CC BY
0
ВЕСТНИК РОССИЙСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РЕНТГЕНОРАДИОЛОГИИ (ВЕСТНИК РНЦРР), 2023, Т. 2023, № 2
ОБЗОР
Рак полового члена: новые биомаркеры в диагностике и лечении. Обзор
А.Ю. Павлов, А.Г. Дзидзария, С.В. Фастовец, И.Б. Кравцов, В.А. Самусевич, А.О. Кортышкова
ФГБУ "Российский научный центр рентгенорадиологии" Минздрава России, Россия, 117997, Москва, ул. Профсоюзная, д. 86
Для цитирования: Павлов А.Ю., Дзидзария А.Г., Фастовец СВ., Кравцов И.Б., Самусевич В.А., Кортышкова А.О. Рак полового члена: новые биомаркеры в диагностике и лечении. Обзор. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2023.2: 52-63
Адрес для корреспонденции: Сергей Владимирович Фастовец, sega14@mail.ru
Статья поступила в редакцию 28.04.2023; одобрена после рецензирования 05.06.2023; принята к публикации 13.06.2023.
Резюме
Рак полового члена является редкой урологической неоплазией у мужчин. Однако, это новообразование продолжает выявляться у большого количества пациентов во всем мире, при этом в развивающихся странах наблюдаются самые высокие показатели заболеваемости и смертности. На эпидемиологическом уровне это новообразование очень редко встречается в развитых странах, где оно составляет менее 1% злокачественных новообразований у мужчин и имеет заболеваемость примерно 1,33 случая на 100 000 мужчин в Европе, в отличие от развивающихся стран, где на долю рака полового члена приходится до 20% злокачественных новообразований у мужчин. В России показатель заболеваемости составлял 0,67 на 100 000 мужского населения. Это заболевание обычно поражает пожилых мужчин, и средний возраст которых составляет примерно 60 лет. Описаны многочисленные факторы риска, среди которых особое значение имеют фимоз и папилломавирусная инфекция (ВПЧ). С фимозом связано ухудшением гигиены половых органов, что приводит к скоплению смегмы, что способствует возникновению ситуации хронического воспаления, вызывающего диспластические изменения эпителия и впоследствии появление истинной инвазивной неоплазии. Карцинома полового члена является редкой злокачественной урологической неоплазии в развитых странах, но имеет высокую распространенность в развивающихся странах. Независимо от частоты встречаемости, данное заболевание является диагностической проблемой, и во многих случаях его лечение вызывает значительное изменение функциональности мужской репродуктивной системы и, следовательно, влияет на качество жизни данной группы пациентов.
Ключевые слова: рак полового члена, биологические маркеры, лечение карциномы полового члена
Penile cancer: new biomarkers in diagnosis and treatment. Review
A.Yu. Pavlov, A.G. Dzidzaria, S.V. Fastovets, I.B. Kravtsov, V.A. Samusrvih, A.O. Kortishkova
Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR), 86 Profsoyuznaya St., Moscow, 117997, Russia
For citation: Pavlov A.Yu., Dzidzaria A.G., Fastovets S.V., Kravtsov I.B., Samusrvih V.A., Kortishkova A.O. Penile cancer: new biomarkers in diagnosis and treatment. Review. Vestnik of the Russian Scientific Center of Roentgenoradiology. 2023.2:52-63. (In Russ.).
Address for correspondence: Sergey V. Fastovets, sega14@mail.ru
The article was submitted on April 28, 2023; approved after reviewing on June 05, 2023; accepted for publication on June 13, 2023.
Summary
Penile cancer is a rare urological neoplasia in men. However, this neoplasm continues to be detected in a large number of patients worldwide, while developing countries have the highest rates of morbidity and mortality. At the epidemiological level, this neoplasm is very rare in developed countries, where it accounts for less than 1% of malignant neoplasms in men and has a morbidity rate of approximately 1.33 cases per 100,000 men in Europe, unlike developing countries, where penile cancer accounts for up to 20% of malignant neoplasms in men. In Russia, the incidence rate was 0.67 per 100,000 male population. This disease usually affects older men, and the average age of which is about 60 years. Numerous risk factors are described, among which phimosis and papillomavirus infection (HPV) are of particular importance. Phimosis is associated with a deterioration in the hygiene of the genitals, which leads to the accumulation of smegma, which contributes to the situation of chronic inflammation, causing dysplastic changes in the epithelium and subsequently the appearance of true invasive neoplasia. Penile carcinoma is a rare malignant urological neoplasia in developed countries, but has a high prevalence in developing countries. Regardless of the frequency of occurrence, this disease is a diagnostic problem, and in many cases its treatment causes a significant change in the functionality of the male reproductive system and, consequently, affects the quality of life of this group of patients.
Keywords: penile cancer, biological markers, treatment of penile carcinoma
Введение
Рак полового члена является редкой урологической неоплазией у мужчин. Заболеваемость раком полового члена составляет примерно 1,33 случая на 100 000 мужчин в Европе; 1% злокачественных новообразований у мужчин [1]. В развивающихся странах на долю рака полового члена приходится до 20% злокачественных новообразований у мужчин [2-4]. Это заболевание обычно поражает пожилых мужчин; средний возраст заболевших составляет примерно 60 лет. В Российской Федерации за период с 2011 по 2021 гг. отмечается прирост стандартизованного показателя заболеваемости на 19,70% [5]. Всего в РФ за период с 2007 по 2016 гг. было зарегистрировано 5024 случая заболевания раком полового члена, в среднем - по 502,4 случая ежегодно. «Грубый» показатель заболеваемости раком полового члена в 2016 г. составил 0,87 на 100 тыс. мужского населения (среднегодовой темп прироста - +3,7%), стандартизированный показатель - 0,60 на 100 тыс. мужского населения (среднегодовой темп прироста - +2,3%) [6].
