CC BY
63
ПРОГРАММА НЕПРЕРЫВНОГО ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ПО НЕФРОЛОГИИ
© Э. Ли берма н. I999
УДК 616.617/.62-008.17-053.13/.S
Э.Либерман
ПУЗЫРНО-МОЧЕТОЧНИКОВЫЙ РЕФЛЮКС: ОТ ВНУТРИУТРОБНОГО ПЕРИОДА ДО ВЗРОСЛОГО ВОЗРАСТА
Е. Liberman
VESICOURETERIC REFLUX: IN UTERO TO ADULTHOOD
Медицинский факультет Южно-Калифорнийского университета, г. Лос-Анджелес, Калифорния, США
Ключевые слова: пузырно-мочеточниковый рефлюкс, рефлкжс-нефропатия. Key words: vesicoureteric reflux, reflux-nephropathy.
Успехи в изучении рефлюксов в течение последних 30 лет связаны с выявлением аномалий почек плода с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) [4, 7, !0, 12, 19], описанием в общих чертах происхождения пузырно-моче-точниковых рефлюксов (ПМР) [9], определением взаимосвязи между длительностью рефлюк-са и процессами рубцевания в мочевыделитель-ной системе [23], описанием морфологической картины склерозированных почек [3,6] и данными об эволюции рефлюкса с детского до взрослого возраста [24] при особом внимании к пренатальному периоду [18,20].
В настоящем обзоре сделана попытка представить данные, интересные прежде всего для клинической практики. Она основана как на изучении материалов публикаций, так и более чем на тридцатилетнем личном клиническом опыте, приобретенном автором в Южно-Калифорнийском университете. Именно с позиций такого опыта рассматриваются сведения и противоречия в проблеме ПМР. Эта статья ограничивается данными о первичном необструктив-ном рефлюксе. Данные о структурных аномалиях не вошли в представленный обзор.
УЗИ И АНОМАЛИИ РАЗВИТИЯ ПЛОДА
Внедрение в практику и широкое использование ультразвукового метода исследования беременных облегчило раннее выявление аномалий развития почек плода. Почки и мочевой пузырь визуализируются при УЗИ с 16—17-й недели гестации. Неправильная трактовка результатов, полученных на таких сроках беременности, объясняется использованием устаревшего оборудования, недостаточным опытом исследователя и недоразвитием мочевыводящих путей плода. Во избежание ошибок, которые могут дорого стоить как с финансовой стороны , так и в отношении здоровья беременных, врачи УЗИ и акушеры-гинекологи должны иметь достаточ-
ный опыт. УЗИ беременных , несмотря на потенциальные ошибки, наиболее информативно в отношении выявления структурных аномалий развития, которые могут сочетаться с рефлюк-сом. Однако с помощью УЗИ определяют только вторичные по отношению к обструкции изменения вышележащих отделов мочевыводящих путей. Дисплазия развивается, если обструкция появляется до 20-й недели гестации. Возникновение обструкции мочевыводящих путей плода после 20-й недели беременности приводит к аномалиям развития паренхимы, включая муль-тикистоз (обычно односторонний) и наследственные формы поликистозной болезни. Тяжелые нарушения почек связаны с маловодием, которое часто сочетается с гипоплазией легких. Обструкция, развивающаяся после 20-й недели гестации, может также привести к гидронефрозу с развитием нефросклероза или без него. В течение последних 20 лет стратегия коррекции аномалий развития плода изменилась. Изначально попытки внутриутробного вмешательства при обструктивных изменениях мочеточников часто приводили к почечной недостаточности из-за необратимых повреждений почек [12]. В дальнейшем постнатальная смертность вследствие тяжелой гипоплазии легких предопределила изменение подхода. В последнее время вопрос о внутриутробном вмешательстве обсуждается только в редких случаях легко корригируемых изменений, приводящих к развитию гидронефроза. Наиболее частой причиной развития гидронефроза в этой группе больных являются задние уретральные клапаны. Тяжелые клапанные аномалии сочетаются с маловодием и повреждением вышележащих отделов мочевыводя-щего тракта плода. Уменьшение степени обструкции должно в теории замедлять прогресси-рование повреждений почек. В настоящее время остается проблема дифференцирования задних уретральных клапанов от prune belly syndrome,
который часто сочетается с тяжелыми изменениями уретры у новорожденных мальчиков [19|.
