Рак поджелудочной железы: Terra incognita современной гастроэнтерологии

Циммерман Яков Саулович

Обзоры и лекции

РАК ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: TERRA INCOGNITA СОВРЕМЕННОЙ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ

Циммерман Я. С.

ГБОУ ВПО «Пермский медицинский университет им. акад. Е. А. Вагнера» Минздрава России, 614000, г. Пермь Для корреспонденции: Циммерман Яков Саулович — д-р мед. наук, проф.; тел.: 8(342)-281-27-74

Представлены: дефиниция рака поджелудочной железы (ПЖ), эпидемиологические данные о его распространенности, факторы риска его развития (хронический панкреатит, вирусный гепатит В, курение и др.), клиническая симптоматика. Всесторонне рассмотрены современные лабораторные и инструментальные методы диагностики и дифференциальной диагностики рака ПЖ, морфологическая классификация, определение стадии опухолевого процесса, представлены хирургические методы лечения и адъювантная терапия рака ПЖ.

Кл ючевые слова: рак поджелудочной железы; классификация; факторы риска; клиника; диагностика; лечение.

Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (10): 5—13.

PANCREATIC CANCER: TERRA INCOGNITA IN MODERN GASTROENTEROLOGY Tsimmerman Ya.S.

E.A. Vagner Perm Medical University, Perm, Russia Correspondence to: Yakov S. Tsimmerman — MD, PhD, DSc, prof.

The author presents definition of pancreatic cancer (PC), epidemiological data on its prevalence, risk factors (chronic pancreatitis, viral hepatitis B, smoking, etc.), and clinical symptoms. Modern laboratory and instrumental differential diagnostic methods are discussed. Morphological classification and stages of the neoplastic process are considered with special reference to the methods of its surgical treatment and adjuvant therapy.

Key words:pancreatic cancer, classification, risk factors, clinical features, diagnostics, treatment.

Citation: Klin. med. 2015; 93 (10): 5—13. (in Russian)

Дефиниция. Рак поджелудочной железы (ПЖ) — это злокачественная опухоль, развивающаяся из эпителиальной ткани различных отделов ПЖ. Преобладает рак ПЖ, локализованный в ее головке (63,8%), реже поражаются тело (23,1%) и хвост (7,1%) ПЖ [1—4].

Гистологически рак ПЖ чаще всего (80%) представляет собой аденокарциному, развившуюся из про-токового эпителия, с разной степенью клеточной диф-ференцировки; реже встречается ацинарно-клеточный рак ПЖ, локализованный преимущественно в теле и хвосте ПЖ [5—7].

Распространенность. Эпидемиологические исследования указывают на то, что рак ПЖ занимает в разных странах 7—10-е место среди онкологических процессов различной локализации и составляет 0,7% всех злокачественных опухолей пищеварительной системы [8]. Рак ПЖ несколько чаще диагностируют у мужчин, чем у женщин (в соотношении 1,2 — 1,3:1), преимущественно в возрасте от 60 до 80 лет. Особенно часто он встречается в индустриально развитых странах Европы (чаще в скандинавских государствах) и Северной Америки [8, 9].

Особенностями рака ПЖ являются длительное скрытое течение; неспецифичность поздно манифести-

рующих клинических симптомов, имитирующих хронический панкреатит (ХП); появление уже на ранних стадиях опухолевого процесса отдаленных метастазов; склонность к мультицентрическому росту опухоли; низкая чувствительность к химиолучевой терапии; ограниченные возможности морфологической диагностики (биопсия).

Эти особенности рака ПЖ объясняют тот факт, что к моменту его диагностики у 40% больных уже имеются отдаленные метастазы, в связи с чем продолжительность их жизни после установления диагноза не превышает 6 мес; из них 30% умирают в течение первого месяца. Выживаемость больных раком ПЖ в течение 1 года после его диагностики составляет не более 8%, а в течение 2—5 лет — 1,5—5%.

Раннюю стадию рака ПЖ удается установить не чаще, чем в 3,8% случаев [10—13].

Заболеваемость раком ПЖ в разных странах варьирует от 2,2—4 до 11—12,5 случая на 100 тыс. населения, в том числе у мужчин составляет 9,7 на 100 тыс. населения, а у женщин — 7,7 на 100 тыс. В США ежегодно диагностируют 37 тыс. случаев рака ПЖ; из этого числа больных 33 тыс. умирают в течение года; в Европе ежегодная летальность составляет 40 тыс.

[4]. В России частота рака ПЖ достигает 8,8 случая на 100 тыс. популяции.

Возможно, имеет значение и этнический фактор. Так, например, в США заболеваемость раком ПЖ у афроамериканцев в 2 раза выше, чем у европеоидов [9].

Важно подчеркнуть, что за последние 50 лет заболеваемость раком ПЖ неуклонно растет (в Великобритании за этот период данный показатель повысился в 3 раза), а летальность не имеет тенденции к снижению.

Таким образом, рак ПЖ остается одной из нерешенных проблем гастроэнтерологии [9, 14]. Не случайно Н.А. Скуя [12] назвал его «коварной невидимкой». Мы же предлагаем именовать рак ПЖ «terra incognita современной гастроэнтерологии».

Этиология и патогенез. Этиологические факторы рака ПЖ до сих пор не установлены, поэтому обсуждают обычно факторы риска (ФР), увеличивающие вероятность его развития [9].

Одним из наиболее доказанных ФР рака ПЖ является хронический панкреатит (ХП), который с определенным основанием можно рассматривать как предраковое заболевание [15 — 17].

В клинических исследованиях, выполненных методами доказательной медицины, установлено, что в 17% случаев рак ПЖ развивается у больных, длительно болеющих ХП [18—20]. При многолетнем течении ХП риск развития рака ПЖ возрастает в 20 раз, а при такой его форме, как наследственный ХП, — в 60 раз [17]. Анализ данных анамнеза у больных раком ПЖ показал, что в значительной части случаев ему предшествовал ХП. Так, из 1552 длительно наблюдавшихся больных ХП в течение 10 лет рак ПЖ развился у 29 (16,5%), что значительно больше (в 15—16 раз), чем в общей популяции [1, 3, 5, 13].

Особого внимания заслуживают больные наследственным ХП с аутосомно-доминантным типом наследования, который был впервые описан в 1957 г. Эта форма ХП характеризуется тем, что развивается, как правило, в молодом возрасте, и уже в 55—60 лет в 40—53% случаев происходит его трансформация в рак ПЖ. Высказано предположение, что этому способствуют раннее начало клинической манифестации ХП и продолжительность воспалительного процесса в ПЖ [21—25].

Еще одна форма ХП, склонная к опухолевой прогрессии, — тропический панкреатит (квашиоркор), развивающийся у детей в тропической зоне Африки и в Индии при хроническом белковом голодании и также имеющий наследственные корни. Тропический ХП часто протекает с экзокринной недостаточностью ПЖ и сахарным диабетом (СД). Как было установлено, длительно протекающий СД повышает риск развития рака ПЖ на 50—100%, хотя механизм этого процесса не ясен [26]. Клиническая манифестация СД обычно предшествует развитию рака ПЖ на 5 и более лет [3].

