CC BY
66
Е Н
р о
РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И/ИЛИ ЯИЧНИКОВ В СОСТАВЕ НАСЛЕДСТВЕННОГО ОНКОЛОГИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Л.Н. Любченко, Н.И. Поспехова, А.А. Пароконная, А.А. Лушникова, Е.М. Чевкина
ГУРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН; МГНЦ РАМН, Москва
BREAST AND/OR OVARIAN CANCER AS PART OF FAMILY CANCER SYNDROME L.N. Lyubchenko, N.I. Pospelova, A.A. Parokonnaya, A.A. Luzhnikova, E.M. Chevkina
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences; Medical Genetics Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
The problems in the early diagnosis, primary and secondary prevention of family cancer of the breast and/or ovaries are successfully solved within medical genetic counseling at a cancer clinic. Its genetic diagnosis is confirmed, individual risks for breast and/or ovarian cancer are calculated, risk-modifying factors are studied, and treatment, family planning, and childbirth are discussed during clinicogenetic studies.
Key words: breast cancer, ovaries, DNA diagnosis, genetic counseling
Ежегодно рак молочной железы (РМЖ) диагностируют более чем у 1 млн женщин во всем мире. Семейную историю накопления случаев РМЖ и опухолей женской репродуктивной системы (ОЖРС) отмечают 25% заболевших женщин; в 10% случаев этиопатологичным фактором являются структурные и функциональные перестройки вы-сокопенетрантных генов BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN и генов со средней и низкой вероятностью проявления - CHEK2, STK11/LKB1, ВЫР1 и др. В настоящее время уделяется большое внимание поиску и изучению средовых и внутригенных модификаторов и вирусных агентов, комбинированное действие которых способствует реализации наследственной предрасположенности [1].
Наследственный РМЖ (НРМЖ) характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования, ранним возрастом возникновения, вертикальной передачей как с материнской, так и с отцовской стороны и выраженной генотипической и фенотипической гетерогенностью. Значительная часть (около 30% случаев) НРМЖ является составляющей так называемого синдрома РМЖ и/или рака яичников (РЯ), в 70% наблюдений ассоциированного с мутациями гена ВКСА1 [2]. На фоне синдрома Ли — Фра-умени, кроме костных и мягкотканных сарком, опухолей головного мозга и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), риск развития РМЖ в возрасте 50 лет составляет 50%. В 70% семей наследуются герминальные мутации гена ТР53, в 10—15% — синдром Ли — Фраумени и его варианты ассоциированы с мутациями гена СНЕК2, при изменении которого риск развития двустороннего РМЖ повышен до 26% [3].
РМЖ в составе синдрома Коудена (синдром множественных гамартом) выявляют в 50% семей. Более чем в половине случаев РМЖ сочетается с раком щитовидной железы, а герминальные мутации гена PTEN являются причинными у 80% женщин [4].
Другие менее распространенные аутосомно-рецессивные синдромы, в составе которых развивается РМЖ, — атаксия-телеангиэктазия, анемия Фанкони, синдром Блюма. Гетерозиготное носи-тельство мутаций одноименных генов ATM, FANK и BLM выявлено у 50% пациентов. Критериями для постановки генетического диагноза НРМЖ служат наличие в семье >2 родственников I—II степени родства, страдающих РМЖ, и/или ранний возраст манифестации заболевания, двустороннее поражение, первично-множественные опухоли у пациента или его родственников, синдромальная патология.
Для подтверждения генетического диагноза используют различные методы ДНК-диагности-ки и их комбинации: полимеразная цепная реакция (ПЦР) с последующим электрофорезом при мутационном скрининге всего гена с целью выявления структурных перестроек; ПЦР в реальном времени (Real-time PCR), позволяющая производить количественную оценку копийно-сти гена, — для определения протяженных деле-ций или дупликаций; мультиплексная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидными биочипами — для тестирования известных частых мутаций. На заключительном этапе проводят секве-нирование (считывание нуклеотидной последовательности) измененного участка ДНК.
Наиболее востребованной и значимой на сегодняшний день является ДНК-диагностика генов BRCA1/2, CHEK2, TP53, проводящаяся в целях выявления наследственной предрасположенности к РМЖ. Частота мутаций этих генов в общей популяции колеблется между 3—5% для женщин моложе 40 лет и 1,1% — в возрасте 50—70 лет [5]. Пенет-рантность мутаций не является полной и зависит как от внутригенных (тип мутации, местоположение, сочетание с однонуклеотидными полиморфизмами), так и от экзогенных — популяционных, внешнесредовых факторов. Стиль жизни, репроду-
Проблема
Проблема
ктивное поведение определяют временные рамки реализации наследственной предрасположенности.