Факторы риска и диагностика рака полового члена
Для рака полового члена описаны многочисленные факторы риска, среди которых особое значение имеют фимоз и папилломавирусная инфекция (ВПЧ). С фимозом связано ухудшением гигиены половых органов, что приводит к скоплению смегмы, что способствует возникновению ситуации хронического воспаления, вызывающего диспластические изменения эпителия и впоследствии появление истинной инвазивной неоплазии [5] . ВПЧ относится к инфекционным агентам, для которых установлена роль в возникновении злокачественных новообразований. Инфицирование высоко онкогенными
53
типами ВПЧ может привести к возникновению рака шейки матки (РШМ), полового члена, вульвы, влагалища, анального канала, полости рта, глотки, гортани и других злокачественных опухолей. Всего в РФ за период с 2007 по 2016 гг. было зарегистрировано 5024 случая заболевания раком полового члена, в среднем - по 502,4 случая ежегодно. Из них могли быть обусловлены ВПЧ порядка 50% случаев. «Грубый» показатель заболеваемости раком полового члена в 2016 г. составил 0,87 на 100 тыс. мужского населения (среднегодовой темп прироста - +3,7%), стандартизированный показатель - 0,60 на 100 тыс. мужского населения (среднегодовой темп прироста -+2,3%). ВПЧ обнаруживается примерно у половины пациентов с раком полового члена и обычно соответствует 16 вариантам, которые составляют до 68% инфекций ВПЧ [6]. Примечательно, что наличие вируса папилломы человека оценивалось как хороший прогностический фактор благодаря активации онкогенов Е6 и Е7, которые ингибируют белки, контролирующие клеточный цикл, такие как р53 или pRb [7]. В исследовании, проведенном Djajadiningrat et а1., было обнаружено, что у 212 пациентов с карциномой полового члена 5-летняя выживаемость была выше у пациентов с положительным результатом на вирус папилломы человека, чем у пациентов с отрицательным результатом
[8]. В настоящее время отсутствуют программы скрининга для этого заболевания
[9]. Зачастую это может быть связано с тем, что в развитых странах заболеваемость низкая, а в регионах, где большая часть населения находится в группе риска, скрининг с урологическими обследованиями, сывороточными маркерами или какими-либо другими методами не изучался.
С анатомической точки зрения подавляющее большинство злокачественных образований (>95%) полового члена соответствует плоскоклеточному раку. Остальные 5% поражений обычно соответствуют редким новообразованиям, таким как саркома Капоши, кожные лимфомы или различные типы сарком, при которых обычно присутствует ситуация тяжелого иммунодефицита [10]. Предшественником рака полового члена является интраэпителиальная неоплазия полового члена (РеГЫ). При этом поражении наблюдаются эпителиальные диспластические изменения без изменения базальной мембраны. Здесь сгруппированы вместе состояния, такие как эритроплазия Кейра или болезнь Боуэна, где существуют специфические патологоанатомические характеристики, которые разделяют диспластические изменения в плоском эпителии [11, 12]. Важно отметить, что риск прогрессирования РеШ в плоскоклеточную карциному составляет 78% [13,14]. Дифференциальный диагноз включает большое количество воспалительных и инфекционных образований, таких как генитальный псориаз, ангиокератомы, красный плоский лишай, генитальный герпес или сифилис, а также ранее описанные предраковые поражения. В большинстве случаев определенный диагноз устанавливается с помощью биопсии, что также позволяет изучить экспрессию ВПЧ [15]. Диагностическая сложность этого заболевания заключается в трудности установления локорегионарного или диссеминированного поражения. Например, в случае подозрения на инвазию в кавернозные тела или другие локальные структуры предпочтительным методом визуализации является магнитно-резонансная томография [16]. Если существует высокая вероятность паховой лимфатической диссеминации, пациентам показано выполнение биопсии сторожевого лимфатического узла, которая имеет чувствительность до 88% [17,18]. В любом случае, когда есть подозрение на лимфатическую инвазию и последующее диссеминированное заболевание, следует провести полное визуализирующее исследование - компьютерную томографию грудной клетки, брюшной полости и малого таза, для изучения метастатического заболевания [19]. Оценка головного мозга как правило не проводится, поскольку метастатическое распространение в мозг редко встречается при плоскоклеточной карциноме полового члена [20].
Лечение рака полового члена
Что касается лечения карциномы полового члена, оно обычно индивидуализируется. На начальных стадиях, когда опухоль локализована, для
сохранения как анатомии, так и функциональности полового члена можно использовать ограниченное иссечение или неинвазивные методы лечения (такие как местная химиотерапия или лучевая терапия) [21,22]. Десятилетняя выживаемость пациентов с локальными опухолями, пролеченных по вышеуказанным методикам, составляет 96%, в то время как лимфатическая инвазия снижает 10-летнюю выживаемость до 50% или, при наличии метастатического распространения, до 12% [23,24]. При опухолях с более агрессивными патологоанатомическими характеристиками, такими как лимфоваскулярная или невральная инвазия, сопровождающаяся большими поражениями, начальным лечением обычно является частичная или полная ампутация полового члена. Наиболее частым вмешательством является резекция, которая встречается при большинстве оперативных вмешательств по поводу опухолей с высоким риском прогрессирования [25]. Следует отметить, что при поражениях Т1а с субэпителиальной инвазией частота лимфатической инвазии достигает 18%. В случае T1b наличие лимфатических метастазов актуально для 50% пациентов. В случаях периневральной или лимфоваскулярной инвазии частота лимфатической диссеминации может достигать 80%, что существенно ухудшает прогноз у этих больных [26,27,28].