Муковисцидоз (МВ) — наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, при котором поражение ПЖ происходит внутриутробно

за счет мутации гена МВ, который был изолирован в 1989 г.; в последующие годы была расшифрована и его структура [27, 28]. При МВ происходит мутация гена CFTR, являющегося регулятором трансмембранной проводимости, что приводит к изменениям кальций-зависимого регуляторного белка с нарушением транспорта жидкости в белковый субстрат панкреатического сока, в результате чего образуется густой вязкий аномальный секрет, затрудняющий его продвижение по панкреатическим протокам, и возникает их обструкция; происходит деструкция протокового, а затем и ацинарного эпителия с их замещением фиброзной тканью; развивается фиброзный кистоз ПЖ [28, 29]. МВ протекает с экзокринной недостаточностью ПЖ с момента рождения. При МВ риск развития рака ПЖ повышается в 5—10 раз, причем диагностируют его уже в 40—45-летнем возрасте [5, 13, 18, 19].

При всех перечисленных клинических формах ХП, предшествующих развитию рака ПЖ, можно отметить наличие наследственной детерминированности [29—31].

Так, при наследственном ХП наблюдается мутация гена PRSS1, кодирующего катионный трипсиноген; указывают также на мутацию гена BRCA2, увеличивающего предрасположенность к раку ПЖ [1, 25]. При тропическом ХП отмечен полиморфизм гена катепсина В (гена CTSS), а при МВ — мутация гена CFTR, о котором уже упоминалось, и гена R334W [27, 32].

О роли наследственности в развитии рака ПЖ свидетельствует также тот факт, что у кровных родственников больных раком ПЖ (первой степени родства) риск его развития повышен в 3—18 раз, в связи с чем рекомендуют название «семейный рак ПЖ» (familial pancreatic cancer); при этом, как удалось установить, локус восприимчивости к раку ПЖ расположен на хромосоме 4Q32-34 [33, 34].

В канцерогенезе при раке ПЖ принимают участие гены опухолевой супрессии (tumor suppression gene): K-ras, p53 и др. [36—38]. При их онкогенной мутации утрачивается присущая им регулирующая роль в процессах клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза.

Важными ФР развития рака ПЖ являются длительность воспалительного процесса в ПЖ (ХП) [23, 24] и оксидативный стресс, повреждающий клеточный геном с развитием точечных мутаций, способствующих онкогенной трансформации ХП [35, 40].

Представлено описание гистологических признаков предраковых изменений (малигнизации) в ПЖ, которые получили название «панкреатическая интра-эпителиальная неоплазия» — PanIN. Их принято подразделять на 3 группы: PanIN-1, при которой наблюдается интраэпителиальная протоковая гиперплазия; PanIN-2 — дисплазия низкой степени и PanIN-3 — выраженная дисплазия протокового эпителия и/или аде-нокарцинома [18, 19].

Недавно были опубликованы данные о возможной роли в развитии рака ПЖ вирусного гепатита В. Показано, что хроническое носительство HBsAg+ и, реже, ви-

руса гепатита B повышает риск рака ПЖ, прежде всего в тех случаях, когда в анамнезе у больных имеется СД. Отмечен синергизм между носительством HBsAg+ и развитием рака ПЖ, особенно у людей, страдающих СД.

Основанием для этого предположения послужили сведения о том, что ДНК вируса гепатита В и его антигены могут локализоваться (репликация) в ткани ПЖ, способствуя развитию ХП. Таким образом, хронический гепатит В и неактивное носительство HBsAg+ могут рассматриваться в качестве ФР рака ПЖ, а наличие СД оказывает синергическое влияние на этот процесс [25, 39].

Среди внешнесредовых ФР развития рака ПЖ на первом месте находится курение, при котором частота рака ПЖ возрастает в 2—3 раза и зависит от количества выкуриваемых сигарет и длительности курения. Отказ злостного курильщика от курения снижает этот риск на 30%. Считают, что до 25—33% случаев рака ПЖ связано с курением [1, 11, 12, 41].

Еще одним ФР является избыточное употребление в пищу, особенно в жареном и копченом виде, животных жиров и мясных продуктов, которые содержат канцерогены (тетрациклические амины и полициклические ароматические гидрокарбоны). Некоторые авторы причисляют к ФР рака ПЖ систематическое употребление крепкого кофе и концентрированных алкогольных напитков, но доказательств их канцерогенного действия пока недостаточно [17]. Вместе с тем необходимо учитывать, что многолетнее злоупотребление алкоголем является одним из ведущих этиологических факторов ХП, который признан предраковым заболеванием, поэтому приема алкоголя следует избегать.

В качестве ФР рака ПЖ могут выступать также некоторые химические соединения (бензидин, хлор-гидрин, акриламид и др.), являющиеся химическими канцерогенами. Поэтому рабочие химических производств, длительно контактирующие с ними, подвергаются опасности развития рака ПЖ [1—6].

Клиническая картина. На ранних стадиях развития рака ПЖ характерно бессимптомное (латентное) течение заболевания. Появление (манифестация) клинической симптоматики указывает обычно на уже распространенный опухолевый процесс с наличием регионарных, а в части случаев и отдаленных метастазов.

Специфических (патогномоничных) симптомов рака ПЖ нет. Его клинические проявления первоначально неотличимы от симптомов активного ХП. Больных беспокоит боль в верхней части живота с иррадиацией чаще всего кзади — в сторону поясницы; реже боль распространяется влево в виде левостороннего полупояса, еще реже — приобретает опоясывающий характер. Болевые ощущения, как правило, сохраняются круглосуточно, усиливаются в ночные часы. Одновременно появляются диспепсические явления: снижается аппетит вплоть до анорексии (В.Х. Василенко назвал ее anorexia pancreatica — «отвращение к пище» [11]): за 2—3 мес больной теряет 10—20 кг; появляются тошнота и рвота, не приносящая облегчения, и др.

Важным этапом, указывающим на прогрессиро-вание патологического процесса, является возникновение желтухи, которая имеет механический (обту-рационный) характер, сопровождается мучительным кожным зудом, потемнением цвета мочи (цвет пива) и обесцвечиванием кала. Появление желтухи указывает на поражение опухолевым процессом головки ПЖ, через которую проходит дистальная часть общего желчного протока [1, 4, 7, 10, 11, 18].

Безжелтушная форма рака ПЖ встречается в 10— 40% случаев.

У части больных раком ПЖ удается прощупать плотную неподвижную опухоль в проекции ПЖ на переднюю брюшную стенку. При наличии метастазов рака в печень можно пропальпировать увеличенную (гепатомегалия) плотную и бугристую печень. В дальнейшем появляется асцит, обусловленный развивающейся портальной гипертензией и/или связанный с метастазами раковой опухоли на брюшину [2, 6, 11, 12].

При пальпации желчного пузыря (ЖП) определяется симптом Курвуазье —Терье: увеличенный безболезненный ЖП вследствие блокады оттока желчи в двенадцатиперстную кишку и переполнения ею ЖП.