Гены BRCA. Общепризнано, что риск развития РМЖ составляет около 90% в возрасте 80 лет у носителей мутаций гена BRCA1 и 40% — у носителей мутаций BRCA2. Риск возникновения РЯ в течение жизни колеблется от 27% у носителей BRCA2 до 64% у носителей BRCA1. Этот процент несколько ниже в итальянской и японской популяциях. Риск развития BRCA-ассоциированного РМЖ у мужчин составляет 7%. Первично-множественные опухоли значительно чаще имеют место у носителей патологического BRCA-генотипа по сравнению с пациентами из общей популяции: контралатеральный РМЖ — в 58—64% случаев, РЯ — у 16% больных РМЖ [6].
На сегодняшний день в Breast Cancer Mutation Date Cancer Information Core (BIC) зарегистрировано около 2000 различных генотипических последовательностей генов BRCA. Все эти варианты высоко-гетерогенны и распределены в кодирующей части генов (экзонах), интронной области и точках (сайтах) сплайсинга. Около 75% всех структурных перестроек генов BRCA изменяют структуру и функциональность белка и связаны с развитием болезни. Миссенс-мутации (30%), возникающие вне области функционального домена, не имеют явного патогенетического значения, однако могут быть задействованы в изменении белковой последовательности. Описано 450 миссенс-вариантов, 200 из которых выявлены однократно, что затрудняет классификацию и определение клинического значения [7, 8].
В определенных географических регионах и популяциях типы мутаций встречаются с различной частотой. Частые мутации определенных популяций известны как основополагающие. У пациен-ток-россиян в спектре мутаций преобладает мутация 20-го экзона гена BRCA1 5382insC (70—80%) [9]. Ген BRCA2 более гетерогенен и не имеет «горячих» точек.
Доказано, что BRCA-мутации имеют различную экспрессивность в отношении развития РМЖ, РЯ и других злокачественных новообразований. При изучении выборки среди российских пациентов показано, что 61% семей с накоплением РМЖ и РЯ наследуют мутации гена BRCA1 и только 16% — гена BRCA2. Соотношение BRCA-aссоции-рованного РЯ и РМЖ составило 1:2,5 [2]. Доказательства корреляции генотип — фенотип наиболее убедительны для гена BRCA2: группа мутаций в области кодонов 4076-6503 в 11-м экзоне (ovarian cancer cluster region) ассоциирована с повышенным риском развития РЯ и более низким — РМЖ.
Для реализации наследственной предрасположенности важно и сцепленное наследование аллельных вариантов других генов. У женщин, наследующих мутацию BRCA1 и короткий, фенотипически более активный вариант аллеля гена анд-рогенового рецептора (АР), РЯ возникает в более
раннем возрасте, тогда как при сочетании BRCA1 и длинного АР-аллеля чаще диагностируется РМЖ [10]. Расчет и возможная модификация рисков уточняются в процессе медико-генетического консультирования (МГК).
МГК. Генетическое консультирование сегодня является обязательной составляющей онкологической диагностической и профилактической помощи. При клинико-генетическом обследовании устанавливается и подтверждается генетический диагноз, рассчитываются риски, изучаются и определяются этиология и патогенез НРМЖ, обсуждаются некоторые вопросы лечения и профилактики.
По результатам работы, проводимой в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН по изучению НРМЖ, отмечен более молодой возраст возникновения BRCA1-ассоциированного РМЖ. В группе больных — носителей мутаций гена ВКСА2 повышение заболеваемости наблюдалось в 43 и 54 года. Преобладание инфильтративного протокового рака (92,8%) по сравнению с другими гистологическими типами опухоли статистически достоверно у больных, страдающих BRCA1-ассоциированным РМЖ. Тубулодольковая подгруппа инвазивного рака чаще связана с BRCA2-мутациями (51,9%). РМЖ у носителей герминальных мутаций В&СА1 и BRCA2 чаще представлен низкодифференцированными опухолями по сравнению с контрольной группой спорадического РМЖ: 57,2, 33,3 и 8,8% соответственно. Выраженный лимфоцитарный инфильтрат, отражающий иммунологические характеристики опухоли, отмечен в 78,6% случаев BRCA-ассоциированного РМЖ, что позволяет поднимать вопросы, касающиеся иммунотерапии и иммунопрофилактики НРМЖ. При проведении предоперационного лечения с антрациклинами у пациентов — носителей герминальных мутаций генов ВКСА1 и ВКСА2 в 100 и 83,3% случаев соответственно наблюдали полную регрессию опухоли и резко выраженный лечебный патоморфоз по сравнению с контрольной группой спорадического рака — 8% (^<0,05) [11].