Оценка выраженности гидронефроза у плода оставалась неточной до введения классификации A. Grignon и соавт. в 1986 г. [13]. Эта классификация основана на: 1) выраженности дилатации чашечек; 2) размерах лоханки; 3) наличии или отсутствии атрофии кортикальной части паренхимы почек у плода в возрасте менее 20 нед (рис. 1).
После того как была принята классификация, появилась необходимость оценки значимости антенатальной дилатации лоханки. Соотношение нарушений у плодов мужского и женского пола составило приблизительно 4:1, а у детей старшего возраста рефлюкс встречается чаше у девочек.
G. Walsh, P.A. Dubbins [251 в 1996 г. при обследовании с помощью УЗИ женщин с 18-не-дельной беременностью выявили дилатацию почечных лоханок (ДПЛ) плодов в 75 случаях. Из этой группы при умеренной или тяжелой дилатации (более 15 мм) в антенатальном периоде у 6 детей (17%) был выявлен ПМР, а у 22 — не было ни ПМР, ни обструктивных изменений. В 1997 г. N.G. Anderson и соавт. [1] доложили результаты проспективного исследования, целью которого являлось определение взаимосвязи дилатации лоханок у плода с развитием ПМР у детей. Авторы уменьшили критерий дилатации лоханки с 10—15 мм до 4 мм. Получены следующие результаты : в 426 случаях имело место расширение лоханок, из них у 326 в постнатальном периоде выполнено УЗИ, 264 — цистоуретрография. У 33 детей обнаружен первичный ПМР и у 5 — вторичный (сочетающийся с аномалиями развития). Таким образом, только в 38 случаях из 426 (15%) дилатация лоханки у плода впоследствии — после рождения ребенка — оказалась связанной с ПМР. Следовательно, прогноз развития ПМР у детей с указанием в анамнезе на дилатацию лоханок в пре-натальном периоде остается не ясным. К сожалению, к настоящему времени нет долгосрочных (более 5 лег) исследований данного вопроса на большом статистическом материале.
Современная клиническая тактика по выявлению и ведению ПМР включает: УЗИ новорожденного на 2—3-й день жизни, если во внутриутробном периоде имела место дилатация лоханок; проведение профилактической терапии уроантисептиками всем детям с подозрением на ПМР, особенно если выполнялась цистоуретрография; а также УЗИ в 3 мес и 1 год, если были найдены изменения вышележащих отделов мо-чевыводящего тракта. Необходимость выполнения УЗИ через год определяется вариабельностью изменений в течение первых 12 мес жизни. Помимо этого, показано проведение соотвег-
Степени Состояние Размеры
гидронефроза чашечек лоханки (см)
Физиологическое
IV
V
Нормальное 1—1,5
Легкая дилатация >1,5
Умеренная дилатация >1,5
Выраженная дилатация >1,5 и атрофия коры
Рис. 1. Степени гидронефроза плода (I—V).
ствующей терапии уроантисептиками всем до самостоятельного исчезновения рефлюкса или успешного хирургического лечения. Таким образом, основной стратегической задачей курации пациентов с расширением лоханок во внутриутробном периоде является предотвращение развития инфекции мочевыводящих путей и про-грессирования почечной недостаточности.
ПУЗЫРНО-МОЧЕТОЧНИКОВЫЙ
РЕФЛЮКС У ДЕТЕЙ
Под рефлюксом понимают ретроградный ток мочи в один или оба мочеточника с или без «заброса» мочи в почки. С 1985 г. используется международная классификация рефлюкса [15], представленная на рис. 2. 1 степень — «заброс» мочи только в мочеточник; II степень — «заброс» мочи в мочеточник, лоханки и чашечки без их расширения и деформации чашечек;
III степень — небольшая или умеренная дилатация и/или извилистость мочеточника, небольшое или умеренное расширение лоханки в сочетании с легким сглаживанием сводов чашечек;
IV степень — умеренная дилатация и/или извилистость мочеточника, умеренное расширение лоханки и чашечек; полная облитерация острого угла сводов, но сохранность папиллярных вдавлений в большинстве чашечек; V степень — выраженная дилатация мочеточников, лоханок и чашечек, папиллярные вдавления в большинстве чашечек не визуализируются. С 1975 г. стали употреблять термин рефлюксная нефропатия (РН), сменивший понятие хронического атро-
i
I II III IV V
Рис. 2. Международная классификация рефлюкса (I—V степени).
