CC BY
252
РАК РЕПРОДУКТИВНЫХ ОРГАНОВ: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ФАКТОРЫ РИСКА
Л.Ф. Писарева, А.А. Мельник, И.Н. Одинцова, Н.А. Мартынова
НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН
В 2000 г. в мире, по данным Международного агентства против рака (г. Лион), было зарегистрировано более 10 млн случаев заболевания злокачественными опухолями (ЗО), а в 2020 г. число вновь выявленных случаев ЗО достигнет 16 млн [17].
Злокачественные опухоли репродуктивной системы - рак молочной железы и гинекологические опухоли (рак тела матки, шейки матки и яичников) - являются ведущими в структуре онкологической заболеваемости женщин [64] и представляют собой одну из серьёзных проблем современной онкологии из-за их распространённости и психологических аспектов. Чаще, чем большинство других онкологических заболеваний, они вызывают изменения в сексуальной сфере и нарушения социальной адаптации [42].
Рак молочной железы (РМЖ) является ведущей онкологической патологией у женщин старше 40 лет и основной причиной смертности от рака вообще. Ежегодно регистрируется около 800 тыс. случаев заболевания. В ближайшем десятилетии ожидается регистрация свыше 1 млн новых случаев РМЖ (притом только в странах, предоставляющих статистические сведения в ВОЗ) [35, НО]. Процесс практически повсеместного нарастания заболеваемости РМЖ к настоящему времени вывел его на лидирующее место в структуре женской онкопатологии. Процентная составляющая этой локализации в структуре онкологической заболеваемости изменяется от менее 10% (7,0% - Таиланд, 8,7% - Гамбия, 9,4% - Япония) до 30% и более (31,0% - Франция, 31,2% - Швейцария, 32,4% - Нидерланды, 37,1% - Бермудские ост-
рова) [63]. В единой мировой популяции женщин РМЖ составляет 19,1 % - за счёт развитых стран, исключая Японию. Частота возникновения РМЖ у женщин западных стран в 5 раз выше, чем у женщин, проживающих в странах Азии [37]. За последние 20 лет в развитых странах заболеваемость повышалась в среднем на 2% в год, при этом темпы были почти одинаковыми во всех возрастных группах взрослых женщин. Наиболее интенсивно (на 3% в год) увеличивались эти показатели в Финляндии, Исландии и на Ямайке. В Европе рост заболеваемости проходил быстрее (2%), чем в Северной Америке (1,4%) [26].
Рак шейки матки (РШМ) занимает второе место в структуре онкологической заболеваемости женского населения в мире. Ежегодно в мире регистрируется около 370 тыс. новых случаев заболевания РШМ [123]. Уровни заболеваемости значительно варьируют, наблюдаются двадцатикратные отличия. РШМ является наиболее распространённой нозологической формой рака у женщин и главной причиной смертности в развивающихся странах. Наиболее высокая заболеваемость РШМ (52 случая на 100 тыс. населения) отмечается в Африке и Южной Америке [22, 107]. Около 1/4 случаев регистрируют в Южной Азии. В развитых странах Р111М - более редкое заболевание. Повышение уровня социально-экономического развития общества сопряжено со снижением этой заболеваемости. В течение последнего десятилетия снижение заболеваемости РМШ в развивающихся странах меняет структуру женской онкологической заболеваемости [19]. Снижение заболеваемости инвазивным РШМ объясняет-
ся широким проведением в прежние годы профилактических осмотров и цитологического скрининга с последующим лечением дисплазии и преинвазивного рака [32]. В странах с развитой системой скрининга, например в Швеции и Исландии, отмечается наибольшее снижение заболеваемости. Однако в некоторых экономически развитых странах отмечен рост заболеваемости женщин в возрасте до 45 лет (Англия, Австралия, Новая Зеландия) [113, 123].
Рак тела матки (РТМ) составляет 4% раков у женщин в мировой популяции. Ежегодно в мире насчитывается около 140 тыс. новых случаев заболевания. Его доля среди всех форм рака женского населения колеблется от 0,8-1,2% в Мали, Бразилии, Индии до 14-16,4% в некоторых странах Западной Европы [19,63]. Заболеваемость РТМ в разных странах мира колеблется от наивысшей на Гавайских островах (31,4 на 100 тыс. женского населения) до минимальной в Японии (1,8). Частота встречаемости РТМ выше в европейских странах, где чаще наблюдаются эндокринные заболевания (ано-вуляция и хроническая гиперэстрогения, ожирение, гипертоническая болезнь, сахарный диабет) и присутствует тенденция ограничения рождаемости.
Ежегодно в мире регистрируется около 170 тыс. случаев рака яичников (РЯ), что составляет примерно 4,3% всех злокачественных новообразований у женщин. Более 100 тыс. женщин умирают от злокачественных опухолей яичников. Если удельный вес РЯ в онкозаболеваемости женщин во всех странах мира примерно одинаков, то частота заболеваемости на 100 тыс. женского населения значительно варьирует. В Европе, особенно в северных странах и Великобритании, а также в Северной Америке, стандартизованные показатели заболеваемости наиболее высоки (10 и более на 100 тыс.). В Центральной и Южной Америке, Африке и Азии, включая индустриальные страны, такие как Япония, но исключая Израиль, они значительно ниже (7 и менее на 100 тыс.). За последние 20 лет уровни заболеваемости РЯ в большинстве стран с высоким риском (Скандинавия, Великобритания, США, Канада) остаются стабильными и даже несколько снижаются. В то же время отмечено повышение заболеваемости в странах с низким риском, таких как Япония, Индия, Сингапур, а также в некоторых
странах Южной и Восточной Европы (Португалия, Испания, Югославия, Польша). В большинстве индустриальных стран мира РЯ имеет самые высокие показатели смертности среди всех гинекологических опухолей, что связано с поздней диагностикой заболевания. Летальность больных РЯ на первом году после установления диагноза составляет 35%. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, одногодичная выживаемость больных РЯ составляет 63%, 3-летняя - 41%, 5летняя - 35%. Отмеченное в последнее десятилетие в Европе увеличение 5-летней выживаемости больных злокачественными опухолями яичников на 3% (с 32 до 35%), а в США - на 4% (с 35 до 39%) объясняется не столько улучшением диагностики, сколько эффективным применением платиносодержащих схем химиотерапии в лечении диссеминированных форм РЯ и герминогенных опухолей [45].
Рак предстательной железы (РПЖ) занимает четвёртое место в общей структуре онкологической заболеваемости мужчин (7,0%) в мировой популяции. В последние годы отмечается исключительно быстрый рост заболеваемости РПЖ, достигающий в среднем 3% за год, что позволяет прогнозировать удвоение числа регистрируемых случаев к 2030 г. [57]. Развивается он в основном у лиц пожилого возраста, поэтому «грубые» показатели выше там, где имеется демографический сдвиг в сторону старения населения. Уровень заболеваемости в отдельных странах существенно различается, одно из первых мест по данному показателю занимают США [64,99, 122]. Самая высокая заболеваемость РПЖ отмечена в популяции афроамериканцев США (116 на 100 тыс. человек в год). Средняя заболеваемость (20-50 на 100 тыс. человек) характерна для Южной Америки и развитых стран в Северной и Западной Европе, Австралии, Новой Зеландии, а наиболее низкая заболеваемость РПЖ (< 10 на 100 тыс. человек) регистрируется в Японии, Китае и Индии. Среди чёрного населения Африки РПЖ также встречается редко, что частично может объясняться отсутствием адекватной системы учёта заболеваемости [122]. Различия по заболеваемости между странами весьма значительны (до десятков раз) и сохраняются на этом уровне на протяжении длительного времени [105]. В Европе регистрируются показатели,
составляющие 1/3-1/2 от выявляемых в США. Соотношение показателей Китай/Северная Америка достигает 50 [19].
В России, как и в большинстве стран мира, наблюдается постоянный рост заболеваемости злокачественными новообразованиями, которые в структуре смертности населения страны занимают третье место после болезней сердечно-сосудистой системы, травм, отравлений и несчастных случаев. За 10 лет (1990-1999 гг.) количество больных с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественной опухоли увеличилось на 12,8%. Ежегодно в Российской Федерации выявляется более 400 тыс. больных со злокачественными новообразованиями, что соответствует регистрации в среднем 50,4 случая заболевания в час. Каждые 1,2 мин регистрируется новый случай заболевания. В структуре онкологической заболеваемости опухоли репродуктивной системы составляют 21,1%, в том числе: молочной железы -10,0%, тела матки - 3,3%, шейки матки - 2,8%, яичников - 2,6%, предстательной железы - 2,4% [18]. В структуре онкологической заболеваемости женщин наибольший удельный вес имеют ЗНО органов репродуктивной системы (свыше 35,9%), при этом опухоли половых органов составляют 17,0% всех ЗНО у женщин [41].
За период с 1990 по 1999 г. произошёл прирост заболеваемости злокачественными новообразованиями молочной железы на 29,1%, тела матки - на 31,2%, яичников - на 8,3%, предстательной железы - на 60,2%. Заболеваемость раком шейки матки с 1973 г. неуклонно снижается во всех возрастных группах, за исключением младшей (0-29 лет). Общая заболеваемость раком шейки матки за 10 лет значимо не изменялась (темп убыли - 0,5%) за счёт тенденции роста заболеваемости женщин репродуктивного возраста, хотя в старших возрастных группах (60 лет и старше) заболеваемость продолжает снижаться [18].