Экспрессионный анализ продемонстрировал, что 80% BRCA1-ассоциированного РМЖ имеет так называемый базально-клеточный или миоэпите-лиальный фенотип, характеризующийся высокой степенью пролиферации, отсутствием рецепторов эстрогена и прогестерона, экспрессии Нег-2/пеи. В 60% опухолей выявлена гиперэкспрессия рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), который также является маркером базально-клеточного фенотипа [12]. Большая часть BRCA2-опухолей имеет люминальный подтип — высокие показатели рецепторов эстрогена и прогестерона, отсутствие экспрессии Нег-2, 1—11 степень злокачественности и хорошие прогностические показатели [13].
Беременность и роды. Женщины, унаследовавшие генетический дефект, связанный с разви-
Е Н
тием ОЖРС, сталкиваются с определенными трудностями при принятии решений, касающихся беременности и родов, выбора методов контрацепции и профилактики.
На сегодняшний день не существует единого мнения относительно числа и возраста беременностей, родов и абортов, а также продолжительности кормления и риска развития РМЖ у носителей мутаций генов BRCA1/2. Связано это как с небольшими выборками, так и с методологическим подходами.
Ранние роды, которые являются общепризнанным фактором защиты от возникновения РМЖ, не оказывают защитного действия у носителей BRCA-мутаций. Н. Jemstrom и соавт. [14] при анализе связи доношенной беременности с числом родов и риском развития РМЖ в молодом возрасте показал, что рожавшие женщины — носительницы BRCA-мутаций сушественно чаще (в 1,7 раза) заболевают РМЖ в возрасте до 40 лет по сравнению с нерожавшими. Каждая последующая беременность у них связана с возрастанием риска развития РМЖ независимо от временного промежутка между родами T. Rebbeck и соавт. [15] без ограничения выборки по возрасту отметили более высокий риск развития РМЖ у носителей BRCA-мутаций, не имевших детей или родивших первого ребенка после 30 лет, по сравнению с пациентками, родившими в более молодом возрасте. В этой выборке 82,6% составили носители мутаций гена BRCA1. В исландском исследовании, объединившем только рожавших женщин — носительниц основополагающей мутации 999del5 гена BRCA2, подтверждено, что каждая последующая беременность и роды повышали риск развития РМЖ [16]. Аналогичное популяционное исследование у носителей «faunder mutation» BRCA1185delAG, 5382 insC и BRCA2 6174delT выявило, что беременность по сравнению с бездетностью ассоциирована с отсрочкой начала болезни, а грудное вскармливание в течение года и более снижает риск развития РМЖ у носителей мутаций на 40% [17, 18].
Интересные результаты получены в международном многоцентровом исследовании, включившем 1260 женщин — носительниц BRCA-мутаций, где показано, что риск развития РМЖ снижается на 38% у женщин с патологическим BRCAl-генотипом, родивших 4 детей и более, по сравнению с женщинами, не имевшими беременности и родов. В то же время у носительниц мутаций гена BRCA2 и родивших 2 детей и более риск возникновения РМЖ повышен на 50% по сравнению с бездетными. При этом риск развития заболевания возрастает на 17% с каждой последующей беременностью и сохраняется на протяжении 2 лет после родов на уровне 70% [19, 20].
В отношении спонтанных и терапевтических абортов получено подтверждение, что носительство мутаций BRCA1/2 не влияет на частоту спонтанных
абортов, а спонтанные аборты в свою очередь не повышают риск развития РМЖ в этой группе пациенток. Однако наличие 2 терапевтических абортов и более у носителей делеторных мутаций гена BRCA2 снижало риск развития РМЖ на 64% [21].
Исследования последних лет показали, что частота РМЖ, развившегося на фоне беременности и лактации, выше среди пациенток с наследственной предрасположенностью. В многоцентровом японском исследовании, включившем 383 женщины, семейное накопление РМЖ встречалось в 3 раза чаще, чем в группе небеременных больных, — 12,4 и 4,2% соответственно [22].