У тех больных, у которых наблюдается нерезектабельная опухоль, двусторонняя паховая или тазовая лимфатическая инвазия, рекомендовано проводить неоадъювантную химиотерапию паклитакселом, ифосфамидом и цисплатином. Точно так же тот же режим химиотерапии можно использовать в качестве адъюванта, связанного с лучевой терапией. Следует отметить, что до 30% больных имеют как локорегионарные, так и отдаленные рецидивы с временным интервалом отдаленных поражений до 10,5 мес [29,30]. С другой стороны, пациенты с диссеминированным метастатическим заболеванием при постановке диагноза могут быть подвергнуты схеме химиотерапии паклитаксела, ифосфамида и цисплатина с частотой ответа до 38% [31]. Нельзя забывать, что применение иммунотерапии у этих пациентов оценивается в различных клинических исследованиях, как в монотерапии, так и в сочетании с лучевой терапией, но в настоящее время данный вид терапии недоступен в повседневной клинической практике, в отличие от других урологических новообразований. По этой причине в последние годы гистологическое исследование карциномы полового члена приобрело важное значение для выявления наличия ВПЧ. Таким образом, мы столкнулись с редким урологическим новообразованием, которое недостаточно изучено и имеет ограниченные терапевтические возможности в запущенных случаях. Изучение лежащей в основе патофизиологии этих опухолей может помочь нам понять сложность метастатического заболевания и разработать методы лечения или методы ранней диагностики у пациентов с высоким риском прогрессирования и диссеминации опухоли, что позволит нам лучше понять это заболевание.
Иммуногистохимические маркеры
В отличие от других опухолей, где с помощью иммуногистохимических методов была выявлена важность гистологических маркеров, позволяющих улучшить стандарт лечения, при карциноме полового члена этого не произошло [32]. Важность молекулярных изменений с тканевой экспрессией позволила разработать таргетную терапию и изучить режимы химиолучевой терапии, чтобы улучшить выживаемость. Значимость иммуногистохимического маркера p16 в качестве прогностического фактора была оценена при карциноме полового члена [33]. Следует отметить, что p16 представляет собой белок, кодируемый геном-супрессором опухоли CDKN2A, который является ингибитором циклинзависимых киназ, действующих путем регуляции клеточного цикла в G1-S путем инактивации белка, кодируемого геном ретинобластомы (pRb). Экспрессия p16 коррелирует с интеграцией вирусного генома в геном хозяина в клетках [34]. Мы должны подчеркнуть, как многие авторы описывали прогностическое значение p16 и в настоящее время он считается самым сильным независимым прогностическим фактором в опухолях и связан с лучшей выживаемостью у пациентов с высокой экспрессией, чем у пациентов с низкой экспрессией р16 [35]. В
55
исследовании Djajadiningrat et al. оценили 212 пациентов с карциномой полового члена и обнаружили, что 5-летняя выживаемость была значительно выше у пациентов с повышенным уровнем p16, чем у пациентов без повышения p16 (5-летняя общая выживаемость 96% против 82%) [8]. В метаанализе, включавшем 323 пациента с раком полового члена из разных исследований, Zhang et al. наблюдали, как экспрессия p16 фактически сопровождается улучшением выживаемости [36,37,38]. Мы должны подчеркнуть важность этих результатов, поскольку их определение с помощью простого и легко интерпретируемого метода, а именно иммуногистохимии, позволило нам предвидеть прогноз для данной группы пациентов.
Следует отметить, что многие авторы изучали новые маркеры на основании их связи с ВПЧ-инфекцией [39.40]. Например, Chaux et al. изучали иммуногистохимическую экспрессию биомаркеров, связанных с mTOR cini PTEN, phosphoAKT, phosphomTOR, and phospho-S6, у 112 пациентов с карциномой полового члена, у которых происходит нарушение регуляции этих маркеров независимо от инфекции ВПЧ, и наблюдали их полезность в качестве прогностических факторов [41,43]. Открытие экспрессии PDL1 при раке легкого или молочной железы стало настоящей революцией с точки зрения таргетной терапии на основе моноклональных антител, разработанной с тех пор. Поэтому разные авторы изучали экспрессию PDL1 при карциноме полового члена [44,45,46]. Например, Davidsson et al. наблюдали повышенные уровни PDL1 и микросателлитную нестабильность с изменениями в MLH1, PMS2, MSH2 и MSH6, измеренные с помощью иммуногистохимии у 222 мужчин с карциномой полового члена. У пациентов с повышенной экспрессией PDL1 медиана выживаемости составила 1,5 года, тогда как у пациентов с отрицательной экспрессией медиана выживаемости составила 3,12 года; это в дополнение к тому факту, что повышенные уровни сопровождались более агрессивным поведением опухоли, демонстрируя высокую значимость PDL1 в качестве прогностического фактора [4247]. В частности, исследование NCT04224740 направлено на оценку комбинации цисплатина с пембролизумабом у пациентов с метастатической карциномой полового члена. Таким образом, мы можем наблюдать, как изучение иммуногистохимических маркеров позволяет разработать возможные таргетные методы лечения.