Наряду с ростом заболеваемости отмечено увеличение смертности по всем локализациям рака органов репродуктивной системы. При этом значительно возросла летальность в течение первого года с момента установления диагноза (до 17,5%): для рака молочной железы -12,8%; для рака эндометрия - 16,5%; для рака шейки матки - 20,9% [2].
За всю историю изучения злокачественных новообразований не было выявлено какого-либо специфического этиологического фактора, который присутствовал бы при развитии данных заболеваний. Однако в результате многочисленных исследований был выявлен определенный комплекс разнородных факторов (эндогенных, экзогенных), для которых связь с риском развития рака была подтверждена. Эти факторы принято называть факторами риска заболевания.
Факторы окружающей среды в сочетании с поведением человека занимают ~80% в этиологии рака. Более 30% онкологических смертей связано с курением. «Пассивное» курение больше влияет на развитие перинатальных, воспалительных и инфекционных заболеваний органов дыхания и верхних дыхательных путей. -10% случаев рака связано с потреблением алкоголя, 35% - с сочетанным воздействием курения и потребления алкоголя, 4-10% - с профессиональными факторами риска, 40% - с комбинированным воздействием курения, потребления алкоголя и профессиональных факторов. Различные инфекционные заболевания могут быть расценены как факторы окружающей среды и факторы поведения человека. Они отмечаются в 15% случаев рака. 30% новообразований связаны с факторами питания, 5% - с загрязнением воздуха и качеством воды, 8% - с генетическими факторами, 60% - с поведением человека, 15% случаев - с воздействием факторов окружающей среды [112].
Курение относится к первой группе факторов, канцерогенность которых для человека доказана. К настоящему времени показано, что в состав сигарет входит около 4000 химических соединений, включая около 40 токсических и канцерогенных веществ, таких как, например, ацетон, акролеин, бензин, бенз(а)пирен, бутан, свободные радикалы, метан, никотин, гидразин, оксиды азота и др. [47,128]. Многие из них отнесены МАИР в группу доказанных (группа 1) или подозрительных (группа 2а) на канцерогенность веществ.
Курение является фактором риска возникновения рака любой локализации [58]. Данные эпидемиологических исследований позволяют полагать, что даже при учёте воздействия множества переменных факторов, связанных с по-
ловым поведением женщин, курение сигарет может быть отнесено к факторам риска развития рака шейки матки [19, 22]. Никотин обнаруживается в цервикальной слизи, и, вероятно, он может являться коканцерогеном вирусной инфекции [32].
В соответствии с другими исследованиями курение снижает риск заболеваемости РТМ, и механизм этого явления опосредуется увеличением в печени активности ферментов, метабо-лизирующих эстрогены, что снижает содержание последних в организме [9].
Имеются противоречивые данные по оценке влияния курения на развитие рака предстательной железы. Е. Оіоуапписсі еі аі. [78] показали, что курение и его продолжительность не связаны с риском развития РПЖ, хотя использование табака оказывает стимулирующее влияние на клетки предстательной железы. В других же работах показано, что курение способствует возникновению данной опухоли [21,31, 52], К тому же те, кто курит по 8 сигарет в день и больше в течение последних 10 лет, имеют больший риск развития отдалённых метастазов. Курение сигарет во время болезни повышает смертность от РПЖ, особенно у молодых больных, а у больных после 60 лет это влияние уменьшается [95].
В эксперименте на животных было отмечено, что алкоголь приводит к снижению уровня плазменного тестостерона, атрофии семенных пузырьков в предстательной железе. У человека длительный приём алкоголя вызывает снижение уровня плазменного тестостерона, уменьшение скорости секреции и повышение его метаболического клиренса. Ю.Н. Корыстов
[24] рассматривает курение и алкоголь как своеобразные способы защиты от стресса, но чрезмерное их употребление, по мнению автора, увеличивает вероятность возникновения РПЖ. Это подтверждают ІЯ. СегИап еі аі. [65], которые за период с 1954 по 1987 г. наблюдали 18 368 мужчин, злоупотреблявших алкоголем, и выявили среди них 7,8% больных РПЖ.
На основании аналитических эпидемиологических исследований, проведенных за последние 10 лет, можно предположить, что употребление алкоголя в больших количествах сопровождается увеличением риска развития РМЖ, возможно, в связи с увеличением содержания эстрогенов в организме [9, 16, 20].
Питание играет важную роль в этиологии злокачественных опухолей. По крайней мере 1/3 всех злокачественных новообразований связана с питанием [16, 125].
Особенности питания в определённой степени ответственны за рак тела матки, молочной и предстательной желёз.
Значительную роль в определении риска возникновения РПЖ играет диета [51, 130], и это, вероятно, может лежать в основе различий в уровне заболеваемости населения разных стран и регионов [97]. Как факторы риска для рака предстательной железы были определены следующие продукты: красное мясо, яйца, молочные продукты, насыщенные жиры [74, 76, 109, 119], десерты [71], сливочное масло, маргарин [67, 120]. Н. Barsch et al. [54] утверждают, что высокое содержание омега-полинасыщенных жирных кислот стимулирует развитие рака предстательной железы путём включения их в ДНК в процессе клеточной пролиферации, влияя на уровень свободных эстрогенов в катаболизме гормонов. Животные жиры препятствуют модуляции половых гормонов, выпуская их из депо даже в случае, когда это не требуется организму [116]. P. Hill et al. [83] показали, что у людей, предпочитающих мясную пищу, уровень половых гормонов выше, чем у вегетарианцев.
В состав жирных кислот входит арахидоно-вая кислота, продуктом переработки которой является 5-оксигеназа, стимулирующая размножение раковых клеток [100]. Возможно также, что жиры способствуют развитию рака предстательной железы, взаимодействуя с антиок-сидантными витаминами и микроэлементами, вовлекая генетические механизмы [91].
A.W. Hsing et al. [86] предполагают, что жирная пища уменьшает всасывание витамина А (оказывающего нейтрализующее действие андрогенов на предстательную железу), что приводит к снижению уровня бета-каротина в крови, защищающего организм от возникновения РПЖ. В пользу этого говорит то, что в рационе жителей азиатских стран, где заболеваемость РПЖ самая низкая, содержится много витамина А и эстрогенов растительного происхождения. За последние годы заболеваемость РПЖ в Японии и Китае стала увеличиваться, и предполагается, что это обусловлено растущей по-
пулярностью западной диеты - «вестернизация» питания.
Долгое время считалось, что потребление жира с пищей является фактором риска для РМЖ, но последующие исследования не подтвердили какой-либо связи с этим параметром в зрелом возрасте. Особенности питания, однако, важны в юности и в период внутриутробного развития [9].
Доказано защитное влияние потребления овощей и фруктов против развития злокачественных новообразований [16]. Овощи и фрукты содержат активные вещества, которые в эксперименте на животных ингибируют развитие опухолей. К ним в первую очередь относятся витамины С, Е, р-каротин, селен, обладающие антиоксидантными свойствами, витамин А, фолиевая кислота, а также фитоэстрогены (изофлавинолы), флавоноиды, такие как квер-цитин, индолы и др. [94, 125].
Защитными свойствами для организма также обладают: рыба, хлебные злаки, оливковое масло, зеленый чай, белки сои [90]. Соя содержит фитоэстрогены (фитостеролы, генистен), натуральные гормоны, регулирующие уровень циркулирующих половых гормонов, а также изофлавоноиды, которые ингибируют раковые клетки в железах. Частое употребление соевого молока адвентистами (Калифорния, США) уменьшало риск развития РПЖ на 70% [88].
Снижают риск развития рака витамины: В6, С, Е [74], ликопины (в помидорах), ретиноиды (механизм - антипролиферативный и апоптозо-стимулирующий эффект). Активный метаболит витамина Д-кальцитриол прекращает рост раковых клеток, изменяя прогрессию клеточного цикла, и стимулирует апоптоз раковой клетки. По данным Д. Г. Заридзе [15], а-токоферол снижает риск возникновения рака на 35%. Рыбий жир, содержащий омега-3-жирные кислоты (типа олеиновой), предотвращает рак, влияя на действие белков и ферментов, передающих внутриклеточные сигналы, контролируя увеличение клетки и стимулируя апоптоз раковых клеток [106]. Его действие также обусловлено ингибированием арахидоновой кислоты, участвующей в биосинтезе экосаноидов. М.А. Nelson et al. [103] указывают на защитное действие селена при его активном участии в регуляции антиоксидантной защиты организма и детоксикации.
В этиологии важную роль играют инфекционные агенты. Основной причиной возникновения РШМ, как показывают многочисленные исследования, являются вирусы - вирус герпеса второго серотипа (ВП-2) и вирус папилломы человека (ВПЧ) [9, 22, 25]. Заражение ВПЧ (16-й, 18-й генотипы) происходит только половым путем, он обнаруживается в подавляющем большинстве случаев рака шейки матки. Частота выявляемое™ вируса растет с увеличением выраженности процесса и может достигать 70% [87]. По данным Л.А. Коломиец и Л.Н. Ура-зовой [23], в опухолях шейки матки ВПЧ-18 обнаружен у 72,2% обследованных. При инвазивном раке ВПЧ выявляется более чем в 90% случаев [87]. На поверхности шейки матки развиваются кондиломы, бородавки, которые едва заметны (при осмотре не обнаруживаются), но хорошо видны при эндоскопическом исследовании (кольпоскопии); при серологическом исследовании можно обнаружить специфические клетки, характерные для поражения только ВПЧ. Длительная персистенция папилломави-русов в цервикальном эпителии сопровождается его интеграцией в геноме и появлением мутаций. При таких условиях полный процесс малигнизации может завершиться за 5-8 лет и наблюдаться даже у женщин молодого возраста [25]. Диссеминация ВПЧ происходит на фоне изменений в иммунной системе. Вероятность заражения ВПЧ при половом контакте с больным человеком составляет 60-66%. Число инфицированных в мире за последние 10 лет возросло в 10 раз. У женщин старше 30 лет при заражении ВПЧ онкогенного типа имеется 130-кратное повышение риска развития РШМ.