В части случаев механическая желтуха осложняется холангитом, появлением признаков общей интоксикации и печеночной недостаточности, которые сопровождаются болью в правом подреберье. Быстро прогрессируют признаки экзокринной недостаточности ПЖ, нарушаются процессы пищеварения и всасывания в тонкой кишке (синдромы мальдигестии и мальабсорб-ции), появляется диарея с выделением большого количества неоформленных каловых масс серого цвета, содержащих значительное количество нерасщепленного жира, с резко зловонным запахом (панкреатический стул) [11, 12, 40]. Могут появиться признаки СД.

В терминальной стадии рака ПЖ кожные покровы приобретают темный желто-зеленый, почти черный цвет (melas icterus) и наблюдается кахексия.

Диагностика. В связи с важностью распознавания рака ПЖ на ранних стадиях его развития необходимо использовать для этой цели весь арсенал современных лабораторных и инструментальных диагностических методов.

Лабораторные методы диагностики. В общем анализе крови при раке ПЖ наблюдаются лейкоцитоз с ядерным сдвигом влево, повышение СОЭ.

В биохимическом анализе крови определяются дис-протеинемия с увеличением а- и у-глобулиновых фракций сывороточных белков, раннее повышение уровня ферментов холестаза (щелочная фосфатаза, гамма-глу-тамилтранспептидаза и лейцинаминопептидаза), умеренное повышение уровня ферментов цитолиза (ала-нин- и аспартатаминотрансфераза).

При исследовании экзокринной функции ПЖ (проба с эластазой-1) отмечается ее нарастающее снижение; появляется феномен «уклонения» панкреатических ферментов в кровь с повышением уровня амилазы, липазы и трипсина в сыворотке крови (обтурационный

тип секреции ПЖ) и увеличением их мочевой экскреции [1, 12, 40, 42].

Биомаркерами рака ПЖ могут служить онкогенные мутации генов опухолевой супрессии: К-ras, p53, p16, DPC4, а также повышенная активность теломеразы, являющейся РНК-зависимой ДНК-полимеразой [22, 29, 38, 43, 44]. Их онкогенные мутации потенцируют опухолевый процесс в ПЖ, «растормаживая» механизм канцерогенеза [43].

Мутации гена К-ras происходят в кодоне 12; при раке ПЖ их обнаруживают в панкреатическом соке и в желчи больных. Полагают, что ген К-ras кодирует белок, гомологичный трансформирующему фактору роста (TGF). Описаны онкогенные мутации К-ras в кодо-нах 13 и 61 ras-белка, которые считают специфичными для рака ПЖ.

В то же время онкогенные мутации K-ras можно обнаружить не только при раке ПЖ, но и (значительно реже) при ХП. Так, мутации гена K-ras определяются при ХП в 13%, а при раке ПЖ в 80—90% случаев, в связи с чем его считают генетическим маркером рака ПЖ [36—38]. Этот факт некоторые авторы рассматривают как подтверждение наличия патогенетической связи между ХП и развитием рака ПЖ [36, 38].

Онкогенные мутации генов опухолевой супрессии р53, р16 и DPC4 также могут быть использованы в диагностике рака ПЖ.

Ген р53 именуют «стражем генома», но и он подвержен онкогенной мутации, вследствие чего угнетаются процессы апоптоза, а генетически измененные клетки начинают бесконтрольно размножаться, их дифферен-цировка нарушается, что повышает вероятность развития рака ПЖ. Таким образом, генр53, являющийся опухолевым супрессором, становится ахиллесовой пятой противоопухолевой защиты. При раке ПЖ его мутация встречается в 70% случаев [29, 34, 44].

Ген DPC4 (deleted in pancreatic cance r—уничтожающий рак) локализуется в хромосоме 18; является медиатором трансформирующего фактора роста (TGFß) и гена р16. Его онкогенная мутация на 40% повышает риск рака ПЖ, но возможна и при раке других локализаций (колоректальный рак, рак желудка), в связи с чем его нередко называют семейным раковым маркером [17, 29, 34, 40]. Мутации гена р16 ассоциируются с раком ПЖ в 40% случаев [43].

Ген MMR (mismatch repair gene) несет ответственность за репликацию ДНК. Его мутации (дефекты) приводят к накоплению ошибок ДНК в геноме, прежде всего в тех генах, которые преобразуют рецепторы трансформирующих факторов роста (TGFa и TGFß) [45].

При раке ПЖ наблюдается повышение активности теломеразы в клетках раковой опухоли и в панкреатическом соке, где ее уровень, как правило, повышается. По мнению большинства авторов, однако, определение активности теломеразы для диагностики рака ПЖ пока нецелесообразно [45, 55].

Определенное значение в канцерогенезе при раке ПЖ отводится белковым молекулам, секретируемым

звездчатыми клетками ПЖ: CD10 и CD271, которые могут выступать в качестве мишени для клеточно-спе-цифической терапии при раке ПЖ [46—49].

Для диагностики рака ПЖ используют также определение в сыворотке крови опухолевых маркеров: СА 19-9 (карбогидратный антиген) и РЭА (раково-эмбрио-нальный антиген) методами радиоиммунологического и иммуноферментного анализа. Верхняя граница нормы для СА 19-9 составляет 37—40 ЕД/мл, а для РЭА — 10—15 нг/мл. При раке ПЖ уровень СА 19-9 повышается до 556±13,4 ЕД/мл, а при наличии отдаленных метастазов — до 1000 ЕД/мл и более (чувствительность его определения составляет 90%, но его специфичность значительно ниже, так как уровень СА 19-9 повышается и при других локализациях рака).

Содержание РЭА при раке ПЖ увеличивается (в 10 раз и более) у 64% больных, но его специфичность еще ниже, чем у СА 19-9. Повышение уровня РЭА считается более характерным для колоректального рака, чем для рака ПЖ [50—52].

В последнее время ведется поиск более надежных биомаркеров для диагностики рака ПЖ, которые могли бы помочь в распознавании опухолевого процесса на ранних стадиях его развития.

Так, было показано, что при раке ПЖ увеличивается экспрессия генов семейства S100 и MUC [53, 54].

Белки семейства S100 относятся к малым Са2+-связанным белкам, оказывающим влияние на течение внутри- и внеклеточных процессов, таких как клеточная пролиферация, дифференцировка клеток и внутриклеточная сигнализация.

Установлено, что при раке ПЖ уже на ранних этапах его развития наблюдается повышенная экскреция белков S100 (особенно часто — белка S100P), которые могут быть количественно и качественно определены [53, 54].

Белки семейства MUC представляют собой глико-протеины с высокой молекулярной массой. При раке ПЖ происходит избыточная экспрессия белков MUC1 и MUC6 в ткани опухоли. Материал для исследования получают при прицельной аспирационной биопсии ткани ПЖ в зоне предполагаемого развития опухоли (под контролем ультразвука). Пока еще не разработана методика их количественного определения [54—56]. Эти исследования вселяют надежду на возможность ранней (своевременной) диагностики рака ПЖ в ближайшем будущем.

