti-VEGF therapy. Anticancer Res. 2011;31:731—738.[PubMed].
7. Ledermann J.A., Marth C., Carey M.S., Birrer M., Bowtell D.D., Kaye S., McNeish I., Oza A., Scambia G., Rustin G. [et al.]. Role of molecular agents and targeted therapy in clinical trials for women with ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2011; 21: 763—70. doi: 10.1097/ IGC.0b013e31821b2669. [PubMed] [Cross Ref].
8. Daye C. Bin L.,. Yunhui L. Serum Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF-C) as a Diagnostic and Prognostic Marker in Patients with Ovarian Cancer. PLoS One. 2013; 8(2): e55309. doi: 10.1371/journal.pone.0055309.
9. Choi H-J., Pena G.N.A., Pradeep S., Cho M.S., Coleman R.L., Sood A.K. Anti-vascular therapies in ovarian cancer: moving beyond anti-VEGF approaches. Cancer Metastasis Rev. 2015; 34(1): 19—40. doi: 10.1007/s10555-014-9538-9.
10. Liu C., Heymach J., Overman M., Tran H., Ko-petz C. For VEGF: inhibition of fibroblast growth factor ways and antiangiogenesis. Clin Cancer Res. in 2011; 17: 6130—9 [PubMed].
11. Bamias A., Gavalas N.G., Liontos M., Tracha-na S.P., Bagratuni T., Arapinis C., Liacos C., Dimopou-los M.A. Angiogenesis-related Training in the pathogenesis
of ovarian cancer. Int J Mol Sci. 2013; 14 (8): 15885—909. DOI: 10,3390/ijms140815885PMCID:PMC3759892.
12. Chow M.D.L., Gao J., Qing Y., Zhidan W., Gro-mada J. Fibroblast growth factor 21 regulates energy metabolism through activation of AMPK-SIRT1 -PGC-1alpha pathway. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107 (28): 12553— 8. DOI: 10.1073/pnas.1006962107 PMCID: PMC2906565.
13. Feng S., Dakhova O., Creighton C.J., Ittmann M. Endocrine FGF19 fibroblast growth factor promotes the development of prostate cancer. Cancer Res. Back in 2013; 73(8): 2551—62. DOI: 10,1158/0008-5472. CAN-12-4108.
14. Yang C., Lu W., Lin T., Ye M. Pan, Huang Y., Xianhan J.I., Wang C. [et al.] Activation FGF21 gepato-kantcerogeneze liver during liver stress. BMC gastroente-rologiiserii open, inclusive and doverennyy. 2013; 13: 67. DOI: 10,1186/1471-230X-13-67.
15. Yildirim N., Dikmen Y., Terek M.C., Akman L., Gunel N.S., Aktan C. [et al.] Does preoperative serum vascular endothelial growth factor and migration inhibitory faktorpredskazat nature of adnexal masses? Potential-controlled study. J Obstet Gynaecol 2016; 13: 1—5. [Epub ahead of print].
16. Szubert S., Moszynski R., Michalak S., Nowicki M., Sajdak S., Szpurek D. The associations between serum VEGF, bFGF and endoglin levels with microvessel density and expression of proangiogenic factors in malignant and benign ovarian tumors. Microvasc Res. 2016; 107: 91—6. doi: 10.1016/j.mvr.2016.06.002.
17. Desai, Xu J., Aysola K., Akinbobuyi O., White M., Reddy V.E. [et al.] The molecular mechanism of binding of BRCA1 dysfunction High Grade Serous Epithelial ovarian carcinoma with peritoneal permeability and ascites. J Gynecol Res. 2015; 1(1): 103. DOI: 10,15744/24543284.1.103.
18. Cheng D., Liang B., Li Y. Serum vascular endo-thelial growth factor (VEGF-C) as a diagnostic and prognostic marker in patients with ovarian cancer. PLoS One. 2013; 8(2):e55309. DOI: 10.1371/journal.pone.0055309.
19. Decio Taraboletti G., Patton V., Alzani R., Perego P., Fruscio R. [et al.] Vascular endothelial growth factor contributes to the progression of ovarian carcinoma through paracrine and autocrine mechanisms. Am J Pathol 2014; 184 (4):1050—61. DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.12.030.
20. Zhan N., Dong W., Wang J. The clinical significance of vascular endothelial growth factor in malignant as-cites. Tumour Biol. 2015 October 13. [Epub ahead of print].
21. Andrew C.A., Coskun T., Cheng C.C., Gime-no R.E., Luo Y., Kharitonenkov A. The breadth of FGF21's metabolic actions are governed by FGFR1 in adipose tissue. MolMetab. 2012; 2: 31—37. [PMC free article] [PubMed]).