Вирус Н8У-2 является одной из причин развития РШМ. Об этом свидетельствуют данные эпидемиологических, серо-эпидемиологических, биохимических и экспериментальных исследований. Так, вирус герпеса высеян у 20% больных с дисплазией и карциномой, герпес у мужчин с циркумцизией встречается реже, чем у мужчин с необрезанной плотью [10].
Генитальные инфекции являются фактором, предрасполагающим к развитию рака шейки матки. Японские учёные отметили, что из больных раком (особенно плоскоклеточным) многие перенесли сифилис и имели положительную реакцию Вассермана (при раке шейки матки - 9,0%, при РТМ - 6,3%, в контрольной груп-
пе - 2%). Трихомонадный кольпит у больных РШМ наблюдается в 5,5 раза чаще, чем у здоровых [10].
Определённый вклад в этиологию злокачественных новообразований вносит лучевой фактор [14]. Канцерогенность ионизирующей радиации неоднократно была показана в эпидемиологических исследованиях, проведенных среди различных групп населения, подвергавшихся облучению по медицинским показаниям, на рабочем месте, включая ядерные производства, при испытании атомного оружия, в результате аварии на АЭС и других ядерных установках и, наконец, при атомной бомбардировке Хиросимы и Нагасаки. Эти исследования показали, что ионизирующая радиация вызывает практически все формы злокачественных опухолей, кроме лимфобластного лейкоза, лимфогранулематоза, рака шейки матки и простаты [56].
Интерес представляют дискуссионные сообщения о влиянии малых доз облучения на возникновение радиогенного рака. По данным Д. Гофмана [12], именно малые дозы (низкой и высокой интенсивности) у большинства населения повышают риск возникновения злокачественных новообразований. Напротив, в исследованиях С. Streffer [117] показано, что радиационные эффекты не могут быть оценены при малых дозах, так как радиационные повреждения ДНК эффективно восстанавливаются и вероятность развития радиационно-индуцированного рака при облучении в малых дозах снижается. Адаптационный процесс, вызванный малыми дозами облучения, также повышает клеточную резистентность, поэтому воздействие малых доз не приводит к развитию радиационных эффектов. Результаты исследования RET (рецептора фактора роста) перестройки дают некоторые основания для подтверждения гипотезы С. Streffer (1997).
Влияние ионизирующего излучения на возникновения РМЖ показано в работе Д. Г. Зарид-зе [14]. Автор отмечает, что канцерогенность а-лучей значительно выше канцерогенности у-лучей. Риск развития РМЖ в постпубертатном периоде и до менархе увеличивается: при лечении воспалительных заболеваний молочной железы лучевыми методами, при прохождении повторных флюорографических исследований при лечении туберкулеза, у лиц, находившихся
в зоне ядерного взрыва [20, 34].
Оценивая общие данные о роли ионизирующей радиации в канцерогенезе человека, можно отнести её к слабым канцерогенам. Считается, что вклад природных источников в радиационный риск оценен в 78%, медицинского облучения - в 5%, глобальных выпадений - в 6%, техногенных факторов, включая аварии, - около 10% [115]. Однако необходим постоянный контроль за состоянием здоровья населения, получившего повышенные дозы радиации, и проведение мероприятий по раннему выявлению злокачественных опухолей. Кроме того, следует осуществлять меры первичной профилактики, направленные на исключение влияния на этих людей других известных химических и физических канцерогенов (курение, профессиональные канцерогены), не применять у них радиологические методы диагностики. Необходимо создавать для этих лиц соответствующий режим питания, снижающий риск возникновения злокачественных опухолей [14, 29].
Профессия. Эпидемиологические исследования показали, что несколько десятков веществ, применяемых в промышленности и промышленных процессах, повышают риск развития злокачественных новообразований [7, 16, 40, 49, 73]. На этом основании они были отнесены МАИР к группе 1, то есть к факторам, канцерогенность которых для человека доказана.
В Японии при исследовании заболеваемости и смертности от РПЖ было выявлено, что в районах, где ведется добыча марганца, заболеваемость и смертность были выше, чем там, где её нет, а в районах, где ведется добыча цинка, они сравнительно ниже [101].
О. Wong, O.K. Raabe [124], анализируя состояние здоровья 350 тыс. рабочих нефтяной промышленности США, Великобритании, Канады, Австралии, Финляндии, Швеции и Италии, отметили, что у временных рабочих на американском очистительном заводе, занятых в операциях с сырой нефтью, выше смертность от РПЖ.
При изучении заболеваемости рабочих на крупном нефтеперерабатывающем предприятии, которые в процессе работы подвергались воздействию оксида углерода, аммиака, сероводорода, сернистого газа, паров бензина, тетраэтилсвинца, углеводородов различных групп, в том числе бенз(а)пирена, выявлен высокий
риск развития РМЖ у женщин с увеличением стажа работы (более 10 лет) [36].
Повышение риска смерти от рака яичников наблюдалось среди работниц брошюровочнопереплетных цехов, подвергавшихся воздействию бумажной пыли и паров клеев [62].
Социальная дифференциация смертности от злокачественных новообразований не так велика, как по другим причинам смерти - несчастным случаям, убийствам, заболеваниям, связанным с алкоголем, и другим «болезням цивилизации». Однако она достаточно выражена, чтобы говорить о социальной принадлежности как о факторе онкологического риска [39]. Известно, что высокий социально-экономический уровень ассоциируется с повышенным риском заболеваний молочных желез (диета, позднее рождение первого ребенка и т. д.), РТМ, РПЖ [126]. В отношении специфически женских опухолей социальный градиент выражен очень чётко. Он служит внешним отражением различий в распределении факторов риска, а также различий в структуре питания, степени доступности медицинского обслуживания и т.п. Поздние первые роды, малодетность, диета, насыщенная жирами и белком, но бедная клетчаткой, делают женщин из обеспеченных слоев общества группой максимального риска в отношении рака молочной железы, яичников и эндометрия. Что касается рака шейки матки, то фактор высокой рождаемости имеет этиологическое значение только в наименее развитых странах, поскольку он обычно сочетается с бедностью. Бедность же, в свою очередь, связана с плохим родовспоможением, недостатком гинекологической помощи и низким уровнем личной гигиены. Нелеченые родовые травмы могут приводить к предопухолевым процессам и опухолям шейки матки. Главным же фактором, определяющим различия в частоте этих опухолей у представительниц бедных и состоятельных классов, является существенный разрыв в сексуальных нормах. Промискуитет, раннее начало половой жизни, частые аборты, недостаток личной гигиены больше всего характерны для низших слоев общества, в связи с чем они наиболее подвержены заболеванию раком шейки матки. Однако по мере нивелирования социальных различий в сексуальном поведении (происходящего по крайне мере в развитых странах в ходе «сексуальной революции»)
уменьшается и величина социального градиента в заболеваемости РШМ; он постепенно перестаёт быть болезнью бедных [39,111].
Во многих исследованиях показана дифференциация онкологического риска по уровню образования. При среднем уровне образования риск возникновения РПЖ выше, чем при высоком уровне [96]. По данным тех же авторов, ранний возраст вступления в брак также является высоким риском возникновения РПЖ. Велики различия в заболеваемости РМЖ у женщин с различным образованием в развивающихся странах, где наиболее сильно выражен разрыв в уровне и образе жизни между высшей и низшей образовательными группами. Так, в Бирме стандартизованный по возрасту относительный риск заболевания у женщин с университетским образованием в 4 раза больше, чем у женщин, не окончивших начальной школы [39].
Вопрос о роли стресса в возникновении злокачественных опухолей широко обсуждается в литературе [4, 53,114]. В экономических странах постоянно растёт уровень стресса среди населения или дизадаптоза. При анализе ситуации на крупных производственных объединениях хронический стресс наблюдается примерно у 25% рабочих и 32% служащих, а в возрасте старше 40 лет число их возрастает до 40 и 60% соответственно [1, 3]. Стресс влияет на
гормональный статус, а он, в свою очередь, провоцирует патологические процессы в организме. Чрезмерный стресс, возникающий в конфликтных или безвыходных ситуациях и сопровождающийся депрессией, чувством безнадежности, отчаяния, предшествует и обусловливает возникновение злокачественных новообразований. Женское одиночество, отсутствие стойких семейных отношений, нерегулярные половые отношения - всё это способствует развитию патологических процессов в молочной железе и теле матки [6].
Согласно одной из теорий, заболеваемость злокачественными новообразованиями связана с миграцией из одних стран в другие. Примечательно, что у мигрантов из стран с низкой частотой рака молочной железы в страны с высокой его частотой (например, из Китая в США) последняя изменяется. Уже во втором и третьем поколениях у женщин-мигрантов частота рака достигает таковой у коренных американок. Японцы, проживающие на Гавайях, болеют ра-
ком значительно чаще, чем живущие в Японии, хотя в сравнении с коренными жителями острова - реже. Мужчины, переехавшие из Японии и Китая в США, имеют больший риск возникновения РПЖ, а в третьем поколении они уже имеют тот же риск, что и местные жители [127].