Инструментальная диагностика. Для распознавания рака ПЖ в настоящее время используют ультразвуковое исследование (УЗИ), включая эндоскопическую ультрасонографию (ЭУС); компьютерную томографию (КТ); магнитно-резонансную томографию; фибро-гастродуоденоскопию; ангиографию (целиакографию и возвратную мезентерикопортографию); эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ЭРХПГ) и магнитно-резонансную холангиопанкреа-тографию; тонкоигольную аспирационную биопсию ПЖ (под контролем ЭУС) и др.

Цель исследования — визуализация опухоли, определение ее локализации, размера, протяженности поражения, степени дифференцировки, наличия метастазов (регионарных и отдаленных), морфологическая верификация опухоли и определение ее стадии.

При УЗИ (особенно при ЭУС) можно определить размер раковой опухоли в ПЖ, вовлечение в опухолевый процесс сосудов, питающих ПЖ (артерий и вен), а также соседних органов (печень, желчный пузырь, двенадцатиперстная кишка) [2—5, 57—59].

Некоторые авторы рекомендуют проведение интра-операционного УЗИ с использованием специальных датчиков, работающих в режиме реального времени [10], которое позволяет уточнить диагноз и определить резектабельность опухоли.

С целью дифференциальной диагностики рака ПЖ и псевдотуморозного (головочного) ХП используют методику трехмерной реконструкции ультразвукового изображения ПЖ в режиме 3D. Этот метод позволяет визуализировать даже мелкие образования в ткани ПЖ, установить соотношение раковой опухоли с соседними органами и сосудами с детальным исследованием кровотока в артериях и венах, питающих ПЖ, благодаря трехмерному изображению сосудистой сети [59].

КТ в сочетании с контрастированием позволяет уточнить размер (1 см и более) и форму опухоли в ПЖ, ее топографо-анатомическое расположение, структуру и толщину, детально рассмотреть головку ПЖ, ее тело и хвост. Особенно информативна магнитно-резонансная томография при низкодифференцированном раке ПЖ, когда с ее помощью можно установить ухудшение перфузии ПЖ, ее контрастирования и наличие контрастного ободка [60].

Некоторые авторы пользуются для ранней диагностики рака ПЖ позитронно-эмиссионной томографией (evoluation of positron emission tomography), регистрирующей энергию двух противоположно направленных гамма-лучей, которые в результате аннигиляции (взаимодействие положительно и отрицательно заряженных частиц и их качественное превращение в фотон) позволяют визуализировать начальные признаки рака ПЖ. Исследование проводят с изотопом глюкозы, которая, как известно, накапливается в опухолевой ткани (чувствительность 96%, специфичность 100%) [10].

В последнее время была разработана и внедрена в клиническую практику методика контрастной муль-тисрезовой КТ. Сканирование ПЖ выполняют в артериальную и венозную фазы, что позволяет рассмотреть чревный ствол, верхнюю брыжеечную артерию, а также портальную, селезеночную и мезентериальную вены, установить наличие метастазов в печени.

Еще одна разновидность КТ — гидро-КТ, при которой для улучшения визуализации ПЖ вводят в желудок 1—1,5 л воды, вызывая его растяжение, а гипотонию желудка обеспечивают предварительным назначением бускопана [61].

Основным признаком рака ПЖ при его визуализации с помощью УЗИ и КТ является наличие объемного

образования в структуре ткани ПЖ (определяют его локализацию, размер, распространенность опухолевого процесса и др.).

При раке ПЖ часто определяется увеличение головки ПЖ, приобретающей округлую форму; в ней плохо накапливается контраст, а вокруг опухоли образуется контрастный ободок. Определяются опухолевая инвазия в прилежащие артерии и вены, проникновение в соседние органы; поражаются регионарные и отдаленные лимфатические узлы [3, 5, 6, 10].

ЭРХПГ является дополнительным инвазивным методом диагностики рака ПЖ. Используется преимущественно при поражении головки ПЖ и ее протоковой системы. Поскольку через головку ПЖ проходит дис-тальная часть общего желчного протока, ЭРХПГ позволяет установить его обструкцию; можно также сделать биопсию стенки двенадцатиперстной кишки, прилежащей к головке ПЖ.

Проведение ЭРХПГ в части случаев (5—15%) может вызвать серьезные осложнения вплоть до острого панкреатита, поэтому в последние годы отдают предпочтение неинвазивному и безопасному методу диагностики — магнитно-резонансной холангиопанкре-атографии, который можно рассматривать как метод выбора [3, 40].

Чрескожная чреспеченочная холангиография тоже используется главным образом при поражении раком головки ПЖ и позволяет определить уровень механической обструкции общего желчного протока, полноту его блокады опухолью, исходящей из ПЖ. Определяемая при этом культя общего желчного протока имеет форму конуса и неровные края.

Пробная (диагностическая) лапароскопия и лапаро-томия не позволяют рассмотреть ПЖ, но могут быть полезны, так как дают возможность увидеть даже мелкие метастазы рака ПЖ на брюшине и взять для исследования асцитическую жидкость. Этот метод не безразличен для больного, поэтому его можно использовать только по строгим показаниям.

Тонкоигольная аспирационная биопсия пораженной раком ПЖ (диаметр иглы 25 G) проводится под контролем ультразвука (ЭУС). Она обеспечивает морфологическую верификацию диагноза рака ПЖ и позволяет установить его гистологическую форму.

В соответствии с морфологической классификацией рака ПЖ (E. Solcia и соавт., 1997) различают [62]:

I. Экзокринный рак ПЖ.

1. Протоковая аденокарцинома ПЖ (5 микроскопических форм).

2. Гигантоклеточный рак ПЖ.

3. Серозная цитоаденокарцинома.

4. Муцинозная цитоаденокарцинома.

5. Внутрипротоковая папиллярно-муцинозная аде-нокарцинома.

6. Ацинарно-клеточный рак ПЖ.

7. Панкреабластома.

8. Солидный псевдопапиллярный рак ПЖ.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

9. Рак ПЖ смешанного типа.

II. Эндокринные опухоли ПЖ.

1. Инсулинома.

2. Гастринома.

3. Випома.

4. Глюкагонома.

5. Соматостатинома и др.

III. Низкодифференцированный (мелкоклеточный) рак ПЖ [40].

Для предоперационной оценки стадии рака ПЖ целесообразно воспользоваться классификацией TNM (T — tumor; N — nodus; M — metastasis) [63]:

• Tx — первичная опухоль не может быть оценена.

• Т0 — нет доказательств наличия первичной опухоли.

• Tis — cancer in situ.

• T1 — опухоль в пределах ПЖ диаметром до 2 см.

• Т2 — опухоль в пределах ПЖ диаметром более 2 см.

• Т3 — опухоль прорастает за пределы ПЖ, ее диаметр более 2 см.

• Т4 — опухоль прорастает чревный ствол или верхнюю брыжеечную артерию.

• Nx — лимфатические узлы не могут быть оценены.