В швейцарском исследовании среди 292 молодых пациенток носители мутаций генов BRCA чаще заболевали РМЖ на фоне беременности [23]. В нашем пилотном исследовании частота мутаций гена BRCA1 у больных РМЖ, развившемся на фоне беременности и лактации, составила 19%, что значительно превышает популяционную частоту и обосновывает необходимость наблюдения в течение всего периода беременности пациенток из групп риска. Актуален и вопрос планирования беременности больных, ранее лечившихся по поводу РМЖ. Вероятность носительства BRCA-мутаций при МГК должна быть исключена.
Профилактика. Первичная профилактика с применением тамоксифена в пре- и постменопаузе снижает риск развития РМЖ у носителей мутаций BRCA на 43% [24]. Возникновение побочных эффектов в виде высокого риска развития рака эндометрия и тромбозов останавливает докторов и пациентов при назначении и приеме этого препарата. Аналогичный профилактический эффект дает применение релоксифена [25]. Ингибиторы ароматазы (аро-мазин) ипользуются в настоящее время в качестве эффективной и малотоксичной профилактики здоровых женщин из групп риска в постменопаузе [26].
У пациентов, страдающих BRCA-ассоциированным РМЖ, адъювантное применение тамокси-фена снижает риск развития контралатерального РМЖ. Наиболее выраженный эффект (62%) показан для носителей мутаций BRCA2.
Назначение этих препаратов как здоровым, так и больным носителям мутаций гена СНЕК2 также обосновано [27].
Двусторонняя профилактическая мастэкто-мия (ДПМ) является альтернативным методом профилактики у женщин с высоким риском развития РМЖ. Минимальный риск, при котором может быть рекомендована эта процедура, составляет 25%, хотя некоторые европейские центры, использующие этот вид операций, учитывают только но-сительство герминальных мутаций в генах BRCA1/2. ДПМ в сочетании с удалением яичников снижает риск развития РМЖ на 95%, а в случаях с интактными яичниками — на 90% [28].
Проблема
Проблема
Н
р
О
Требования EUSOMA (Европейское общество мастологов) по контролю качества при выполнении профилактической мастэктомии направлены на исключение необоснованно предлагаемых операций и минимизацию психологической травмы, связанной с ее выполнением. Пациентке необходимо пройти обследование у клинического генетика, генетический диагноз должен быть подтвержден ДНК-диаг-ностикой. Врачи-хирурги (маммолог и пластический хирург) разъясняют варианты дальнейшей тактики.
Профилактическая сальпингоовариэктомия (ПСО) снижает риск развития BRCA-ассоциированного РЯ на 96%, РМЖ — на 50%, а также общую и онкогинекологическую смертность. Защитный эффект сохраняется на протяжении 15 лет. Риск развития остаточной резидуальной болезни в виде канцероматоза брюшины не превышает 0,2% случаев в год [29]. У большинства женщин после выполнения ПСО отмечено удовлетворительное качество жизни. Около 30% пациенток высказывают жалобы, связанные с наличием посткастрационно-го синдрома. Низкодозная эстрогенная заместительная терапия короткими курсами может быть назначена для купирования симптомов до возраста наступления естественной менопаузы. Теоретически гормональная заместительная терапия может снижать защитный эффект ПСО в отношении риска развития РМЖ. При рассмотрении этого вопроса показана относительно небольшая вероятность развития РМЖ при индивидуальном подходе к пациенткам — носительницам BRCA-мутаций [30].
По данным исследования Клиники семейного рака в Роттердаме, у 51% здоровых женщин выполнена ДПМ и у 64% — ПСО [31], тогда как в исследовании J. Botkin и соавт. [32] никто из пациенток — носительниц мутаций спустя 2 года после тестирования не решился на проведение ДПМ, а 46% — согласились на ПСО [32]. По данным Северно-Американского консорциума, у 60% пациенток с положительным результатом BRCA-теста выполнена ПСО, у 25% — ДПМ и только 12% получали тамоксифен [33].
Выбор безопасного метода контрацепции очень актуален для молодых женщин — носительниц мутаций BRCA, так как они реже хотят иметь более 1 ребенка. Длительное применение оральных контрацептивов, кроме своей основной функции, снижает риск развития BRCA-ассоциированного РЯ, повышая при этом риск возникновения РМЖ у носителей мутаций гена В&СА1 [34]. Перевязка маточных труб снижает риск развития РЯ в основной популяции и может быть рекомендована в качестве протективного метода в группах пациенток высокого риска.