В западной популяции заболеваемость РМЖ нарастает в основном в постменопаузальном возрасте, в то время как в азиатских странах чаще у женщин моложе 50 лет, то есть в репродуктивном возрасте. При переселении женщин из стран с низким риском заболеваемости в западные страны угроза возникновения РМЖ в постменопаузе существенно увеличивается, особенно в следующих поколениях [25]. В регионе Сибири и Дальнего Востока, где фактор миграции проявляет себя в больших масштабах, отмечено, что в областях, где имеется большой приток населения, заболеваемость РМЖ выше на 41,3%, в отличие от областей с низким уровнем миграции [29, 30, 46]. Что касается РШМ, то авторы отмечают интересный факт: рост заболеваемости городского населения происходит в тех областях Сибири и Дальнего Востока, где коэффициент миграции остается стабильным или наблюдается незначительная миграция населения. Рассматривая заболеваемость РШМ сельского населения, авторы отмечают её увеличение в областях с высоким миграционным коэффициентом [29, 30].
Наряду с внешними факторами окружающей среды, важную роль в процессе канцерогенеза человека играют характеристики внутренней среды организма.
Гормоны участвуют практически во всех процессах, происходящих в организме. Важна их роль и в отношении индукции, роста и развития практически всех опухолей. Большая часть опухолей (включая и гормонозависимые) выявляется во второй половине жизни. Эндокринная система стареет сама, но её возрастные изменения, пожалуй, более, чем изменения других систем, сказываются на формировании предрасположенности к развитию заболеваний, являющихся основной причиной смерти человека, в том числе злокачественных новообразований. Гормональные нарушения проявляются снижением толерантности к углеводам, ги-перинсулинемией, инсулинрезистентностью, постепенным ослаблением продукции гормона роста, изменением состава тела и типа жироот-
ложения, перераспределением в секреции надпочечниковых стероидов, угнетением клеточного иммунитета (метаболической иммунодепрес-сией), увеличением продукции гонадотропинов, а также усилением внегонадного эстрогенооб-разования, изменением метаболизма эстрогенов и т.п. [5, 13, 55]. В результате создаются условия, способствующие усилению клеточной пролиферации, возрастанию частоты мутаций, снижению иммунитета и сопротивляемости организма росту опухоли.
Анализ базы данных ракового регистра по РФ показал, что 87,7% всех учтённых первичных случаев ЗНО гормонозависимы в той или иной степени. К гормонозависимым новообра-
зованиями у мужчин относятся 83,4% случаев опухолей, у женщин - 90,8% [50]. У мужчин к высокогормонозависимым новообразованиям относятся ~8,0% злокачественных опухолей, в том числе рак предстательной железы, яичка, щитовидной железы, грудной железы, надпочечника и других эндокринных желез. У женщин к высокогормонозависимым новообразованиям относятся 29,1% опухолей, 2/3 новообразований в этой группе приходится на рак молочной железы, 20% составляет рак эндометрия, сюда включается рак щитовидной железы, надпочечника и других эндокринных желез. Рак шейки матки можно отнести к новообразованиям с выраженной гормонозависимостью [50].
В последние десятилетия отмечается значительной рост заболеваемости раком тела матки наряду со снижением заболеваемости раком шейки матки. С 1997 г. в России РТМ занимает первое место в структуре ЗНО женских половых органов. Параллельно растет и заболеваемость раком молочной железы. Синхронность изменения заболеваемости РТМ и РМЖ объясняют тем, что эти опухоли являются гормонозависимыми. Повышение заболеваемости раком тела матки связывают с несколькими факторами: увеличением частоты нейро-обменно-эн-докринных заболеваний; широким применением в лечебной практике гормональных препаратов, в том числе и эстрогенных [32].
S. Way в 1954 г. выдвинул гипотезу, согласно которой ведущая роль в патогенезе гормональных нарушений в репродуктивной и энергетической системах у больных РТМ принадлежит гиперфункции гипофиза. Эта гипотеза была подтверждена A. Lipschutz (1957), кото-
рый показал, что для получения экспериментальной модели рака эндометрия необходимо непременное сочетание эстрогенного фактора с повышением функции гипофиза.
Большой вклад в понимание патогенеза РТМ внёс В.М. Дильман (1974), выдвинувший свою «гипоталамическую» концепцию, согласно которой первичным и главным механизмом, вызывающим развитие характерного для больных РТМ эндокринно-обменного синдрома, является повышение порога чувствительности гипо-таламо-гипофизарного комплекса к регулирующим воздействиям со стороны периферических эндокринных желез. Этот процесс развивается по мере старения, но наиболее интенсивно выражен при РТМ [28].
Основополагающее значение в этиологии РТМ приобретает так называемая прогестеро-новая гипотеза, в соответствии с которой не только 1?р-эстрадиол, но в большой степени прогестерон играют ключевую роль в инициировании каскада молекулярно-генетических нарушений, возникающих в процессе роста опухоли, и являются «физиологическими» регуляторами этого процесса. Этот постулат перекликается с результатами более ранних исследований, где было показано, что рост и развитие РТМ чаще происходят в рамках двухфазного цикла с полноценной секрецией прогестерона, и с последующими наблюдениями, выявляющими, что рецепторы прогестерона содержат большее, чем рецепторы эстрогенов, число узлов опухоли. В фазе роста и созревания фолликула эстрогенные влияния способствуют проявлению некоторых генетически обусловленных эффектов, в физиологических условиях реализующихся в миометрии во время беременности. Существенным подтверждением прогестероно-вой гипотезы явились также наблюдения о тормозящем влиянии антагониста прогестероно-вых рецепторов мифепристона на развитие опухоли. При клонировании элементов опухоли выявилась способность прогестерона вызывать значительное число нерандомизированных хромосомных транслокаций. В лютеиновой фазе цикла в ткани РТМ, в сравнении с прилегающим к опухоли неизмененным миометрием, повышено содержание ассоциированного с пролиферативной активностью клеток антигена Ш-67, так же как и содержание в них рецепторов прогестерона [9].
Большое количество исследований свидетельствует о том, что существует обратная взаимосвязь между деторождением и риском возникновения РТМ. Невозможность забеременеть является фактором риска в том случае, если это связано с ановуляторной инфертильностью.
Подобно нерегулярному менструальному циклу, позднее наступление менопаузы свидетельствует о преобладании влияния эстрогенов над прогестероном, что увеличивает риск развития заболевания РТМ. Высокий уровень эст-радиола, эстрона и андростендиона у постменопаузальных женщин также увеличивает риск развития РТМ [82].
В настоящее время этиология и патогенез РЯ изучены недостаточно. Злокачественные опухоли яичников исключительно разнообразны по своему гистогенезу. Теория эмбриональных зачатков направлена на объяснение развития группы опухолей из тканей, не свойственных яичнику. Согласно ей недифференцированные мезенхимальные элементы остаются в яичнике с периода раннего эмбриогенеза. В различные периоды жизни женщины под действием гормональных или других стимулирующих факторов возникает патологическая дифференциация мезенхимальных клеток с их последующей ма-лигнизацией. Процессы пролиферации в тканях яичника стимулируют гонадотропные гормоны. Эмбриональные зачатки тканевых элементов, не свойственных яичнику, также начинают реагировать на влияние гонадотропных гормонов, но механизм этого влияния изучен не достаточно.
Согласно другой теории ведущая роль отводится гонадотропной гиперстимуляции яичников. Возрастное повышение концентрации гонадотропинов в крови сочетается с увеличением заболеваемости опухолями яичников, а длительное применение эстроген-гестагенных контрацептивов, снижающих секрецию гонадотропинов, сопровождается уменьшением частоты опухолей яичников в 2-3 раза.
Гормональную зависимость РЯ подтверждают особенности менструальной и генеративной функции (раннее менархе, раннее или позднее наступление менопаузы, пониженная детородная функция), частое нахождение рецепторов эстрогенов и прогестерона, ФСГ и ЛГ в опухолях яичников. Установлен превентивный эффект родов и длительной лактации для риска
возникновения РЯ. Для рожавших женщин, по сравнению с нерожавшими, риск снижен на 3070%. Лактация может оказывать небольшой дополнительный защитный эффект. Бесплодие у никогда не бывших беременными женщин увеличивает риск заболевания. Сообщалось, что поздний возраст рождения первого ребенка оказывает защитное действие, однако в других работах этот факт подтвержден не был [9,28,98].
Для РЯ характерна высокая частота первично множественных опухолей с преимущественной локализацией в теле матки, молочных железах и толстой кишке. Сочетание опухолей яичника и РМЖ, РТМ, гиперпластических процессов в эндометрии также позволяет отнести РЯ к гормонозависимым опухолям и подтверждает роль эндокринно-обменных нарушений в патогенезе РЯ с отягощённой наследственностью [32].
В течение многих лет причину развития РМЖ связывали исключительно с избыточной продукцией эстрогенов или некоторых их фракций. Многочисленные эпидемиологические исследования также косвенно указывают на роль • яичников в развитии РМЖ. Так, РМЖ чаще развивается у небеременевших, нерожавших, мало рожавших или поздно рожавших женщин (после 30 лет). Женщины, родившие двоих детей до 25 лет, имели риск развития рака молочной железы в три раза меньший, чем женщины, имевшие к этому возрасту только одного ребенка. Следовательно, риск развития рака молочной железы тем меньше, чем раньше родится не только первый, но и второй ребенок [27].