• N0 — метастазы в регионарных лимфатических узлах отсутствуют.

• N1 — имеются метастазы в регионарные лимфатические узлы.

• М0 — отдаленных метастазов нет.

• М1 — имеются отдаленные метастазы.

При определении операбельности рака ПЖ используют систему UICC:

• Стадия 0 (Tis N0 M0): карцинома in situ (операбельная).

• Стадия IA (T1N0 M0): локальная операбельная опухоль.

• Стадия IB (T2N0M0): локальная операбельная опухоль.

• Стадия IIA (Т3 N0 M0): локальная инвазивная операбельная опухоль.

• Стадия IIB (T3N1 M0): локально-инвазивная, относительно операбельная опухоль.

• Стадия III (Т4 N1 M0): локально-распространенная, относительно операбельная опухоль; неоперабельная.

• Стадия IV (Т4 N1 M1): неоперабельная опухоль (паллиативное лечение) [61].

Лечение. Единственным эффективным методом лечения рака ПЖ является радикальное хирургическое удаление опухоли и ее метастазов. При этом, однако, уже на момент его клинической манифестации опера-бельность не превышает 15—16% [2, 4, 6].

Принято различать операбельный, относительно операбельный, неоперабельный и метастатический рак ПЖ [14].

Международная исследовательская группа хирургии (ISGPS) рекомендует при мультицентрическом поражении раком ПЖ производить полную (тотальную) панкреатодуоденэктомию и стандартную лимфаденэк-томию [66, 67].

Вовлечение в опухолевый процесс чревного ствола, верхней мезентериальной и печеночной артерий указывает на неоперабельность рака ПЖ.

Для улучшения отдаленных результатов у больных, перенесших панкреатэктомию, может быть произведена сосудистая или мультивисцеральная резекция артерий в специализированных хирургических центрах [64, 65].

Наличие метастазов раковой опухоли в регионарные лимфатические узлы ухудшает прогноз и является показанием для выполнения стандартной лимфаденэк-томии [67].

Некоторые хирурги при распространенном раке ПЖ производят комбинированную резекцию ПЖ в сочетании с резекцией общего желчного протока и дисталь-ного отдела желудка [56].

Послеоперационная летальность составляет 15— 30%, а больные, выжившие после операции, живут в среднем 17—20 мес.

При наличии механической желтухи необходимо сначала восстановить отток желчи (провести декомпрессию желчевыводящих путей) и добиться снижения уровня билирубина в крови до 70 мкмоль/л и только затем производить радикальную операцию по поводу рака ПЖ.

В тех случаях, когда радикальная операция невозможна, выполняют различные паллиативные оперативные вмешательства. Так, при наличии механической желтухи осуществляют наложение билидигестивного анастомоза; чрескожное чреспеченочное дренирование желчных протоков; эндопротезирование желчных путей; эндоскопическую папиллосфинктеротомию и др.

После операции, а также в случае неоперабельности рака ПЖ назначают адъювантную терапию, выполняющую важную вспомогательную роль.

Европейская исследовательская группа по изучению рака ПЖ (ESPAC) рекомендует в качестве наиболее эффективного средства адъювантного лечения рака ПЖ монотерапию гемцитобином (gemcitobine). Назначают его в виде внутривенных инфузий в дозе 500— 2500 мг/м2 медленно (в течение 60—80 мин). Противоопухолевый эффект гемцитобина обусловлен его цито-статическим действием, связанным с ингибированием синтеза ДНК в опухолевых клетках. Внутриклеточные метаболиты гемцитобина встраиваются в цепь ДНК, вызывая полную блокаду синтеза ДНК и запрограммированную гибель раковых клеток [62, 69, 70]. При использовании гемцитобина отмечено значительное повышение показателя выживаемости и уменьшение числа рецидивов опухолевого процесса после операции.

Из традиционных лекарственных средств адъю-вантной терапии рака ПЖ используют 5-фторурацил (5- ФУ) в сочетании с препаратами фолиевой кислоты (лейковерин). 5-ФУ вводят внутривенно медленно по 5 мл 5% раствора (250 мг) ежедневно в течение 5 дней, а лейковерин — внутривенно из расчета 20 мг/м2 с последующим переходом на прием внутрь (таблетки по 1 мг) длительно (до 6 мес) [71]. Эффективность комбинированного лечения 5-ФУ и фолиевой кислотой сопо-

ставима с эффектом гемцитобина, но они более токсичны. 5-ФУ можно также сочетать с препаратом платины — цисплатином в дозе 20 мг/м2 в течение 4 дней на 1-й и 5-й неделях курса лечения. Кроме того, в качестве противоопухолевых препаратов используют стреп-тозотоцин, который вводят внутриартериально (по 1,5 г/м2) в сочетании с 5-ФУ, доксорубицин (по 30 мг/м2 внутривенно ежедневно в течение 3 дней), а также им-муномодулятор галавит (по 100 мг/сут) в течение 5 дней до оперативного вмешательства и 5 дней после него.

При местнораспространенном раке ПЖ проводят дистанционную лучевую терапию, которая способствует уменьшению размеров опухоли, но она более токсична и менее эффективна, чем монотерапия гемци-табином. Поэтому чаще используют комбинированную химиолучевую и иммунохимиолучевую терапию.

К сожалению, стандартные режимы химио- и лучевой терапии до сих пор не разработаны, а их эффективность не превышает 15—28% [68—72].

Проблемы своевременной диагностики рака ПЖ и его эффективного лечения еще ждут своего решения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология. Донецк; 2000.

2. Кубышкин В.А., Вишневский В.А. Рак поджелудочной железы. М.; 2003.

3. Попович А.Ю. Рак поджелудочной железы. Вестник клубапан-креатологов. 2009; 3: 31—9.

4. Büchler M.W., Uhl W., Malfertheiner P., Sarr M.G. Diseases of the Pancreas. Basel; Freiburg; Paris: Karger, 2004.

5. Гарин А.М., Базин И.С. Злокачественные опухоли пищеварительной системы. М.; 2003.

6. Путов Н.В., Артемьев Н.Н., Коханенко Н.Ю. Рак поджелудочной железы. М.; 2005.

7. Adsay N.Y., Basturk O., Cheng J.D. et al. Ductal neoplasia of the pancreas nosologic, clinicopathologic and biologic aspects. Semin. Radiat. Oncol. 2005; 15 (4): 254—64.

8. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics (2007). CA Cancer J. Clin. 2007; 57 (1): 131—7.

9. Krejs G.J. Pancreatic cancer epidemiology and risk factors. Dig. Dis. 2010; 28 (2): 355—8.

10. Кошель А.П., Клоков С.С., Миронова Е.Б., Севастьянова H.B. Рак поджелудочной железы: некоторые вопросы диагностики и лечения. Вестник клуба панкреатологов. 2010; 2: 19—22.

11. Василенко В.Х., Лемешко З.А. О диагностике рака поджелудочной железы. Клиническая медицина. 1984; 10: 131—7.

12. Скуя Н.А. Заболевания поджелудочной железы. М.; 1986.