Серологические маркеры
Серологические маркеры в онкологии представляют собой набор белков или молекул, выявляемых в периферической крови, которые позволяют интегрально оценить пациента с подозрением на неоплазию [48,52]. Например, эти маркеры можно использовать при скрининге, диагностике и последующем наблюдении за такими пациентами, когда повышение этих маркеров свидетельствует о большей опухолевой нагрузке или рецидиве опухоли, что позволяет нам оценить степени риска и возможного рецидива. В повседневной клинической практике используются многочисленные серологические маркеры. Например, Са 19-9 при раке поджелудочной железы, а Ca-125 — при раке яичников для мониторинга женщин с высоким риском [49,50]. При урологических новообразованиях цитологическое исследование мочи в настоящее время используется при раке мочевого пузыря, но в реальной клинической практике нет маркеров, которые использовались бы при карциноме полового члена [51,53]. При изучении уровня С-реактивного белка у 51 пациента с карциномой полового члена, перенесших радикальное хирургическое вмешательство на разных стадиях, Ghazal et al. наблюдали, как предоперационное повышение С-реактивного белка сопровождается лимфоваскулярной инвазией, что позволяет прогнозировать лимфатические метастазы у этих пациентов [54]. Аналогичным образом Mo et al. изучили маркер CCL20 (chemokine CC ligands) у 76 пациентов с карциномой полового члена, продемонстрировав, что предоперационные серологические уровни были повышены по сравнению с таковыми у здоровых людей, со значением ROC-кривой 0,855, чувствительностью 72,4% и специфичностью 93,5%. . При сравнении пациентов с карциномой полового члена с группой контроля также было
доказано, что серологическое повышение CCL20 имеет худший прогноз [55,56]. Одно из основных ограничений использования опухолевых серологических маркеров при карциноме полового члена заключается в том, что они требуют присутствия развитой лимфатической либо сосудистой инвазии, которая возникает на запущенных стадиях заболевания. Кроме того, на уровне скрининга физикальное обследование половых органов было бы намного более эффективным для скрининга этого заболевания в группах высокого риска. Поэтому, в отличие от других опухолей, использование серологических онкомаркеров у пациентов с карциномой полового члена не было полностью изучено, и не были предложены адекватные программы скрининга в группах высокого риска.
МикроРНК
В последние годы была оценена полезность микроРНК в качестве биомаркеров не только для понимания патофизиологии основного заболевания, но также для диагностики и скрининга различных онкологических заболеваний. МикроРНК представляют собой небольшие некодирующие молекулы РНК длиной около 20 нуклеотидов, которые регулируют посттранскрипционные гены, связанные с процессами клеточной дифференцировки, пролиферации и апоптоза, и способствуют или подавляют экспрессию генов-мишеней после транскрипции. Молекула микроРНК посттранскрипционно регулирует до 200 различных генов, и ее изучение позволяет нам понять лежащую в основе патофизиологию метастатического процесса [57]. Участие микроРНК в развитии рака полового члена описано разными авторами и связано не только с пролиферацией опухоли или лимфоваскулярной инвазией, но и с широким спектром молекулярных путей, таких как Wnt, MAPK, p53, PI3K-Akt, Notch, и TGF-ß, что позволяет лучше понять механизмы инвазии карциномы полового члена [58,59,60]. В последние годы важность микроРНК изучалась очень немногими авторами. Например, Ayoubian et al. описали экспрессию различных микроРНК в зависимости от экспрессии ВПЧ у 47 субъектов (27 пациентов с карциномой полового члена и 18 здоровых мужчин в группе контроля), продемонстрировав, что существует 876 микроРНК, которые как подавляются, так и активируются, в зависимости от положительности ВПЧ. Эти изменения в экспрессии микроРНК также происходили у здоровых ВПЧ-позитивных мужчин. Следует отметить, как изменения в miR-211-5p и miR-181d-5p соответствуют злокачественным поражениям, связанным с ВПЧ, в том числе базалоидным и бородавчатым карциномам. Кроме того, наблюдалась недостаточная экспрессия miR -137, а miR -328-3p была более характерна для пациентов с метастатическим заболеванием. С другой стороны, мы видели важность таргетной терапии в отношении экспрессии PDL1. В этой когорте у 48% пациентов наблюдалась гиперэкспрессия PDL1, и активация miR-138-5p была связана с уровнями экспрессии PDL1 у этих пациентов [61]. Другие авторы, такие как Hartz et al., оценили 24 пациента с карциномой полового члена, чтобы определить, как недостаточная экспрессия miR -1, miR -101 и miR -204 была связана с лимфоваскулярной и метастатической инвазией в дополнение к худшему прогнозу у этих пациентов [62]. Pinho et al. оценили диагностическую и прогностическую полезность miR-223-3p, miR-107 и miR-21-5p у 50 пациентов с карциномой полового члена, продемонстрировав, что эти микроРНК чаще встречаются в опухолевых поражениях, чем в соседних неопухолевых тканях, и что у пациентов с избыточной экспрессией miR-223-3p имели худший прогноз, связанный с большей предрасположенностью к лимфоваскулярной инвазии. То же самое произошло с активацией miR-107, у пациентов с более низким средним временем выживания, чем у пациентов с более низкими уровнями экспрессии. Эти микроРНК связаны со снижением активности онкосупрессорного фермента PTEN в дополнение к изменениям в митоген-активируемом протеинкиназном пути MAPK (ERK1/ERK2), что связано с пролиферацией клеток и механизмами лимфоваскулярной инвазии [63].
Как мы видели ранее, патологоанатомические диагностические критерии карциномы полового члена учитывают периневральную инвазию. Таким образом, Pinho et al. наблюдали связь между подавлением miR-145 и периневральной инвазией у 52 пациентов с диагнозом карцинома полового члена, связанной с изменениями в онкогенах,
таких как EGFR или С-МУС [64]. Что касается диагностической полезности дифференциации неопластических поражений от неопухолевых, то одно из наиболее интересных проведенных исследований было выполнено Кашпе et а1., которые обследовали 23 пациента с карциномой полового члена, проанализировав до 81 микроРНК. Их результаты позволили нам получить ROC-кривые для miR-31-5p, miR-224-5р и miR-223-3p с площадями под кривой 0,861, 0,739 и 0,733 соответственно, демонстрируя их пригодность для диагностики [65,66]. Таким образом, мы можем наблюдать полезность в оценке микроРНК в качестве биомаркеров, которые можно использовать не только в диагностике, но и в прогнозе этих пациентов. Следует отметить, что изучение микроРНК позволяет понять лежащую в основе патофизиологию генетических изменений, нарушающих нормальный процесс дифференцировки и пролиферации клеток [67,68].