Риск РМЖ увеличивается у женщин с ранним менархе (до 12 лет) и поздней менопаузой (после 50 лет). Некоторые авторы считают, что раннее начало месячных повышает риск развития рака молочной железы, связывая это с большим числом овуляторных циклов и более высоким содержанием эстрогенов в организме девушек в раннем менархе. Установлено, что каждый год уменьшения возраста наступления месячных увеличивает риск возникновения рака молочной железы на 4% [27].
В последние годы длительность репродуктивного периода увеличилась в два раза (с 1520 лет до 20-40 лет) при сокращении числа родов, образовалось так называемое «эстрогенное окно». Тем не менее эстрогены не являются канцерогенами в классическом смысле этого сло-
ва. Нет ни одного убедительного научного исследования, показавшего наличие высокого уровня классических эстрогенов у больных РМЖ по сравнению со здоровыми женщинами соответствующего возраста [44].
Искусственное прерывание беременности значительно повышает риск развития патологии молочных желез. У женщин, которым произведено 3 искусственных аборта и более, риск развития мастопатии в 7,2 раза выше, поскольку молочные железы достигают окончательного развития только к концу беременности [37]. На самых ранних сроках беременности (5-6 нед) гормональное влияние вызывает выраженную перестройку железы ввиду развития и гиперплазии железистого компонента. Эти регрессивные изменения происходят неравномерно, развитие желез может приобрести патологический характер и явиться пусковым моментом для формирования диффузных или узловых мастопатии.
По мнению Л.Н. Сидоренко [38], довольно заметна роль в генезе онкопатологии молочной железы хронических воспалительных заболеваний придатков матки.
Исследования ряда авторов говорят о влиянии эстрогенных гормонов на развитие пред-рака и РШМ. Имеются сообщения об антенатальном влиянии синтетических эстрогенов на эпителий шейки матки. У 88% обследованных девушек и молодых женщин в возрасте 13-25 лет, матери которых во время беременности принимали динэстрол и диэтилстильбестрол, обнаружены дистрофические изменения эпителия, выражающиеся в наличии атрофии, эрозий, дисплазий, отсутствии гликогена в клетках [28, 75].
Влияние гормонов на развитие РПЖ рассматривается многими авторами [15,118]. Опухоль в данном случае развивается в период эндокринных сдвигов в организме мужчин пожилого возраста, когда угасает функция половых желез и изменяется реактивность коркового вещества надпочечников. Патогенез же названной опухоли связывается с повышением активности гипоталамо-адреногипофизарной системы при качественных и количественных сдвигах гормонообразования в надпочечниках и половых железах, нарушающих механизм ауторегуляции в эндокринной системе [33]. Гормональная гипотеза в этиологии РПЖ подтверж-
дается и успехами эстрогенотерапии, а также данными экспериментальных исследований, показавших, что РПЖ может быть индуцирован в результате длительного воздействия на животных андрогенами. Однако N.E. Eaton et al. [72] разницы в концентрации гормонов (андрогенов и их метаболитов) у группы больных и контроля не обнаружили.
Н. Barsch et al. [54] показали, что уровни эс-традиола и эстрона выше у мужчин Южной Африки, где заболеваемость РПЖ низка, в то время как у американцев (белых и черных) уровень тестостерона выше. У японцев уровни тестостерона и эстрадиола были достоверно ниже, чем у голландцев, авторы объясняют это особенностями питания (употребление жиров в пишу), которое влияет на уровень тестостерона в крови.
В 1995 г. К. Oishi et al. [108] методом случай-контроль была изучена связь РПЖ с сексуальным поведением мужчин. Для больных РПЖ характерна более низкая частота половых актов в неделю в период пика половой активности. Выявлена также роль внебрачной половой активности - 34,2% больных по сравнению с 10,5% в контроле имели шесть и более половых партнерш.
В литературе также встречаются данные о роли факторов роста: инсулин-подобного, трансформирующего (31, фибробластического и фактора миграции макрофагов - стимуляторов онкогенеза или метастазирования, но эти данные являются разрозненными и требуют дальнейшего изучения [72].
Использование комбинированных оральных контрацептивов (КОК) молодыми женщинами и применение гормонозаместительной терапии (ГЗТ) у женщин в период менопаузы приобрели широкий размах начиная с 70-х гг. Многие исследователи [9, 43, 59] отмечают, что эстрогенная стимуляция увеличивает риск заболевания РМЖ, Однако, по мнению тех же авторов, она оказывает некоторое защитное действие против возникновения РЯ и РТМ. Риск развития РМЖ у женщин до 35 лет, принимавших КОК в течение 5 лет и более, увеличивался на 25%; при этом опухоли выявлялись на ранних стадиях. Из 10 тыс. женщин в возрасте 25-29 лет, принимавших КОК в течение 5 лет, только у пяти возникновение РМЖ можно связать с приёмом препаратов. Эта связь не обнаружива-
лась через 5 лет после прекращения приёма препаратов [69].
ГЗТ, применявшаяся в течение 5 лет и более, сопровождалась увеличением риска развития РМЖ приблизительно на 60%, и это относилось к быстро возникающим опухолям. Эта связь не отмечалась через 5 лет после прекращения терапии. Кроме того, повышенный риск возникновения заболевания был отмечен только у женщин с нормальной или сниженной массой тела.
В последние годы в ряде исследований появились сообщения о влиянии на развитие РМЖ комбинации эстрогенов с прогестинами. Показано, что в зависимости от длительности применения и конъюгированные эстрогены, и эст-радиолсодержащие соединения повышают риск развития РМЖ в 1,5-3 раза на фоне приема препаратов в течение 16 лет, добавление прогести-нов может увеличивать риск заболевания. Считается, что РМЖ, развивающийся после ГЗТ, является преимущественно эстроген-рецептор-положительным, отличается благоприятным течением и высокой выживаемостью больных [68, 69].
Снижение риска возникновения РТМ (до 40%) отмечено на фоне приема КОК, и этот эффект сохраняется длительное время после прекращения приема препаратов. Обследование женщин в возрасте 50-74 лет подтвердило защитное действие КОК, даже через десятилетия после прекращения их применения [84].
Добавление прогестинов в течение 3 из 4 нед. цикла, возможно, объясняет этот столь выраженный эффект. У женщин, длительно принимающих эстрогены без прогестинов, отмечен существенно повышенный риск заболеваемости. В многочисленных исследованиях с конца 70-х гг. было установлено, что рано диагностируемый и высокодифференцированный РТМ отмечается значительно чаще на фоне приема эстрогенов, чем без них. Выживаемость больных РТМ после применения ГЗТ не отличается от таковой без ее использования [9].
КОК вызывают существенное и стойкое уменьшение риска развития РЯ на 50%, и этот эффект сохраняется по меньшей мере в течение 10 лет после прекращения приема препаратов [45]. Сохраняется неопределенность в отношении разновидностей опухолей, предупреждающий эффект чётко не установлен в отноше-
нии пограничных и муцинозных опухолей. Более того, эффект использования современных КОК с низким содержанием гормонов до настоящего времени не оценен.
ГЗТ может влиять на развитие РЯ за счет подавления синтеза гонадотропинов или, возможно, посредством прямого гормонального > действия. Риск развития инвазивного рака яичников в результате 10-летнего приема эстрогенов увеличивается приблизительно на 30%, однако это не позволяет сделать твёрдого вывода о влиянии ГЗТ на риск развития РЯ и говорит о необходимости проведения новых исследований в этой области [9].
Приём КОК увеличивает риск развития РШМ независимо от сексуальной активности. Предполагают, что стероидные контрацептивы могут увеличивать чувствительность цервикального эпителия к инфицированию вирусом папилломы человека. Доказательств того, что ГЗТ влияет на риск заболеваемости РШМ, нет [92].
Из внутренних факторов риска для РМЖ, РТМ определенную роль играет ожирение, особенно сочетающееся с диабетом и артериальной гипертензией. Авторы показывают в своих исследованиях, что при сочетании диабета и сердечных заболеваний риск развития РМЖ увеличивался в 2,2 раза. Инсулиннезави-симый диабет увеличивает риск возникновения РТМ [121].
Было высказано предположение, что гипертония не является фактором риска. Тем не менее данные последних исследований указывают на то, что повышенное давление крови является компонентом метаболического синдрома, увеличивающего риск развития РТМ. Наличие заболеваний сердца осложняет течение рака. Известно, что при наличии всей триады риск развития РМЖ и эндометрия повышается втрое. Отмечают высокий риск РПЖ для людей с избыточной массой тела [60].
С.С. №1еЬ й а1. [85] в своих исследованиях показали, что женщины, находящиеся в постменопаузальном периоде, имеющие рост выше среднего (158 см) на 10 см, имели риск развития РМЖ на 12% выше, а женщины среднего роста, но массой тела больше на 10 кг имели риск на 11% больше. Считается, что рост отражает характер питания и активность гормонов роста в подростковом возрасте. У женщин с
высоким индексом массы тела риск заболевания РМЖ в пременопаузальном периоде снижен, тогда как в постменопаузальном - повышен. Предполагают, что в период пременопау-зы у женщин с ожирением увеличивается частота ановулярных циклов (меньшая продукция прогестерона), в периоды же менопаузы увеличивается синтез эстрогенов в жировой ткани. Эти же авторы связывают возраст начала менопаузы и возникновение РМЖ. Если менопауза началась на 2 года позже среднего, то риск РМЖ снижается на 10%, а каждое 5- летнее уменьшение этого возраста увеличивало риск на 17%. Показано, что высок риск возникновения РМЖ, как второй локализации, после болезни Ходжкина и рака кишечника. Возможно, это связано с общей этиологией для этих раковых образований, так как существуют общие диетические и гормональные факторы риска при развитии болезни [104]. В Бомбее, как показывают В.В. Уеоіе и Бі. Їш8ал'а11а [126], РПЖ часто встречается у больных раком яичек, у них риск возникновения РПЖ и яичек увеличивается после 30 лет.