13. Exocrine Pancreas Cancer: The European Pancreatic Cancer — Research Cooperative (EPS — RC)/ Eds T.M. Gress, J.P. Neoptolemos, N.R. Lemoine, F.X. Real. Hannover — Felsenstein CCCP. 2005.

14. Патютко Ю.И., Котельников А.Г. Диагностика и хирургическое лечение рака поджелудочной железы. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997; 5: 67—72.

15. Rocca G., Gaja E., Luliano R. et al. Increased incidence of cancer in chronic pancreatitis. J. Clin. Gastroenterol. 1987; 9: 175—9.

16. Lowenfels A.B., Maisonneuve P., Cavallini G. et al. Pancreatitis an the risk of pancreatic cancer. N. Engl. J. Med. 1993; 328: 1433—7.

17. Лазебник Л.Б., Винокурова Л.В., Яшина Н.И. и др. Хронический панкреатит и рак поджелудочной железы. Вестник клуба панкреатологов. 2014; 1: 39—44.

18. Губергриц Н.Б., Голубова О. А. Хронический панкреатит, как предраковое заболевание. Вестник клуба панкреатологов. 2009; 4: 36—41.

19. Cavastro G.M., Giuseppe C., Nouvenne A. et al. The race from chronic pancreatitis to pancreatic cancer. JOP J. Pancreas (Online). 2003; 4 (5): 165—8.

20. Johnson P.T., Outwater E.K. Pancreatic carcinoma versus chronic pancreatitis: Dinamic MR imaging. Radiology. 1999; 212 (1): 213—8.

21. Howes N., Lerch M.M., Greenhalf W. et al. Clinical and genetic characterization of patients with hereditary pancreatitis and mutations in the cationic trypsinogen gene. Am. J. Med. 2001; 111 (8): 622—6.

22. Маев И.В. Эпидемиологические и молекулярно-генетические аспекты ассоциации хронического панкреатита и рака поджелудочной железы. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2005; 2: 12—7.

23. Farrow B., Evers B.M. Inflammation and the development of pancreatic cancer. Surg. Oncol. 2002; 10: 153—69.

24. McKay C.J., Glen P., McMillan D.C. Chronic inflammation and pancreatic cancer. Clin. Gastroenterol. 2008; 22 (1): 65—71.

25. Христич Т.Н., Кендзерская Т.Б., Пишак В.П., Губергриц Н.Б. «Панкреатический омнибус» (наследственный панкреатит). Вестник клуба панкреатологов. 2009; 3: 40—7.

26. Ogawa Y., Tanaka M., Inoue K. et al. A prospective pancreatography study of the prevalence of pancreatic carcinoma in patients with diabetes mellitus. Cancer. 2002; 94 (9): 2344—9.

27. Циммерман Я.С. Хронический панкреатит: современное состояние проблемы. Клиническая медицина. 2007; 1: 16—20; 2007; 2: 9—14.

28. Капранов Н.И. Муковисцидоз. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000; 1: 62—6.

29. Bardeesy N., DePinho R.A. Pancreatic cancer biology and genetics. Nat. Rev. Cancer. 2002; 2 (12): 897—909.

30. Lilley M., Gilchrist D. The hereditary spectrum of pancreatic cancer: The Edmonton experience. Can. J. Gastroenterol. 2004; 18 (1): 17—21.

31. Raimondi S., Lowenfels A.B., Morselli-Labate A.M. et al. Pancreatic cancer in chronic pancreatitis: Aetiology incidence and aerly detection. Clin. Gastroenterol. 2010; 24 (3): 349—58.

32. Mahurkar S., Idris M.M., Reddy D.N. et al. Association of cathepsin B — gene polymorphisms with tropical calcific pancreatitis. Gut. 2006; 55: 1270—5.

33. Rieder H., Bartsch D.K. Familial pancreatic cancer. Fam. Cancer. 2004; 3 (1): 69—74.

34. Delpu Y., Hanoun N., Lulka H. et al. Genetic and epigenetic alterations in pancreatic cancerogenesis. Curr. Genom. 2011; 12: 15—24.

35. Bloomston M., Frankel W.L., Petrocca F. et al. MicroRNA expression patterns to differentiate pancreatic adenocarcinoma from normal pancreas and chronic pancreatitis. J. A. M. A. 2007; 297: 1901—8.

36. Almoguera C., Shibata D., Forrester K. et al. Most human carcinomas of the exocrine pancreas contain mutant K-ras genes. Cell. 1988; 53: 549—54.

37. Hruban R.H., Iacobuzio-Donobue C., Wilentz R.E. et al. Molecular pathology of pancreatic cancer. Cancer J. (Sudbury Mass). 2001; 7 (4): 251—8.

38. Trumper L., Menges M., Daus H. et al. Low sensetivity of the K-ras polymerase chain reaction for diagnosing pancreatic cancer from pancreatic juice and bile: A multicenter prospective trial. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 4331—7.

39. Ben Q., Li Z., Liu C. et al. Hepatitis B virus status and risk of pancreatic ductal adenocarcinoma. Pancreas. 2012; 41 (3): 435— 40.

40. Губергриц Н.Б., Скопиченко С.В. Практическая панкреатология. Донецк; 2007.

41. Villeneuve P.J., Johnson K.C., Hanley A.J., Mao Y. Alcohol, tobacco and coffee consumption and the risk of pancreatic cancer: Results from the Canadian Enhanced — Surveillance System case-control project/ Canadian Cancer Registries Epidemiology Research Group. Eur. J. CancerPrev. 2000; 9: 49—58.

42. Циммерман Я .С. Лабораторная и инструментальная диагностика заболеваний поджелудочной железы. Клиническая медицина. 2011; 6: 9—16.

43. Gerdes B., Ramaswamy A., Kersting M. et al. p16 (INK4a) alterations in chronic pancreatitis — indicator for high-risk lesions for pancreatic cancer. Surgery. 2001; 129: 490—7.

44. Redston M.S., Caldas C., Seymour A.B. et al. p53 mutations in pancreatic carcinoma and evidence of common involvement of homocopolymer tracts in DNA microdeletions. Cancer Res. 1994; 54: 3025—33.

45. Ohuchida K., Ohtsuka T., Mizumoto K. et al. Pancreatic cancer: Clinical significance of biomarkers. Gastrointest. Tumors. 2014; 1: 33—40.

46. Ikenaga N., Ohuchida K., Mizumoto K. et al. CD10+ pancreatic stellate cells enhance the progression of pancreatic cancer. Gastroenterology. 2010; 139: 1041—51.

47. Apte M.V., Park S., Phillips A. et al. Desmoplastic reaction of pancreatic cancer: Role of pancreatic stellate cells. Pancreas. 2004; 29: 179—87.

48. Li C., Heidt D.G., Dalerba P. et al. Identification of pancreatic stem cells. Cancer Res. 2007; 67: 1030—7.

49. Bachem M.G., Zhou S., Buck K et al. Pancreatic stellate cells — role in pancreas cancer. LangenbecksArch. Surg. 2008; 393: 891—900.