Пренатальная диагностика. При планировании беременности женщины — носительницы мутаций озадачены возможностью передачи генетического дефекта своим детям. На сегодняшний день такие технологии, как пренатальная диагностика и пре-имплантационный генетический скрининг, могут идентифицировать известные мутации у плода и эмбриона с последующим выбором между донашиванием и прерыванием беременности. При решении этого вопроса необходимо помнить о неполной пенетрантности генетической предрасположенности, относительности и достаточно поздней реализации рисков развития злокачественных новообразований, успехах в лечении и профилактике. Спорные вопросы возникают в отношении плодов мужского пола — обсуждаются риски развития других злокачественных опухолей и передача мутации следующим поколениям. Среди женщин — носительниц мутаций преимплантационная диагностика проведена 13%, 16% пациенток-носительниц выбирали пренатальную диагностику; 8% — не делали диагностических процедур; 3% — хотели бы воспользоваться суррогатной беременностью [35]. В связи с появлением новых методов диагностики наследственного РМЖ возникают вопросы, решить которые можно только в сотрудничестве с клиническими генетиками, молекулярными биологами, хи-рургами-онкологами, химиотерапевтами, акушера-ми-гинекологами и психологами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Jemal A., Tiwari R., Murray T. et al. Cancer statistics. CA Cancer J Clin 2004;54:8—29.
2. Поспехова Н.И., Логинова А.Н., Люб-ченко Л.Н. и др. Молекулярно-генетические аспекты наследственной предрасположенности к раку молочной железы и/или яичников. С чем связана различная локализация рака при мутациях в генах BRCA. Мед генет 2005;1:23—7.
3. Weischer M., Allin K.H., Bojesen S.E. et al. Increased risk of breast cancer associated with CHEK2 1100del . J Clin Oncol 2007;25:57—63.
4. Eng C. One gene, many syndromes. Hum Mutat 2003;22:183—98.
5. Walh T., Casadei S., Coats K. et al. Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2 and TP53 in families at high risk of breast cancer. JAMA 2006;295:1379—88.
6. Offit K. BRCA mutation frequency and penetrance: new date, old debate.
J Natl Cancer Inst 2006;98:1675—7.
7. Szabo C., Worley T., Monteiro A. Understading germ-line mutations in BRCA1. Cancer Biol and Ther 2004;3:515—20.
8. Cipollini G., Tommasi S., Paradiso A. et al. Genetic alterations in hereditary breast cancer. Ann Oncol 2004;1:7—13.
9. Карпухин А.В., Поспехова Н.И., Любченко Л.Н. и др. Частоти однону-
клеотидных полиморфизмов и мутаций в гене BRCA1 при наследственно обусловленном раке молочной железы и яичников. ДАН 2002;383:1—4.
10. Levine D., Boyd J.The androgen receptor and genetic susceptibility to ovarian cancer. Cancer Res 200;61:908—11.
11. Любченко Л.Н. Генодиагностика наследственной предрасположенности к раку молочной железы и разработка системы индивидуального прогнозирования развития, течения
и профилактики заболевания. Авто-реф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2002.
12. Honrado E., Btnitez J., Palacios J. The molecular pathology of hereditary breast
Е Н
cancer. Mod Pathol 2005;18:1305—20.
13. Bane A.L., Beck J.C., Daly M.B. et al. BRCA2 mutation-associated breast cancers exhibit a distinguishing phenotype based on morphology and molecular profiles from tissue microarrays. Am J Surg Pathol 2007;31:121—8.
14. Jernstrom H., Lerman C., Ghadirian P et al. Pregnancy and risk of early onset breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2. Lancet 1999;354:1846—50.
15. Rebbeck T., Wang Y., Kantoff P. et al. Modification of BRCA1 and BRCA2-asso-ciated breast cancer risk and reproductive history. Cancer Res 2001;61:5420—4.
16. Tryggvadottir L., Olafsdottir E., Gudlaugsdottir S. et al. BRCA2 mutation carriers, reproductive factors and breast cancer risk. Breast Cancer Res 2003;5;121—8.
17. King M., Marks J., Mandell J. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science 2003;302:643—6.
18. Jernstrom H., Lynh H., Ghadirian P et al. Breast-feeding and the risk of breast cancer in BRCA carriers. J Natl Cancer Inst 2004;96:1094—8.