Возраст является важным фактором риска развития злокачественных новообразований. Статистика показывает, что частота возникновения гормонозависимых опухолей у женщин до 30 лет в десятки раз ниже, чем после 50 лет, риск практически удваивается в каждой последующей пятилетней группе.
Многие авторы отмечают возрастной пик РМЖ 55-59 лет, т.е. в период наступления менопаузы, когда снижается продукция гормонов яичников [25, 93]. После 60 лет риск заболеть достаточно высок, но в этом возрасте сам процесс роста опухоли идет значительно медленнее, чем у молодых. Обычно частота возникновения РМЖ составляет 30-50% к 75 годам, то же можно сказать и о других гормонозависимых опухолях. В России отмечено увеличение РМЖ и снижение РТМ в молодом возрасте - от 15 до 39 лет, снижение РМЖ и увеличение РШМ и РЯ в 40-54 года; повышение РТМ и снижение РШМ и РЯ в 55-69 лет; к 70 годам и выше отмечено снижение злокачественных новообразований органов репродуктивной системы. В монографии Л. Ф. Писаревой с соавт. [30] отмечается, что средний возраст женщин с заболеванием РМЖ находится в пределах от 48,9 года в Петропавловске-Камчатском до 57,5 года в
Иркутске. На Дальнем Востоке средний возраст возникновения РШМ варьирует от 50,5 года в Петропавловске-Камчатском до 61,2 года в Благовещенске.
За последние 10 лет уровень заболеваемости РШМ в возрастной группе после 60 лет снизился на 38,4%, а РТМ увеличился на 33,2% [25]. В то же время наблюдается чрезвычайно неблагоприятная тенденция роста заболеваемости молодых женщин как РШМ, так и РТМ в возрасте до 29 лет - на 4,1%. Только в 7% случаев РТМ отмечается у женщин до 40 лет, основной же пик заболеваемости приходится на период менопаузы и после неё - в возрасте 6064 года.
Прирост возрастных показателей РЯ за последние 10 лет для группы до 29 лет составил 22,1%, 30-59 лет - 10,3%, старше 60 лет - 7,6%
[25].
РПЖ, в отличие от других гормонозависимых опухолей, - патология мужчин исключительно пожилого возраста [48]. После 40 лет заболеваемость начинает резко возрастать, увеличиваясь к 70 годам в несколько тысяч раз. Такое быстрое нарастание частоты с возрастом не характерно больше ни для одного вида опухоли [58]. По многочисленным литературным данным, средний возраст больных на момент диагностирования РПЖ колеблется в пределах 62-70 лет. І.М. КаЫог е! а1. [89] отмечают, что пик диагностирования РПЖ у негров в Африке приходится на 55-64 года, в то время как у белых - на 65-74 года. В начале 90-х гг. средний возраст больных РПЖ в европейских странах был 75 лет, в США наблюдается омоложение больных - средний возраст у белых мужчин -71 год, а у негров - 69 лет, в Канаде - 65 лет и старше, в Нидерландах - 60 лет и старше [58].
Одной из важных характеристик является генетическая предрасположенность, в первую очередь - это наличие доброкачественных и злокачественных заболеваний у родственников по материнской и отцовской линии. Например, именно у данного контингента женщин выявлена высокая частота рецидивов рака обеих молочных желез (15,1%), тогда как у женщин с неотягощенной наследственностью этот показатель равняется 3,4% [8, 38]. Исследования, проведённые в Дании, показали, что РМЖ начинает развиваться в более молодом возрасте, если у пациентки имеются больные род-
ственницы, то же касается и РЯ [79]. К. Hemminki et al. [83] при исследовании 76 семей, где РТМ был у матери и дочери, обнаружили следующую зависимость: при постановке диагноза РТМ у матери до 50 лет у дочери диагноз ставился в тот же возрастной период. В Швеции и Канаде РПЖ встречался у родственников (отцов, братьев) чаще в группе больных - 15%, чем в контроле - 5%. Наследственный РПЖ возникает чаще в молодом возрасте (до 60 лет), нежели после 60 лет. Так, у 9,6% обследуемых с РПЖ были родственники с РМЖ и РЯ. Исследования, проведенные в Торонто, показывают, что наследственный РПЖ связан с 1-й (lq 24-25 локус) и Х-хромосомами [102].
В настоящее время установлено, что РМЖ и РЯ в 5-10% семей относится к наследственным вариантам, развитие которых связано с первоначальной мутацией в зародышевых клетках с последующими генетическими событиями в эпителиальных клетках-мишенях молочных желез и яичников. Таким образом, в подобных семьях прослеживается наследственная предрасположенность к РМЖ и РЯ [25].
Начало 80-х гг. ознаменовалось открытием клеточных онкогенов, вовлеченных в процесс канцерогенеза, и генов, супрессирующих развитие злокачественных новообразований. Факты, установленные при изучении онкогенов и генов-супрессоров, явились основополагающими для понимания процессов, связанных с функционированием нормального и патологического клеточного генома. Значительным достижением в изучении наследственных форм РМЖ и РЯ явилось открытие генов BRCA1 и ВИСАв 90-х гг., зародышевая мутация в одном из аллелей которых сопряжена с высоким риском развития этих форм рака, а также, по мнению M.R. Law et al. [93], с риском развития РПЖ. Последующие работы с этим геном показали, что мутация BRCA1 имеется в семьях с ранним началом заболевания РМЖ и (или) рЯ. При РМЖ, возникшем в период 20-29 лет, 33% больных имеют эти гены, а в период 70-79 лет - только 2%. При РЯ эта пропорция составляет 14 и 7% соответственно [66].
Ген р53 - опухолевый супрессор, ядерный фосфобелок, состоящий из 397 аминокислот и нескольких функциональных доменов. Утрата нормальной функции р53 не только ведет к отмене контроля клеточного цикла и бесконтроль-
ному делению клетки, но и предрасполагает клетки к лекарственной устойчивости за счет генной амплификации [11]. Авторы также отмечают, что наследование мутированного эст-рогенрецепторного гена (ESR) резко увеличивает вероятность развития РМЖ и РЯ.
По наблюдениям К. Oishi et al. [108], японцы заболевают РПЖ на 5 лет позже, чем шведы, так как у них цитозин-аденин-гуанин повторения андрогенного рецептора на одном плече Х-хромосомы встречаются чаще. Короткие повторения цитозин-аденин-гуанин коррелировали с развитием РПЖ в молодом возрасте, поздней стадией заболевания и степенью диффе-ренцировки опухоли. При исследовании в Швеции гена CYP17, являющегося андрогенрегули-рующим, обнаружено, что большинство больных имели гомозиготный генотип по CYP 17 аллели, что связывают с большей выработкой андрогенов и риском возникновения РПЖ.
Интересную зависимость нашел Y. Zhang et al. [129]: чем старше отец при зачатии ребенка, тем большая вероятность последнего заболеть РПЖ. По мнению авторов, это может быть связано с мутациями, происходящими в клетках ребенка.
Этническая группа. Многими зарубежными авторами отмечены значительные различия в частоте РПЖ среди разных этнических и расовых групп. В США наибольшая частота раковых заболеваний предстательной железы наблюдается у чернокожих мужчин, особенно в молодом возрасте. Эта же закономерность отмечается и в Австралии, и в Англии. Возможно, это связано с доступностью медицинского обслуживания, факторами окружающей среды, культурными различиями, включающими особенности питания и социальные привычки, а можно предположить, что здесь играет не последнюю роль и генетический фактор, но все это требует дальнейшего тщательного исследования [77]. В университете Детройта, штат Мичиган, США, при проведении эпидемиологического изучения заболеваемости РПЖ с 1973 по 1991 г. нашли следующую закономерность: темпы роста заболеваемости РПЖ с 1988 по 1991 г. выше среди белого населения, чем чернокожего [70]. По исследованиям [58], темнокожие испанцы имели более низкую заболеваемость РПЖ, чем негры. А у светлокожих испанцев заболеваемость РПЖ была выше, чем у белых
мужчин других национальностей. Различия в смертности белых и негров (высокая смертность у негров Ямайки и Бразилии) дают основания предположить генетическое предрасположение к РПЖ. У белого населения США РПЖ встречается чаще, чем у японцев, в 15-25 раз [108]. Самая низкая частота этого вида рака отмечена у населения Японии, Сальвадора, Филиппин и Таиланда. В своих исследованиях H.I. Hall [80] также показывает положительную взаимосвязь между РТМ и расой.
В регионе Сибири и Дальнего Востока при изучении заболеваемости раком молочной железы среди различных этнических групп самая высокая заболеваемость отмечена у эвенков, славян, коми и коряков. Практически не болеют раком молочной железы ненки, манси, эскимосы, эвенки, нивхи и тувинки. При разделении населения Сибири и Дальнего Востока по признаку принадлежности к языковым группам и семьям самая высокая заболеваемость РМЖ выявлена у женщин славянской, тунгусоманьчжурской языковых групп и чукотско-камчатской языковой семьи. Практически не болеют РМЖ женщины, относящиеся к самодийской языковой группе, эскимосо-алеутской языковой семье и народам, говорящим на изолированных языках [29, 46].