50. Калинин A.B. Исследование опухолевых маркеров. В кн.: Руководство по гастроэнтерологии / Под ред. Ф.И. Комарова, С.И. Рапопорта. М.; 2010: 125—9.

51. Hartwig W., Strobel O., Hinz U. et al. CA 19-9 in potentially resectable pancreatic cancerA Perspective to adjust surgical and perioperative therapy. Ann. Surg. Oncol. 2013; 20: 2188—96.

52. Humphris J.L., Chang D.K., Johns A.L. et al. The prognostic and predictive value of serum CA 19-9 in pancreatic cancer. Ann. Oncol. 2012; 23: 1713—22.

53. Ohuchida K., Mizumoto K., Egami T. et al. S100P is an early developmental marker of pancreatic carcinogenesis. Clin. Cancer Res. 2006; 12: 5411—6.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

54. Arumugam T., Simeone D.M., Van Golen K., Logsdon C.D. S100P promotes pancreatic cancer growth survival, and invasion. Clin. Cancer Res. 2005; 11: 5356—64.

55. Hartwig W., Schneider L., Diener M.K. et al. Preoperative tissue diagnosis for tumours of the pancreas. Br. J. Surg. 2009; 96: 5—20.

56. Chang K.J. State of the art lecture: Endoscopic ultrasound (EUS) and FNA in pancreatico-biliary tumors. Endoscopy. 2006; 38 (Suppl. 1): 556—60.

57. Khalid A., Dewitt J., Ohori N.P. et al. EUS—FNA mutational analysis in differentiating autoimmune pancreatitis and pancreatic cancer. Pancreatology. 2011; 11: 482—6.

58. Keriven-Souquet O., Souquet J.C., Ponchon T. et al. Endoscopic ultrasound for vascular invasion in the staging of cancer of the head of pancreas. A blind reevalution of videotopes. Gastrointest. Endoscopy. 2000; 52 (4): 158—62.

59. Маев И.В., Рязанцев A.A., Вьючнова Е.С. Применение режима трехмерной реконструкции ультразвукового изображения в дифференциальной диагностике заболеваний головки поджелудочной железы. Клиническая медицина. 2009; 10: 67—72.

60. Lauenstein T.C., Martin D.R., Sarmiento J.M. et al. Pancreatic adenocarcinoma tumor grade determination using contrast — enhanced magnetic resonance imaging. Pancreas. 2010; 39 (1): 71—5.

61. Hartwig W., Bürchler M.W. Pancreatic cancer: Current options for diagnosis, staging and therapeutic management. Gastrointest. Tumors. 2014; 1: 41—52.

62. Isaji S., Kawarada Y., Uemoto S. Classification of pancreatic cancer: Comparison of Japanese and ULCC classifications. Pancreas. 2004; 28: 231—4.

63. TNM classification of Malignant Tumors/ Eds. L.H. Sobin, M.K. Gospodarowicz, C. Wittekind. 7th ed. — NewYork: Wiley— Blackwell; 2009.

64. Chua T.C., Saxena A. Extended pancreaticoduodenectomy with vascular resection for pancreatic cancer: A systematic review. J. Gastroenterol. Surg. 2010; 14: 1442—52.

65. Mollberg N., Rahbari N.N., Koch M. et al. Arterial resection during pancreatectomy for pancreatic cancer: A systematic review and meta-analysis. Ann. Surg. 2011; 254: 882—93.

66. Mayo S.C., Nathan H., Cameron J.L. et al. Conditional survival in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma resected with curative intent. Cancer. 2012; 118: 2674—81.

67. Tol J.A., Gouma D.J., Bassi C. et al. Definition of a standard lymphadenectomy in surgery for pancreatic ductal adenocarcinoma: A consensus statement by the International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS). Surgery. 2014; 156(3): 591—600.

68. Heinemann V., Boeck S., Hinke A. Meta-analysis of randomized trials: Evaluation of benefit from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer. BMC Cancer. 2008; 8: 82—5.

69. Cunningham D., Chau I., Stocken D.D. et al. Phase III randomized comparison of gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. J. Clin. Oncol. 2009; 27: 5513—8.

70. Stocken D.D., Bürchler M.W., Dervenis C. et al. Meta-analysis of randomized adjuvant therapy trials for pancreatic cancer. Br. J. Cancer. 2005; 92: 1372—81.

71. Neoptolemos J., Dunn J., Stocken D. et al. Adjuvant chemoradio-therapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer: A randomized controlled trial. Lancet. 2001; 358: 1576—85.

72. Neoptolemos J.P., Stocken D.D., Tudur S.C. et al. Adjuvant 5-fluorouracil and folinic acid vs observation for pancreatic cancer:

Composite data from the ESPAC-1 and -3 (v1) trials. Br. J. Cancer. 2009; 100: 246—50.

REFERENCES

1. Gubergrits N.B., Khristich T.N. Clinical Pancreatology. Donetsk; 2000. (in Russian)

2. Kubyshkin V.A., Vishnevskiy V.A. Pancreatic Cancer. Moscow; 2003. (in Russian)

3. Popovich A.Yu. Pancreatic cancer. Vestnik kluba pankreatologov. 2009; 3: 31—9. (in Ukraina)

4. Buchler M.W., Uhl W., Malfertheiner P., Sarr M.G. Diseases of the Pancreas. Basel; Freiburg; Paris: Karger; 2004.

5. Garin A.M., Bazin I.S. Malignant Tumor of Digestive System. Moscow; 2003. (in Russian)

6. Putov N.V., Artem'yev N.N., Kokhanenko N.Yu. Pancreatic Cancer. Moscow; 2005. (in Russian)

7. Adsay N.Y., Basturk O., Cheng J.D. et al. Ductal neoplasia of the pancreas nosologic, clinicopathologic and biologic aspects. Semin. Radiat. Oncol. 2005; 15 (4): 254—64.

8. Jemal A., Siegel R., Ward E. et al. Cancer statistics (2007). CA Cancer J. Clin. 2007; 57 (1): 131—7.

9. Krejs G.J. Pancreatic cancer epidemiology and risk factors. Dig. Dis. 2010; 28 (2): 355—8.

10. Koshel' A.P., Klokov S.S., Mironova E.B., Sevast'yanova N.V. Pancreatic cancer some aspects of diagnosis and treatment. Vestnik kluba pankreatologov. 2010; 2: 19—22. (in Ukraina)

11. Vasilenko V. Kh., Lemeshko S.A. About diagnostic of pancreatic cancer. Klinicheskaya meditsina. 1984; 10: 131—7. (in Russian)

12. Skuya N.A. Pancreas Diseases. Moscow; 1986. (in Russian)

13. Exocrine Pancreas Cancer: The European Pancreatic Cancer— Research Cooperative (EPS—RC)/ Eds T.M. Gress, J.P. Neoptolemos, N.R. Lemoine. F.X. Real. Hannover—Felsenstein CCCP. 2005.