Заключение
Карцинома полового члена является редкой злокачественной урологической неоплазии в развитых странах, но имеет высокую распространенность в развивающихся странах. Независимо от частоты встречаемости, данное заболевание является диагностической проблемой, и во многих случаях его лечение вызывает значительное изменение функциональности мужской репродуктивной системы и, следовательно, влияет на качество жизни данной группы пациентов. В работе мы предоставили актуальную информацию о возможностях диагностики и оценки прогноза заболевания. Несомненно требуется дальнейшее более детальное и углубленной изучение проблемы для оценки наиболее значимых клинико-морфологических и молекулярно-биологических факторах прогноза рака полового члена.
Вклад авторов:
Фастовец С.В.: обзор публикаций по теме статьи, разработка дизайна исследования, написание текста статьи;
Дзидзария А.Г., Самусевич В.А.: получение данных для анализа;
Кравцов И.Б., Павлов А.Ю., Кортышкова А.О.: обзор публикаций по теме статьи, написание текста статьи.
Финансирование. Источник финансирования отсутствует.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Данное обзорное исследование было основано на опубликованных работах и поэтому не требовало одобрения этического комитета.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Douglawi A, Masterson TA. Updates on the epidemiology and risk factors for penile cancer. Transl Androl Urol. 2017 0ct;6(5):785-790. doi: 10.21037/tau.2017.05.19.
2. Cardona CEM, García-Perdomo HA. Incidence of penile cancer worldwide: systematic review and meta-analysis. Rev Panam Salud Publica. 2017 Nov 30;41:e117. doi: 10.26633/RPSP.2017.117. PMID: 31384255; PMCID: PMC6645409.
3. Vieira CB, Feitoza L, Pinho J, Teixeira-Júnior A, Lages J, Calixto J, et al. Profile of patients with penile cancer in the region with the highest worldwide incidence. Sci Rep. 2020 Feb 19;10(1):2965. doi: 10.1038/s41598-020-59831-5.
4. Engelsgjerd JS, LaGrange CA. Penile Cancer. [Updated 2022 Jul 19]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499930/.
5. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). Под ред. Каприна А. Д., Старинского В. В., Шахзадовой А.О., 2022. ISBN 978-5-85502-280-3.
6. Брико Н.И., Лопухов П.Д., Каприн А.Д., Новикова Е.Г., Трушина О.И., Халдин А.А. и др. ВПЧ-ассоциированные поражения в Российской Федерации: оценка состояния проблемы. Современная Онкология. 2019;21(1):45-50. doi: 10.26442/18151434.2019.19019.
7. Morrison BF. Risk Factors and Prevalence of Penile Cancer. West Indian Med J. 2014 Jul 3;63(6):559-560. doi: 10.7727/wimj.2015.381.
8. Olesen TB, Sand FL, Rasmussen CL, Albieri V, Toft BG, Norrild B, et al. Prevalence of human papillomavirus DNA and p16INK4a in penile cancer and penile intraepithelial neoplasia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2019 Jan;20(1):145-158. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30682-X.
9. Pal A, Kundu R. Human Papillomavirus E6 and E7: The Cervical Cancer Hallmarks and Targets for Therapy. Front Microbiol. 2020 Jan 21;10:3116. doi: 10.3389/fmicb.2019.03116.
10. Djajadiningrat RS, Jordanova ES, Kroon BK, van Werkhoven E, de Jong J, Pronk DT, et al. Human papillomavirus prevalence in invasive penile cancer and association with clinical outcome. J Urol. 2015 Feb;193(2):526-531. doi: 10.1016/j.juro.2014.08.087.
11. Sand FL, Rasmussen CL, Frederiksen MH, Andersen KK, Kjaer SK. Prognostic Significance of HPV and p16 Status in Men Diagnosed with Penile Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2018 Oct;27(10):1123-1132. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-18-0322.
12. Marth C, Landoni F, Mahner S, McCormack M, Gonzalez-Martin A, Colombo N; ESMO Guidelines Committee. Cervical cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv72-iv83. doi: 10.1093/annonc/mdx220.
13. Bleeker MC, Heideman DA, Snijders PJ, Horenblas S, Dillner J, Meijer CJ. Penile cancer: epidemiology, pathogenesis and prevention. World J Urol. 2009 Apr;27(2):141-150. doi: 10.1007/s00345-008-0302-z.
14. Shabbir M, Minhas S, Muneer A. Diagnosis and management of premalignant penile lesions. Ther Adv Urol. 2011 Jun;3(3):151-158. doi: 10.1177/1756287211412657.
15. Hoekstra RJ, Trip EJ, Ten Kate FJ, Horenblas S, Lock MT. Penile intraepithelial neoplasia: Nomenclature, incidence and progression to malignancy in the Netherlands. Int J Urol. 2019 Mar;26(3):353-357. doi: 10.1111/iju.13871.
16. Iorga L, Dragos Marcu R, Cristina Diaconu C, Maria Alexandra Stanescu A, Pantea Stoian A, Liviu Dorel Mischianu D, Surcel M, Bungau S, Constantin T, Boda D, Fekete L, Gabriel Bratu O. Penile carcinoma and HPV infection (Review). Exp Ther Med. 2020 Jul;20(1):91-96. doi: 10.3892/etm.2019.8181.
17. Hakenberg OW, Dräger DL, Erbersdobler A, Naumann CM, Jünemann KP, Prötzel C. The Diagnosis and Treatment of Penile Cancer. Dtsch Arztebl Int. 2018 Sep 28;115(39):646-652.
18. Krishna S, Shanbhogue K, Schieda N, Morbeck F, Hadas B, Kulkarni G, et al. Role of MRI in Staging of Penile Cancer. J Magn Reson Imaging. 2020 Jun;51(6):1612-1629. doi: 10.1002/jmri.27060.