фического пиелонефрита [14]. Под рефлкжсной нефропатией исходно понимали состояние, обычно связанное с ПМР, дебютирующее в первые 5 лет жизни и характеризующееся развитием больших полей фиброза в почках (часто биполярного; рис. 3). На рис. 3 представлена схема мочеточнико-лоханочного и внутрипочеч-ного (из лоханки в почечную паренхиму) реф-люксов. Внутрипочечный рефлюкс, называемый также пиелотубулярным обратным током , рассматривают как один из основных факторов, способствующих развитию склероза. Возникновение биполярного склероза у детей с РН объясняется также анатомическими особенностями сосочков (рис. 4). Комплексные или составные сосочки, изображенные слева, находятся в области полюсов почек (см. рис. 4). Они имеют множественные каналы в центральной вогнутой части сосочка, по которым возможен как физиологический, так и обратный ток мочи. Эти каналы, известные также как протоки Беллини, широко раскрыты в центральной части сложного сосочка. На-
против, простые сосочки, локализующиеся вдоль центральной части лоханки, благодаря конической форме и щелевидным протокам Беллини, являются барьером для ретроградного тока мочи. Указанная анатомическая особенность сосочков считается одним из основных факторов риска развития нефросклероза наряду с недоразвитием почек.
НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РЕФЛЮКС
В литературе описаны семьи, в которых рефлюкс различных степеней тяжести встречался в нескольких поколениях. R.R. Bailey и соавт. [2] описали австралийскую семью, где рефлюкс был выявлен в трех поколениях. Как показано на рис. 5, у мужчины 31 года имели место рефлюксная нефропатия и хроническая почечная недосточность (ХПН), как и у его 7-летнего сына. Поскольку генетическое исследование не проводилось, все выводы могут быть не вполне корректными. Еше одна работа, посвященная вопросу наследственности [8], охватывает два поколения. В этом исследовании показано, что у сибсов рефлюкс встречается в 10— 20 раз чаше, чем в популяции. Среди родителей у 7 матерей из 183 и у 2 отцов из 181 выявлен нефросклероз. Авторы заключили, что наследование — полигеиное. Другие работы направлены в основном на изучение наследования реф-люксов у сибсов [5,21]. L.P. Conolly и соавт. |5] исследовали 108 сибсов с латентным ПМР и разделили их по выраженности изменений и одно- и двусторонности поражения. Через 4 года зафиксировано следующее: у 57 больных рефлюкс скорригирован медикаментозно, 43 — продолжено консервативное лечение и 8 — перенесли пластику мочеточника. Авторы отметили, что «с вероятностью излечения не коррелировали ни вовлечение одного или двух мочеточников, ни возраст, в котором был диагностирован рефлюкс». В литературе, посвященной рефлюк-сам, «красной нитью» проходит мысль о необходимости профилактики инфицирования детей с ПМР во избежание заболеваемости и повреждения почек. В течение последних 40 лет J.M. Smellie и соавт. |24], J. Winberg [26],
Рис. 3. Схема мочеточнико-лоханочного и внутрипочечного рефлюксов (стрелками обозначен заброс мочи).
P.G.Rensley и соавт. [22] и некоторые другие авторы являются пионерами в изучении не-осложненного ПМР. D. Edwards и соавт. [9] описали необструктивный ПМР у детей с впервые выявленным рефлюксом после перенесенной инфекции мочевыводящих путей. На 75 детей (в возрасте от 3 нед до 12 лет) приходился 121 случай рефлюкса в мочеточники и в девяти случаях имели место признаки нефросклероза. Наблюдение продолжалось от 7 до 15 лет. За это время рефлюкс спонтанно разрешился у 53 больных; также у 53 — инфекционный процесс в мочевыделительной системе не рецидивировал на фоне профилактической терапии уро-антисептиками и у 22 — было одно или больше обострений. У 16 детей рефлюкс сохранялся. Более высокая степень рефлюкса в начале наблюдения увеличивала вероятность персистенции. Рост почек наблюдался даже там, где исходно имел место нефросклероз, но области склерозирования расширялись несмотря на тщательное наблюдение и лечение. J. Winberg (26] подчеркнул риск развития нефросклероза, если инфекция мочевыводящих путей остается нелеченой. Работы P.G. Rensley и соавт. [22], посвященные патогенезу склерозирования почек у экспериментальных животных, усилили интерес к инфекции, связанной с рефлюксом, как к основной причине развития нефросклероза.