14. Patytko Yu.I., Kotel'nikov A.G. Diagnosis and surgical treatment of pancreatic cancer. Rossiyskiy zhurnalgastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 1997; 5: 67—72. (in Russian)

15. Rocca G., Gaja E., Luliano R. et al. Increased incidence of cancer in chronic pancreatitis. J. Clin. Gastroenterol. 1987; 9: 175—9.

16. Lowenfels A.B., Maisonneuve P., Cavallini G. et al. Pancreatitis an the risk of pancreatic cancer. N. Engl. J. Med. 1993; 328: 1433—7.

17. Lazebnik L.B., Vinokurova L.V., Yashina N.I. et al. Chronic pancreatic and pancreatic cancer. Vestnik kluba pankreatologov. 2014; 1: 39—44. (in Ukaina)

18. Gubergrits N.B., Golubova O.A. Chronic pancreatitis as precancerous disease. Vestnik kluba pankreatologov. 2009; 4: 36— 41. (in Ukraina)

19. Cavastro G.M., Giuseppe C., Nouvenne A. et al. The race from chronic pancreatitis to pancreatic cancer. JOP J. Pancreas (Online). 2003; 4 (5): 165—8.

20. Johnson P.T., Outwater E.K. Pancreatic carcinoma versus chronic pancreatitis: Dinamic MR imaging. Radiology. 1999; 212 (1): 213—8.

21. Howes N., Lerch M.M., Greenhalf W. et al. Clinical and genetic characterization of patients with hereditary pancreatitis and mutations in the cationic trypsinogen gene. Am. J. Med. 2001; 111 (8): 622—6.

22. Maev I.V. Epidemiological and molecular-genetic aspects of chronic pancreatitis and pancreatic cancer associates. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2005; 2: 12—7. (in Russian)

23. Farrow B., Evers B.M. Inflammation and the development of pancreatic cancer. Surg. Oncol. 2002; 10: 153—69.

24. McKay C.J., Glen P., McMillan D.C. Chronic inflammation and pancreatic cancer. Clin. Gastroenterol. 2008; 22 (1): 65—71.

25. Khristich T.N., Kendzerskaya T.B., Pischak V.P., Gubergrits N.B. "Pancreatic omnibus" (hereditary pancreatitis). Vestnik kluba pankreatologov. 2009; 3: 40—7. (in Russian)

26. Ogawa Y., Tanaka M., Inoue K. et al. A prospective pancreatographic study of the prevalence of pancreatic carcinoma in patients with diabetes melitus. Cancer. 2002; 94 (9): 2344—9.

27. Tsimmerman Ya.S. Chronic pancreatitis: The modern state of the problem. Klinicheskaya meditsina. 2007; 1: 16—20; 2007; 2: 9—14. (in Russian)

28. Kapranov N.I. Mucoviscidosis. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2000; 1: 62—6. (in Russian)

29. Bardeesy N., DePinho R.A. Pancreatic cancer biology and genetics. Nat. Rev. Cancer 2002; 2 (12): 897—909.

30. Lilley M., Gilchrist D. The hereditary spectrum of pancreatic cancer: The Edmonton experience. Can. J. Gastroenterol. 2004; 18 (1): 17—21.

31. Raimondi S., Lowenfels A.B., Morselli-Labate A.M. et al. Pancreatic cancer in chronic pancreatitis: Aetiology incidence and aerly detection. Clin. Gastroenterol. 2010; 24 (3): 349—58.

32. Mahurkar S., Idris M.M., Reddy D.N. et al. Association of cathepsin B—gene polymorphisms with tropical calcific pancreatitis. Gut. 2006; 55: 1270—5.

33. Rieder H., Bartsch D.K. Familial pancreatic cancer. Fam. Cancer. 2004; 3 (1): 69—74.

34. Delpu Y., Hanoun N., Lulka H. et al. Genetic and epigenetic alterations in pancreatic cancerogenesis. Curr. Genom. 2011; 12: 15—24.

35. Bloomston M., Frankel W.L., Petrocca F. et al. MicroRNA expression patterns to differentiate pancreatic adenocarcinoma from normal pancreas and chronic pancreatitis. J. A. M. A. 2007; 297: 1901—8.

36. Almoguera C., Shibata D., Forrester K. et al. Most human carcinomas of the exocrine pancreas contain mutant K-ras genes. Cell. 1988; 53: 549—54.

37. Hruban R.H., Iacobuzio-Donobue C., Wilentz R.E. et al. Molecular pathology of pancreatic cancer. Cancer J. (Sudbury Mass). 2001; 7 (4): 251—8.

38. Trumper L., Menges M., Daus H. et al. Low sensetivity of the K-ras polymerase chain reaction for diagnosing pancreatic cancer from pancreatic juice and bile: A multicenter prospective trial. J. Clin. Oncol. 2002; 20: 4331—7.

39. Ben Q., Li Z., Liu C. et al. Hepatitis B virus status and risk of pancreatic ductal adenocarcinoma. Pancreas. 2012; 41 (3): 435— 40.

40. Gubergrits N.B., Skopichenko C.V. Practical Pancreatology. Donetsk; 2007. (in Russian)

41. Villeneuve P.J., Johnson K.C., Hanley A.J., Mao Y. Alcohol, tobacco and coffee consumption and the risk of pancreatic cancer: Results from the Canadian Enhanced—Surveillance System case-control project/ Canadian Cancer Registries Epidemiology Research Group. Eur. J. CancerPrev. 2000; 9: 49—58.

42. Tsimmerman Ya.S. Laboratory and instrumental diagnostics of pancreatic disease. Klinicheskaya meditsina. 2011; 6: 9—16. (in Russian)

43. Gerdes B., Ramaswamy A., Kersting M. et al. p16 (INK4a) alterations in chronic pancreatitis—indicator for high-risk lesions for pancreatic cancer. Surgery. 2001; 129: 490—7.

44. Redston M.S., Caldas C., Seymour A.B. et al. p53 mutations in pancreatic carcinoma and evidence of common involvement of homocopolymer tracts in DNA microdeletions. Cancer Res. 1994; 54: 3025—33.

45. Ohuchida K., Ohtsuka T., Mizumoto K. et al. Pancreatic cancer: Clinical significance of biomarkers. Gastrointest. Tumors. 2014; 1: 33—40.

46. Ikenaga N., Ohuchida K., Mizumoto K. et al. CD10+ pancreatic stellate cells enhance the progression of pancreatic cancer. Gastroenterology. 2010; 139: 1041—51.

47. Apte M.V., Park S., Phillips A. et al. Desmoplastic reaction of pancreatic cancer: Role of pancreatic stellate cells. Pancreas. 2004; 29: 179—87.

48. Li C., Heidt D.G., Dalerba P. et al. Identification of pancreatic stem cells. Cancer Res. 2007; 67: 1030—7.

49. Bachem M.G., Zhou S., Buck K et al. Pancreatic stellate cells—role in pancreas cancer. LangenbecksArch. Surg. 2008; 393: 891—900.

50. Kalinin A.V. Cancer markers research. In: Guide of Gastroenterology/ Eds F.I. Komarov, S.I. Rapoport. Moscow; 2010: 125—9. (in Russian)