19. Sadeghi R, Gholami H, Zakavi SR, Kakhki VR, Tabasi KT, Horenblas S. Accuracy of sentinel lymph node biopsy for inguinal lymph node staging of penile squamous cell carcinoma: systematic review and meta-analysis of the literature. J Urol. 2012 Jan;187(1):25-31. doi: 10.1016/j.juro.2011.09.058.
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
Spiess PE, Hernandez MS, Pettaway CA. Contemporary inguinal lymph node dissection: minimizing complications. World J Urol. 2009 Apr;27(2):205-212. doi: 10.1007/s00345-008-0324-6.
Galgano SJ, Norton JC, Porter KK, West JT, Rais-Bahrami S. Imaging for the Initial Staging and Post-Treatment Surveillance of Penile Squamous Cell Carcinoma. Diagnostics (Basel). 2022 Jan 12;12(1):170. doi: 10.3390/diagnostics12010170.
Bansal H, Chaudhary A, Batra, Jindal R. Metastasis from Penile Squamous Cell Carcinoma to Brain: A Case Report and Review of Literature. Indian J. Neurosurg. 2017;7:164-167. doi: 10.1055/s-0037-1601359.
Yuvaraja TB, Waigankar S, Dharmadhikari N, Pednekar A. Organ Preservation Surgery for Carcinoma Penis. Indian J Surg Oncol. 2017 Mar;8(1):59-63. doi: 10.1007/s13193-016-0573-6.
Zukiwskyj M, Daly P, Chung E. Penile cancer and phallus preservation strategies: a review of current literature. BJU Int. 2013 Nov;112 Suppl 2:21-26. doi: 10.1111/bju.12205. PMID: 24127672.
Ornellas AA, Kinchin EW, Nobrega BL, Wisnescky A, Koifman N, Quirino R. Surgical treatment of invasive squamous cell carcinoma of the penis: Brazilian National Cancer Institute long-term experience. J Surg Oncol. 2008 May 1;97(6):487-495. doi: 10.1002/jso.20980.
Qi F, Wei X, Zheng Y, Ren X, Li X, Zhao E. Incidence trends and survival outcomes of penile squamous cell carcinoma: evidence from the Surveillance, Epidemiology and End Results population-based data. Ann Transl Med. 2020 Nov;8(21):1428. doi: 10.21037/atm-20-1802.
Solsona E, Bahl A, Brandes SB, Dickerson D, Puras-Baez A, van Poppel H, Watkin NA. New developments in the treatment of localized penile cancer. Urology. 2010 Aug;76(2 Suppl 1):S36-42. doi: 10.1016/j.urology.2010.04.009.
Sun M, Djajadiningrat RS, Alnajjar HM, Trinh QD, Graafland NM, Watkin N, Karakiewicz PI, Horenblas S. Development and external validation of a prognostic tool for prediction of cancer-specific mortality after complete loco-regional pathological staging for squamous cell carcinoma of the penis. BJU Int. 2015 Nov;116(5):734-743. doi: 10.1111/bju.12677. Ficarra V, Akduman B, Bouchot O, Palou J, Tobias-Machado M. Prognostic factors in penile cancer. Urology. 2010 Aug;76(2 Suppl 1):S66-73. doi: 10.1016/j.urology.2010.04.008.
Velazquez EF, Ayala G, Liu H, Chaux A, Zanotti M, Torres J, Cho SI, Barreto JE, Soares F, Cubilla AL. Histologic grade and perineural invasion are more important than tumor thickness as predictor of nodal metastasis in penile squamous cell carcinoma invading 5 to 10 mm. Am J Surg Pathol. 2008 Jul;32(7):974-979. doi: 10.1097/PAS.0b013e3181641365. Hakenberg OW, Protzel C. Chemotherapy in penile cancer. Ther Adv Urol. 2012 Jun;4(3):133-138. doi: 10.1177/1756287212441235.
Rieken M, Djajadiningrat RS, Kluth LA, Favaretto RL, Xylinas E, Guimaraes GC, Soares FA, Kent M, Sjoberg DD, Horenblas S, Shariat SF. Predictors of cancer-specific mortality after disease recurrence in patients with squamous cell carcinoma of the penis. Eur Urol. 2014 Nov;66(5):811-814. doi: 10.1016/j.eururo.2014.05.032.
Cancer Group. A phase II multicentre study of irinotecan (CPT 11) in combination with cisplatin (CDDP) in metastatic or locally advanced penile carcinoma (EORTC PROTOCOL 30992). Ann Oncol. 2008 Jul;19(7):1304-1307. doi: 10.1093/annonc/mdn149. Duffy MJ. Tumor markers in clinical practice: a review focusing on common solid cancers. Med Princ Pract. 2013;22(1):4-11. doi: 10.1159/000338393.
Mehra NS, Ho TP, Herrera Hernandez L, Quevedo JF, Costello BA, Pagliaro LC. Penile cancer with visceral metastasis and p16/human papillomavirus positivity: An unusual case
of long-term survival. Urol Case Rep. 2020 May 24;33:101278. doi: 10.1016/j.eucr.2020.101278.
36. Munger K, Gwin TK, McLaughlin-Drubin ME. p16 in HPV-associated cancers. Oncotarget. 2013 Nov;4(11):1864-1865. doi: 10.18632/oncotarget.1523.
37. Fischer CA, Kampmann M, Zlobec I, Green E, Tornillo L, Lugli A, Wolfensberger M, Terracciano LM. p16 expression in oropharyngeal cancer: its impact on staging and prognosis compared with the conventional clinical staging parameters. Ann Oncol. 2010 Oct;21(10):1961-1966. doi: 10.1093/annonc/mdq210.
38. Zhang J, Zhang H, Xiu Y, Cheng H, Gu M, Song N. Prognostic Significance of P16INK4a Expression in Penile Squamous Cell Carcinoma: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis. Biomed Res Int. 2018 Jul 19;2018:8345893. doi: 10.1155/2018/8345893.