J.M. Smellie и соавт. [23] в 1975 г. описали взаимосвязь рефлюкса и склерозирования. Выраженность внугрилоханочного давления, измеренного ретроградно, привела к заключению о том, что рефлюкс является важным фактором, способствующим гибели почек (рис. 6, г). Эти изменения являются наиболее далеко зашедшими проявлениями рефлюксной нефропатии.
ПМР И НЕФРОСКЛЕРОЗ
Классификация нефросклероза (см. рис. 6): а — умеренный — с одним или двумя полями склероза; б — тяжелый — повреждение более чем двух чашечек с участками нор-мапьной паренхимы; в — генерализованная деформация чашечек с вариабельным уменьшением паренхимы; г — сморщенная почка.
Неопределенность и противоречия в отношении ведения пациентов с рефлюксом явились катализатором многих исследований в педиатрии. Расхождения в классификациях затрудняли решение проблемы клинической значимости степени необструктивного рефлюкса у пациентов различных возрастов. Оставался без ответа вопрос о целесообразности попыток хирургической коррекции изолированного рефлюкса в детском возрас-
1 — заболевание грчек, выявленное в 50-летнем возрасте; 2 — рефлюкс-нефропатия и ХПН в возрасте 31 года; 3 — рефлюкс-нефропатия в возрасте 29 лет; 4 — рефлкжс-кефропатия и ХПН в возрасте 7 лет; 5 — рефлюкс-нефропатия в возрасте 3 лет; 6 — двусторонний выраженный пузырно-мочеточниковый рефлюкс в возрасте 1 нед; 7 — Spina bifida в возрасте 1 года.
Рис. 6. Классификация нефросклероза при пузырно-мочеточниковом рефлкжсе (объяснения в тексте).
те или он является проявлением недоразвития мочевыделительной системы, которое может разрешаться со временем. Международное изучение рефлюкса у детей (International Reflux Study in Children — IRSC), начатое в 1981 г. |16], обеспечило подходы к определению основных направлений тактики ведения детей с ПМР [11J. IRSC — муль-тицентровое, проспективное рандомизированное исследование для сравнения терапевтического и хирургического методов лечения начального ПМР, степеней III и IV (см. рис. 2) у детей от 0 до 10 лет. В 1992 г. были опубликованы результаты первых пяти лет наблюдений [17]. В изучаемую группу вошли 434 ребенка с тяжелыми степенями рефлюкса. У 80 детей после начала исследования рефлюкс стал незначительным и они были исключены. В течение пяти лет наблюдения 50% пациентов оставались не инфицированными на фоне профилактической терапии уроантисептиками. В сформированных затем двух группах сравнения не было различий в числе обострений и их выраженности, а также в количестве случаев и тяжести нефросклероза. Критические комментарии и рекомендации доклада сводились к следующему [10|: 1) низкие степени рефлюкса (I и II) обычно исчезают со временем, если не сочетаются с хронической инфекцией и/или аномалиями развития мочевыводя-
шей системы; 2) хирургическая реимплантация необходима в тех случаях, когда: а) рефлюкс и инфекционный процесс рецидивируют; б) есть сочетание со значительными анатомическими пороками; в) имеется высокая степень рефлюк-са (V, см. рис.2); г) очевидны рефлюкс и значительное склерозирование.