Часто причинные факторы находятся в сложной взаимосвязи, образуя общий неблагоприятный фон. Сложность оценки совокупности причинных факторов, вытекающих из много-причинности предраковых заболеваний, диктует необходимость установления строгих правил и последовательности проведения комплексного обследования.
Таким образом, в настоящее время имеются убедительные научные данные о факторах риска развития злокачественных новообразований, на основании которых в конечном счете можно предупредить около половины всех случаев этих заболеваний. Однако меры профилактики рака - контроль курения, модификация питания, гигиенические мероприятия по удалению с предприятий и из окружающей среды в целом канцерогенных веществ, снижение уровня воздействия ионизирующего излучения, контроль вирусных инфекций - требуют значительных усилий от государства и общества в целом.
Литература
\.Агаджанян Н.А. Экология человека. Основные проблемы человека в условиях Севера. М.: Наука, 1996.208 с.
2. Ашрафян Л.А., Новикова Е.Г. II Ж. акушерства и женских болезней. 2001. Т. 70, вып. 1. С.27-34.
3. Боевский P.M., Берсенева А.П., Клецкий С.З., Поляков Я.В. II Стресс и адаптация. Кишинёв: Штиинца, 1978. С. 208.
4. Балицкий К.П., Шмалько Ю.П. Стресс и метастазирова-ние злокачественных опухолей. Киев: Наук, думка, 1987. 248 с
5. Берштейн Л.М, Внегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и патологии). СПб.: Наука, 1998. 172 с.
6. Богданова Л.И., Чайников И.Г. Сравнительная оценка УЗ и рентгеновской маммографии в диагностике заболеваний молоч ных желез. Ижевск, 1998.
7. Боговский П.А. II Эксперим. и клинич. онкология. 1981. Вып. 4. С.5-14.
8. Бурдина Л.М., Бурдина И.И. II Маммология. 1998. N° 5. С. 15-19.
9. Вейдетсс Е., Персон И.Р. II Вопр. онкологии. 2001. Т.47, №2. С. 139-145.
10. Винницкая В.К., Мельник А.Н., Рыбалка А.Н. и др. Онко логическая гинекология. Киев: Здоров'я, 1983. 248 с.
11. Гаръкаецева Р. Ф., Гаръкавцев И.В. II Веста. РАМН. 1999. № 2. С.38-44.
12. Гофман Дж. Рак, вызываемый облучением в малых до зах: независимый анализ, проблемы. М.: Социально-экономичес кий союз, 1994. 354 с.
13. ДильманВ.М. Эндокринологическая онкология. Л.: Ме дицина, 1983.408с.
14. ЗаридзеД.Г. II Архив патологии. 1992. Т.54, № 4. С.5-12.
15. ЗаридзеД.Г. II Актуальные вопросы лечения онкоуроло-гической заболеваемости. М., 1999. С.3-7.
16. ЗаридзеД.Г. //Вестник РАМН. 2001. №9. С.6-14.
17. Заридзе Д.Г., Мень Т.Х. II Российский онкологический журнал. 2001. №5. С.5-14.
18. Злокачественные новообразования в России в 1999 году / Под ред. В.И. Чиссова. М., 2000. 262 с.
19. Избранные лекции по клинической онкологии / Под ред.
B.И. Чиссова. М., 2000. 736 с.
20. Иванов В.Г. II Практическая онкология. 2002. Т.З, № 1.
C.1-5.
21. Ковалёва Е. В. Эпидемиология рака предстательной желе зы в регионе Сибири и Дальнего Востока: Автореф. лис.... канд. мед.наук. Томск, 2000.17 с.
22. Козаченко В.П. II Совр. онкология. 2000. Т.2, № 2. С.40-
44.
23.КоламиецЛ.А., УразоваЛ.Н. Генитальная папилломави-русная инфекция и рак шейки матки. Томск: НТЛ, 2002.100 с.
24. Корыстов Ю.Н. II Ж. высш. нерв, деятельности. 1997. Т.47, № 4. С.627-657.
25. Кулаков В,И„ Тохиян А.А. II Ж. акушерства и женских болезней. 2001. Т. 70, вып. 1. С.9-12.
26. Леешин В. Ф., Пихут П.М. Эпидемиология рака молоч ной железы. М., 1997.
27. Липницкий Е.М., Комиссаров А.Б., Самодурова Т.Е., Топ-чий СМ. II Вест. РАМН. 2001. № 1. С.40л4.
28. Онкологическая гинекология / Под ред. Е.В. Мареева. М.: Изд-воУДН, 1985. 88с.
29. Писарева Л. Ф. Закономерности распространения злока чественных новообразований в регионе Сибири и Дальнего Вос тока: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Томск, 1997. 77 с.
30. ПисареваЛ.Ф., БояркинаА.П., ТахауовРМ., Карпов А.Б. Особенности онкологической заболеваемости населения Сибири и Дальнего Востока. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2001.411 с.
31. ПисареваЛ.Ф., БояркинаА.П., Ковалёва Е.В. и др. //Гормонозависимые опухоли: Материалы IX Всерос. конф. онколо гов. СПб., 2002. С.333-336.
32. Полякова В.А. Онкогинекология. М.: Мед. книга, 2001. 192с.
33. Портной А.С., Гроздовская Ф.Л. Рак и аденома предста тельной железы. М.: Медицина, 1984. 272 с.
34. Профилактика злокачественных опухолей / Под ред. Д.Г. Заридзе. М.: ВНИИМИ 1987. 72 с.
35. Рожкова Н.И. Рентгендиагностика заболеваний молоч ных железы. М., 1993.
36. Сапрыкина А.Г. //Вопр. онкологии. 1990. Т.34, №4. С.409-
414.
37. Семиглавое В. Ф. II Ж. акушерства и женских болезней. 2000. Т. 69, вып.2. С.7-11.
38. Сидоренко Л.Н. Молочная железа. Как уберечь себя от рака.Л.: Медицина, 1998. С. 98.
39. СмулевичВ.Б., РеменникЛ.И. Демографические аспекты эпидемиологии злокачественных новообразований. М.:ПК ВНИ ИМИ, 1983. 92 с.
40. Смулевич В.Б, Профессия и рак. М.: Медицина, 2000.384
с.
41. Состояние онкологической помощи населению России в 1999 году / Под ред. В.И. Чиссова. М., 2000. С. 251.
42. Старинский В.В., Ковалёв Б.Н., ПакД.Д. и др. II Акт. воп росы маммологии: Материалы межрегион, науч.-практ. конф. Бар наул, 2001. С.221-225.
43. Тюаядин СА. II Практическая онкология. 2000. № 2. С.З-
11.
44. УрманчееваА.Ф., БурнинаММ. //Ж. акушерства и женс ких болезней. 2000. Т.45, вып. 1. С.58-62.
45. УрманчееваА.Ф., МешковаИ.Е. IIПрактическая онколо гия. 2000. № 4. С.7-13.
46. Филиппова Н.Л. Влияние демографического, этническо го и миграционного фактора на заболеваемость раком молочной железы в регионе Сибири и Дальнего Востока: Автореф. дис.... канд. мед. наук. Томск, 1997. 21 с.
47. ХгсинаА.Я., Пожидаев ВМ., Никитина М.Г., Кривошее-ва Л.В. II Эпидем., проф. и ранняя диагностиказлокач. новообра зований. Томск, 1987. С.88-90.
48. Чиссое В.И., Старинский В.В. Злокачественные новооб разования в России в 1998 году (Заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 1999.284 с.
49. Шабад Л.М. Современные представления о профессио нальном раке // Профессиональный рак. М., 1974 С.7-17.
50. ЦырлинаЕ.В., Мерабишвшш ВМ., Берштейн ЛМ. //Гормонозависимые опухоли: Материалы IX Всерос. конф. онколо гов. СПб., 2002. С.21-26.
51. Abate-Shen С., Shen MM. II Genes Dev. 2000. Vol. 14. Р.2410-2434.
52. Ames Bruce N., GoldL.S., Willett W.C. II Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1995. Vol. 92, № 12. P.5258-5265.
53. Bammer K. Stress, spread and cancer. II Stress and cancer. Toronto: Hogrefe, 1981. P.137-184.
54. BarschH., Nair J., OwenR.W. IICarcinogenesis. 1999. Vol.
20, №12. P.2209-2218.
55. Berstein LM. Macrosomy, Obesity and Cancer. New York: Nova Sci. Publ., 1997. 195 p.
56. Boyce J.D., Land C.E., Preston D.L. II Cancer Epidemiology and Prevention / Eds. D. Schottenfeld, J. Fraumeni. New York, 1996. P.319-354.
57. Boyle P., MaisonneuveP., Napalkov P. II Europ. J. Urol. 1996. Vol. 29. Suppl. 2. P.3-9.
58. Boyle P., Severi G. // Eur. Urol. 1999. Vol. 35, № 5-6. P.370-
376.