19. Culliance C., Lubinski J.,
Neuhausen S. et al. Effect of pregnancy as a risk factor for breast cancer in BRCA1/BRCA2 mutation carriers. Int J Cancer 200 5;117:988—91.
20. McLaughlin J., Risch H., Lubinski et al. Reproductive risk factors for ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 muta-
tions: a case-control study. Lanc Oncol 2007;8:26-34.
21. Friedman E., Kotsopoulos J., Lubinski J. et al. Spontaneous and therapeutic abortions and risk of breast cancer among BRCA mutation carriers. Breast Cancer Res 2006;8:1-7.
22. Ishida T., Yokoe T., Kasumi F. et al. Clinicopathologic characteristics and prognosis of breast cancer patients associated with pregnancy and lactation: analysis of case-control study in Japan Jpn J Cancer Res 1992;83:1143-9.
23. Johannsson O., Borg A., Olsson H. Pregnancy-associated breast cancer in BRCA1 and BRCA2 germline mutation carriers. Lancet 1998;352:1359-60.
24. Fisher B., Constantino J.,
Wickerham D. et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. J Natl Cancer Inst 2005;97:1652-62.
25. Vogel V., Costantino J., Wicktrham D. et al. Effects of tamoxifen as raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes: the NSABP Study P-2 trial. JAMA 2006;295:2727-41.
26. Chien A., Goss P. Aromatase inhibitors and bone health in women with breast cancer. J Clin Oncol 2006;24:5305-12.
27. Grondwald J., Tung N., Foulkes W et al. Tamoxifen and contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers. Int J Cancer 2006;118:2281-4.
28. Rebbeck T., Friebel T., Lynch H. et al.
Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J Clin Oncol 2004;22:1055—62.
29. Finch A., Beiner M., Lubinski J. et al. Salpingo-oophorectomy and risk of ovarian, fallopian tube and peritoneal cancers in women with BRCA1 or BRCA2 mutation. JAMA 2006;296:185—92.
30. Rebbeck T., Friebel T., Wagner T. et al. Effect of short-term hormone replacement therapy on breast cancer risk reduction after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Jncol 2005;23:7804—10.
31. Meijers-Heijboer E., Verghoog L., Brekelmans C. et al. Presymptomatic DNA testing and prophylactic surgery in families with a BRCA mutations. Lancet 2000;355:2015—20.
32. Botkin J., Smith K., Croyle R. et al. Genetic testing for BRCA1 mutation: prophylactic surgery and screening behavior in women two years post testing. Am J Hum Genet 2003;11:201—9.
33. Narod S., Foulkes W. BRCA1 and BRCA2: 1994and beyond. Nat Rev Cancer 2004;4:665—76.
34. Whittemore A. et al. Oral contraceptive use and ovarian cancer risk among carriers of BRCA1 or BRCA2 mutation. Br J Cancer 2004;91:1911—5.
35. Liede A., Aurell R., Turner C. et al. Preimplantation genetic diagnosis: patients experiences and attitudes. Hum Reprod 2002;17:2464—7.
ИММУННЫЙ СТАТУС У ПАЦИЕНТОК С ТРОФОБЛАСТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ
Б.О. Толокнов, Е.Г. Славина, З.Г. Кадагидзе, К.П. Лактионов, Е.Е. Махова, А.И. Черткова, И.В. Маркина
ГУРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
IMMUNITY IN PATIENTS WITH TROPHOBLASTIC DISEASE B.O. Toloknov, E.G. Slavina, Z.G. Kadagidze, K.P. Laktionov, Е.Е. Makhova, A.I. Chertkova, I.V. Markina
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
The investigation included 39 female patients with different forms of trophoblastic disease whose immunity was studied by the currently available procedures. The patients were divided into 2 groups. Group 1 comprised 29patients with a history of hydatidiform mole, who received no chemotherapy (CT) since an analysis of the data did not show the presence of a trophoblastic tumor. Group 2 consisted of 10patients with a verified trophoblastic tumor who received CT with various drugs. The patients with trophoblastic disease were found to have some abnormal immunological parameters; however, they differ little in patients with the malignant and benign course of the disease and cannot serve as a prognostic factor. Activated lymphocytes were substantially increased in both groups, suggesting an active immune response to antigen-foreign cells expressing along with parenteral antigens. The patients with hydatidiform mole have the sign to be further studied, that is a reduction in the count of CD25-positive T lymphocytes, possibly, suppressor cells.
Key words: suppressor cells, trophoblastic disease, hydatidiform mole, chemotherapy, immunity
Проблема