39. Protzel C, Knoedel J, Zimmermann U, Woenckhaus C, Poetsch M, Giebel J. Expression of proliferation marker Ki67 correlates to occurrence of metastasis and prognosis, histological subtypes and HPV DNA detection in penile carcinomas. Histol Histopathol. 2007 Nov;22(11):1197-1204. doi: 10.14670/HH-22.1197.
40. Panic A, Reis H, Wittka A, Darr C, Hadaschik B, Jendrossek V, Klein D. The Biomarker Potential of Caveolin-1 in Penile Cancer. Front Oncol. 2021 Mar 31;11:606122. doi: 10.3389/fonc.2021.606122.
41. Gunia S, Kakies C, Erbersdobler A, Hakenberg OW, Koch S, May M. Expression of p53, p21 and cyclin D1 in penile cancer: p53 predicts poor prognosis. J Clin Pathol. 2012 Mar;65(3):232-236. doi: 10.1136/jclinpath-2011-200429.
42. Prapiska FF, Warli SM. P53 and Survival Rate in Penile Cancer. Open Access Maced J Med Sci. 2019 Apr 14;7(7):1170-1173. doi: 10.3889/oamjms.2019.219.
43. Chaux A, Munari E, Cubilla AL, Hicks J, Lecksell K, Burnett AL, Netto GJ. Immunohistochemical expression of the mammalian target of rapamycin pathway in penile squamous cell carcinomas: a tissue microarray study of 112 cases. Histopathology. 2014 May;64(6):863-871. doi: 10.1111/his.12338.
44. Davidsson S, Carlsson J, Giunchi F, Harlow A, Kirrander P, Rider J, Fiorentino M, Andren O. PD-L1 Expression in Men with Penile Cancer and its Association with Clinical Outcomes. Eur Urol Oncol. 2019 Mar;2(2):214-221. doi: 10.1016/j.euo.2018.07.010.
45. Nico B, Benagiano V, Mangieri D, Maruotti N, Vacca A, Ribatti D. Evaluation of microvascular density in tumors: pro and contra. Histol Histopathol. 2008 May;23(5):601-607. doi: 10.14670/HH-23.601.
46. Goddard JC, Sutton CD, Berry DP, O'Byrne KJ, Kockelbergh RC. The use of microvessel density in assessing human urological tumours. BJU Int. 2001 Jun;87(9):866-875. doi: 10.1046/j.1464-410x.2001.02181.x.
47. Al-Najar A, Al-Sanabani S, Korda JB, Hegele A, Bolenz C, Herbst H, Jönemann KP, Naumann CM. Microvessel density as a prognostic factor in penile squamous cell carcinoma. Urol Oncol. 2012 May-Jun;30(3):325-329. doi: 10.1016/j.urolonc.2010.03.016.
48. Arora A, Bansal A. The importance of microvessel density in predicting cancer progression in patients with penile squamous cell carcinoma. Int Urol Nephrol. 2017 Jun;49(6):1007-1014. doi: 10.1007/s11255-017-1565-3.
49. Copland I, Sharma K, Lejeune L, Eliopoulos N, Stewart D, Liu P, Lachapelle K, Galipeau J. CD34 expression on murine marrow-derived mesenchymal stromal cells: impact on neovascularization. Exp Hematol. 2008 Jan;36(1):93-103. doi: 10.1016/j.exphem.2007.08.032.
50. Minardi D, d'Anzeo G, Lucarini G, Filosa A, Zizzi A, Simonetti O, et al. D2-40 immunoreactivity in penile squamous cell carcinoma: a marker of aggressiveness. Hum Pathol. 2011 Nov;42(11):1596-1602. doi: 10.1016/j.humpath.2010.12.020.
51. Charkhchi P, Cybulski C, Gronwald J, Wong FO, Narod SA, Akbari MR. CA125 and Ovarian Cancer: A Comprehensive Review. Cancers (Basel). 2020 Dec 11;12(12):3730. doi: 10.3390/cancers12123730.
52. Poruk KE, Gay DZ, Brown K, Mulvihill JD, Boucher KM, Scaife CL, Firpo MA, Mulvihill SJ. The clinical utility of CA 19-9 in pancreatic adenocarcinoma: diagnostic and prognostic updates. Curr Mol Med. 2013 Mar;13(3):340-351. doi: 10.2174/1566524011313030003.
53. Gopalakrishna A, Longo TA, Fantony JJ, Owusu R, Foo WC, Dash R, Inman BA. The diagnostic accuracy of urine-based tests for bladder cancer varies greatly by patient. BMC Urol. 2016 Jun 13;16(1):30. doi: 10.1186/s12894-016-0147-5.
54. Hegarty PK, Kayes O, Freeman A, Christopher N, Ralph DJ, Minhas S. A prospective study of 100 cases of penile cancer managed according to European Association of Urology guidelines. BJU Int. 2006 Sep;98(3):526-531. doi: 10.1111/j.1464-410X.2006.06296.x.
55. Ghoshal A, Garmo H, Arthur R, Hammar N, Jungner I, Malmström H, Lambe M, Walldius G, Hemelrijck MV. Serum biomarkers to predict risk of testicular and penile cancer in AMORIS. Ecancermedicalscience. 2017 Aug 23;11:762. doi: 10.3332/ecancer.2017.762.
56. Al Ghazal A, Steffens S, Steinestel J, Lehmann R, Schnoeller TJ, Schulte-Hostede A, Wegener G, Jentzmik F, Schrader M, Kuczyk MA, Schrader AJ. Elevated C-reactive protein values predict nodal metastasis in patients with penile cancer. BMC Urol. 2013 Oct 22;13:53. doi: 10.1186/1471-2490-13-53.
57. Mo M, Tong S, Huang W, Cai Y, Zu X, Hu X. High serum CCL20 is associated with tumor progression in penile cancer. J Cancer. 2020 Sep 30;11(23):6812-6822. doi: 10.7150/jca.48939.