59. Boyle P., Maisonneuve P., Autier P. Update on cancer control in women. 2000. № 70. P.263-303.
60. BravoM.P., de Palacio A., del Rey Calero J. II Arch. Esp. Urol. 1990. Vol. 43. № 4. P.349-352.
61. BreslowR.A., Weed D.L //Nutr. Cancer. 1998. Vol. 30, № 1. P.l-13.
62. BulbulyanM.A., MargaryanA., Zaridze D.G. II Int. J. Cancer. 1999. Vol. l.P.1-33.
63. Cancer Incidence in Five Continents / IAPC. Sci Publ. Lyon. 1992. Vol. 6. 878 p.
64. Cancer Incidence in Five Continents // IARC. Sci Pub). Lyon. 1997. Vol. 7. P. 143.
65. Cerhan J.R., Parker A.S., Putnam S.D. et al. II Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1999. Vol. 8, № 1. P.53-60.
66. ClausE.B., SchildkrautJ.M., Thompson W.D. etal //Cancer.
1996. № 77. P.2318-2324.
67. Clinton S.K., Giovannucci E. //Annu Rev. Nutr. 1998. Vol. 18, №4. P.413-440.
68. Colditz G.A. IIJ. Nat. Cancer Inst. 1998. Vol. 90. P.814-823.
69. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies // Lancet. 1996. Vol. 347. P.1713-1727.
70. DemersR.Y., Swanson CM, WeissL.K., Kau T.Y. IIArch. Intern. Med. 1994. № 13. P.12n-ffl6.
71. Demo-PellegriniH., De StefaniE., RoncoA., Mendilaharsu M. II Br. J. Cancer. 1999. Vol. 80, № 3-4. P.591-597.
72. EatonN.E., Reeves O.K., ApplebyP.N., Key TJ. //Br. J. Cancer. 1999. Vol. 80, Ns 1. P.930-934.
73.FkmingLE., BeanJ.A., RudolphM., HamiltonK. Hi. Occup. Environ. Med. 1999. Vol. 41, № 4. P.279-288.
74. FleshnerN.. Fair W.R., HurykR., Heston W.D. II J. Urol. 1999. Vol. 161, №5. P. 1651-1654.
75. Garcia-ClosasM., HerreroR., BrattiC. etal. //Am. J. Obstet. Oynecol. 1999. Vol. 180, № 5. p. 1060-1066.
76. Giles G., Ireland?. //Int. J. Cancer. 1997. № 10. P.13-17.
77. GillilandF.D., Key C.R. Male genital cancers. Department of Medicine, New Mexico Tumor Registry, Albuquerque 87131.
78. Giovannucci E., Rimm E.B., Stampfer M.J. et al. II Cancer Causes Control. 1998. Vol. 9, № 1. P.3-9.
79. Goldberg J.M., PiverM.S., JishiM.F., Blumenson LII Gynecol. Oncol. 1997. Vol. 66. P.3-9.
80. Hall H.I., Jamison P., Weir H.K. II Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001. № 10. P.995-999.
81. Hemminki K., VaittinenP., Dong C. Endometrial cancer in the family-cancer database // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.
1999. №8. P. 1005-1010.
82. Henderson B.E., Casagrande J. Т., PikeM.C. et al. II Brit. J. Cancer. 1983. Vol. 47. P.749-756.
S3. Hill P., WynderL, Games H., Walker A.R//Prev.Med. 1980. №9. P.657-666.
84. Hormonal contraception and postmenopausal hormone therapy //IARC Monogr. Eval. Carcinogenic Risks. 1999. Vol. 72. 60 p.
S5.HsiehC.C., TrichopoulosD., Katsouyanni K., YuasaS.//lnt J. Cancer. 1999. Vol. 46. P.796-800.
86. Hsing A. W., Tsao L, Devesa S.S. Hbit. J. Cancer. 2000. Vol. 85,№l.P.60-67.
87. IARC Monographs on the Evalution of the Carcinogenic Risk to Humans. Vol. 67: Human Immunodeficiency Virus and Human T-ceil Lymphotropic Viruses. Lyon, 1996.
88. JacobsenB.K., Knutsen S.F., Fraser G.E. //Cancer Causes Control. 1998. Vol. 9, № 7. P.553-557.
89. KaldorJ.M., DayN.E., Band P. etal. II Int. J. Cancer. 1997. Vol. 5, №39. P.571-585.
90. Kamat A.M., Lamm D.L II J. Urol. 1999. Vol. 161, № 6.
P. 1748-1760.
91. Kolonel L.N., Nomura A.M., Cooney R. V. II J. Nat. Cancer Inst. 1999. Vol. 91, № 5. P.414-428.
92La VecchiaC., TavaniA., FranceschiS., ParazziniF.//Drug. Safety. 1996. Vol. 14. P.260-277.
93. LawM.R., Morris J.K., WaldNJ. II J. Med. Screen. 1999. № 6. P. 16-20.
94. Li F. II Cancer Epidemiology and Prevention / Eds. D. Schottenfeld. New York, 1996. P.546-558.
95. LumeyLH., Pittman В., ZangE.A., WynderE.L. II Prostate.
1997. Vol. 33, №3. P. 195-200.
96. Mettlin C. II Bur. J. Cancer. 1997. Vol. 33, № 3. p.340-347.
97. Miller G. II Advanced therapy of prostate disease / Eds. M.I. Resnick, I.M. Thompson London: B.C. Decker, 2000. P. 18-27.
98MosgaardBJ., LidegaardO., KjaerS.K. etal. //Fertil. Steril.
1997. Vol. 67. P. 1005-1012.
W.MottetAusehN., CostaP., LePellecL. etal. //Epidemiology Prog. Urol. 1995. Vol. S, № 1. P.31-37.
100. Myers C.E., Ghosh J. II Eur. Urol. 1999. Vol. 35, № 5-6 P.395-398.
101. NakataS. //Int. J. Urol. 1995. № 2 (3). P.191-197.
102. NarodS. //Biochim. Biophys. Acta. 1999. № 29. P.l-13.
103. NelsonM.A., PorterfleldB.W., JacobsE.T., ClarkLC. II Semin. Urol. Oncol. 1999. Vol. 17, № 2. P.91-96.
104. NeugutA.L, Murray T.I., Lee W.C., RobinsonEIICancer.
1998. № 68. P.2069-2073.
105. NomurA.MJ., KolonelL.N. //Amer, J. Clin. Epidemiol. 1991. Vol. 13.P.200-227.
106. NorrishA.E., SkeaffC.M., ArribasG.L. etal. //Br. J.Cancer.
1999. №7. P. 1238-1242.
107. OgunbiyJ.O, Shittu O.B. II J. Natl. Med. Assoc. 1999. Vol.
91, №3. P.159-164.
108. Oishi K., Yoshida O., Schroeder F. II Prev. Prostate Cancer Screen. Versus Chemoprev.: Pros, and Cons. Bas. New Views Its Biol., Early Events and Clin. Behav. - Gold Spring Harbor (N.Y.), 1995. P.267-280.
109. Oliver R.T.D. II Prev. Prostate Cancer Screen. Versus Chemoprev.: Pros, and Cons. Bas. New Views Its Biol., Early Events and Clin. Behav. - Gold Spring Harbor (N.Y.), 1995. P.309-310.
110. ParkinDM. II Cancer Biol. 1998. Vol. 8. P.219-235. 111PukkalaE., WeiderpassE. I/Int. J. Cancer. 1999. Vol. 81,№
l.P.56-61.
112. Sancho-GarnierHelens. II Cr. Acad. Sci.Ser.3. 2000. Vol. 323, №7. P.597-601.
113. Schoelt W.M., JanicekM.F., Mirhashemi R. II Semin. Surg. Oncol. 1999. Vol. 16. P.203-211.
114. SefyeH. II Amer. J. Proctol. 1979. Vol. 30, № 4. P. 18-20.
115. Simmonds J.R., Robinson C.A., Phipps A. W. et al. 77RPB Rept. 1995.P.1-277.
116. StepensF.O. //Oncol. Rep. 1999. Vol. 6,№4. P.865-870.
117. Streffer C. II Strahlenther. Oncol. 1997. Vol. 173. P.462-468.
118. SwierzJ., StawarzB. //Wiad. Lek. 1993. Vol. 46, № 17-18. P.680-682.
119. Thomas J.A. //Nutr. Rev . 1999. Vol. 57, № 4. P.95-103.
120. Tzonou A., Signorello L.B., Lagiou P. et al. II Int. J. Cancer.
1999. Vol. 80. № 5. P.704-708.
121. Vincent T. de Vita, Jr., SamuelHellman Cancer Principles and Practice of Oncology 6* Edition. - 2001.
122. WatanabeM., Nakayama Т., ShiraishiT. etal. //Urol. Oncol.
2000. Vol. 163. P.972-979.
123. Weiderpass E. II International conference hormonal carcinogenesis: mechanisms and prevention. Book of Abstracts. San-Petersburg, 2000. P.22-25.
124. Wong O., Raabe G.K. II Regul. Toxicol. Pharmacol. 2000.
№ 32. P.78-98.
125. Word Cancer Research Fund. Food Nutrition and Prevention of Cancer a Global Perspective. Washington, 1997,
126. YeoleB.B, JussawallaDJ. Descriptive epidemiology of the cancers of male genital organs in greater Bombay // Indian Cancer Society. 2000.
127. Yu H., HarrisR.E., Gao Y.T. etal. II Int. J. Epidem. 1991. Vol. 20. P.76-81.
128. ZajicekJ. IICancer J. 1992. Vol. 5, № 2. P.70.
129. Zhang Y., KregerB.E., DorganJ.F.etal. //Am. J. Epidemiol. 1999. Vol. 150, № ll.P.1208-1212.
130. ZhouJ.R, Blackburn G.L //Am. J. Clin. Nutr. 1997. Vol.
66,№6.P.1572-1580.
Поступила 10.01.03