58. Zhou QH, Deng CZ, Chen JP, Huang KB, Liu TY, Yao K, et al. Elevated serum LAMC2 is associated with lymph node metastasis and predicts poor prognosis in penile squamous cell carcinoma. Cancer Manag Res. 2018 Aug 28;10:2983-2995. doi: 10.2147/CMAR.S171912.
59. Peng Y, Croce CM. The role of MicroRNAs in human cancer. Signal Transduct Target Ther. 2016 Jan 28;1:15004. doi: 10.1038/sigtrans.2015.4.
60. Ghaffarian Zirak R, Tajik H, Asadi J, Hashemian P, Javid H. The Role of Micro RNAs in Regulating PI3K/AKT Signaling Pathways in Glioblastoma. Iran J Pathol. 2022 Spring;17(2):122-136. doi: 10.30699/IJP.2022.539029.2726.
61. Reddy KB. MicroRNA (miRNA) in cancer. Cancer Cell Int. 2015 Apr 2;15:38. doi: 10.1186/s12935-015-0185-1.
62. Emmanuel A, Nettleton J, Watkin N, Berney DM. The molecular pathogenesis of penile carcinoma-current developments and understanding. Virchows Arch. 2019 Oct;475(4):397-405. doi: 10.1007/s00428-019-02607-8.
63. Ayoubian H, Heinzelmann J, Hölters S, Khalmurzaev O, Pryalukhin A, Loertzer P, et al. miRNA Expression Characterizes Histological Subtypes and Metastasis in Penile Squamous Cell Carcinoma. Cancers (Basel). 2021 Mar 23;13(6):1480. doi: 10.3390/cancers13061480.
64. Hartz JM, Engelmann D, Fürst K, Marquardt S, Spitschak A, Goody D, et al. Integrated Loss of miR-1/miR-101/miR-204 Discriminates Metastatic from Nonmetastatic Penile Carcinomas and Can Predict Patient Outcome. J Urol. 2016 Aug;196(2):570-8. doi: 10.1016/j.juro.2016.01.115.
65. Pinho JD, Silva GEB, Teixeira Júnior AAL, Belfort MRC, Mendes JM, Cunha IWD, et al. MIR-107, MIR-223-3P and MIR-21-5P Reveals Potential Biomarkers in Penile Cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2020 Feb 1;21(2):391-397. doi: 10.31557/APJCP.2020.21.2.391.
66. Pinho JD, Barros Silva GE, Teixeira Júnior AAL, Belfort MRC, Mendes JMM, Calixto JRR, et al. Downregulation of miR-145 is associated with perineural invasion in penile carcinoma. Transl Androl Urol. 2021 May;10(5):2019-2026. doi: 10.21037/tau-20-1378.
67. Kuasne H, Barros-Filho MC, Busso-Lopes A, Marchi FA, Pinheiro M, Muñoz JJ, et al. Integrative miRNA and mRNA analysis in penile carcinomas reveals markers and pathways
with potential clinical impact. Oncotarget. 2017 Feb 28;8(9):15294-15306. doi: 10.18632/oncotarget.14783. 68. Crocetto F, Arcaniolo D, Napolitano L, Barone B, La Rocca R, Capece M, et al. Impact of Sexual Activity on the Risk of Male Genital Tumors: A Systematic Review of the Literature. Int J Environ Res Public Health. 2021 Aug 11;18(16):8500. doi: 10.3390/ijerph18168500.
Информация об авторах
Андрей Юрьевич Павлов- д.м.н., профессор, заместитель директора по научно-лечебной работе ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России ФГБУ «Российский научный центр Рентгенорадиологии» МЗ РФ. ORCID: https://orcid.org 00000002-2905-7735
Александр Гудисович Дзидзария - к.м.н., заведующий отделением онкоурологии ФГБУ «Российский научный центр Рентгенорадиологии» МЗ РФ. ORCID: https://orcid.org/0000-
0001-5789-375X
Сергей Владимирович Фастовец - к.м.н., научный сотрудник отделения онкоурологии ФГБУ «Российский научный центр Рентгенорадиологии» МЗ РФ. ORCID: https://orcid.org/0000-0002- 8665-3103
Игорь Борисович Кравцов - к.м.н., научный сотрудник отделения онкоурологии ФГБУ «Российский научный центр Рентгенорадиологии» МЗ РФ. ORCID: https://orcid.org/0000-
0003-1671- 369X
Валерий Анатольевич Самусевич - врач уролог отделения онкоурологии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1760-214X
Анастасия Олеговна Кортышкова- врач ординатор отделения онкоурологии ФГБУ «Российский научный центр Рентгенорадиологии» МЗ РФ. ORCID: https://orcid.org/0009-
0004-5312-1495
Information about the authors
Andrei Yu. Pavlov - Doctor of Medical Sciences, Professor, Deputy Director for Scientific and Therapeutic Work, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR). ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2905-7735
Alexander G. Dzidzaria - Doctor of Medical Sciences, Head of the Department of Oncourology, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR). ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5789-375X
Sergey V. Fastovets - Candidate of Medical Sciences, Researcher, Department of Oncourology, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR). ORCID: https://orcid.org/0000-
0002-8665-3103
Igor B. Kravtsov - Candidate of Medical Sciences, Researcher, Department of Oncourology, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR). ORCID: https://orcid.org/0000-
0003-1671-369X
Valeriy A. Samusrvih - urologist of the Oncourology department of FSBI "Russian Scientific Center of X-Ray Radiology" Ministry of Health of the Russian Federation. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1760-214X
Anastasia O. Kortishkova - Resident Doctor of the Oncourology Department of the Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Radiology" of the Ministry of Health of the Russian Federation. ORCID:https://orcid.org/0009-0004-5312-1495.