РЕФЛЮКС И БЕРЕМЕННОСТЬ
Вопрос о влиянии рефлюкса на исход беременности дебатируется. В. 1996 г. Р. Jungers и со-авт. [18] опубликовали результаты ретроспективного исследования, выполненного во Франции. У всех пациенток (158 женщин с 375 беременностями суммарно в анамнезе) имелся нефроскле-роз, расцененный как следствие РН. Из этих 158 женщин 21 перенесла хирургическое вмешательство до беременности, у 64 — рефлюкс разрешился, а у 49 — персистировал. В исследование были включены данные с 1965 по 1994 г. Из-за изменений в тактике ведения за это время для оценки были выделены два периода: 1965— 1984 гг. (162 беременности) и 1985—1994 гг. (213 беременностей). Исходы беременностей представлены в таблице.
Родоразрешение среди женщин с рефлюксом
Всего 1965-1984 1985-1994
Число пациенток 158 67 91
Беременности 375 162 213
Выкидыши 22 10 12
Мертворожденные 14 9 5
Живой ребенок 318 132 186
Авторы пришли к заключению, что улучшение результатов связано с повышением качества ухода и наблюдения за беременными, а также благодаря появлению «мягких» терапевтических агентов и совершенствованию оказания акушерской помощи. РН у беременных обычно не оказывают негативных влияний на мать или ребенка в тех случаях, когда не наблюдается стойкого увеличения концентрации сывороточного креа-тинина во время беременности.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Anderson N.G., Abbort G.D., Mogridge N. etal. Vesicoureteral reflux in the newborn: Relationship to fetal renal pelvic diameter // Pediatr Nephrol.—1997,—Vol. 11 .—P. 610—616.
2. Bailey P.R. Reflux Nephropathy / Ed. C.H. Hodson, P.Kincaid-Smith.—New York: Masson.—1979.
3. Bernstein J., Arant B.S.jr. Morphological characteristics of segmental renal scarring in vesicoureteral reflux // J. Urol.— 1992,—Vol. 148, № 2,—P. 1712.
4. Blachar A., Blachar Y., Livne P.M. et al. Clinical outcome and followup of prenatal hydronephrosis // Pediatr. Nephrol.— 1994.—'Vol. 8.—P. 30—35.
5. Connolly L.P., Treves S.T., Zurakowski D. et al. Natural history of vesicoureteral reflux in siblings // J. Urol.—1996,— Vol. 156.-P. 1805—1807.
6. Cotran R.S. Glomerulosclerosis in reflux nephropathy // Kidney lnt.-1982.-Vol. 21.-P. 528-543.
7. Coret A., Morag В., Katz M. et al. The impact of fetal screening on indications for cystourethrography in infants // Pediatr.Radiol—1994—Vol. 24,—P. 516—518.
8. De Vargas A., Evans K., Ransley P.G. et al. Vesicoureteric reflux: A family study // Medical Genetics.—1978.—Vol. 15,— P. 85-96.
9. Edwards D., Normand I.C.S., Prescod N. et al. Disappearance of vesicoureteric reflux during long-term prophylaxis of urinary tract infection in children // British Medical J.— 1977.-Vol. 2.-P. 285-288.
10. Elder J.S. Commentary: Importance of antenatal diagnosis of vesicoureteral reflux // J. Urol.—1992.—Vol. 148.— P. 1750—1754.
11. Elder J.S., Peters C.A., Arant B.S. et al. Pediatric vesicoureteral reflux guidelines panel summary report on the management of primary vesicoureteral reflux in children // J. Urol.— 1997.—Vol. 157,—P. 1846-1851.
12. Gioor J.M. Management of prenatally detected hydronephrosis // Mayo Clinic Proceedings.—1995,—Vol. 70.— P. 145—152.
13. Grignon A., Filion R., Filiatrault D. etal. Urinary tract dilation in utero: Classification and clinical applications // Radiology.—1986,—Vol. 160,—P. 645—647.
14. Hodson C.H., Maling T.M.G., McManamon P.H. et al. The pathogenesis of reflux nephropathy (chronic atrophic pyelonephritis) // British J. Radiol.—1975.—Vol. 48.— Suppl. 13.—P. 1—25.
15. International Reflux Study in Children: International system of radiographic grading of vesicoureteric reflux // Pediatr. Radiol.—1986.—Vol. 105.—P. 15.
16. International Reflux Study Committee Report: Medical versus surgical treatment of primary vesicoureteral reflux: a prospective international reflux study in children // J. Urol.— 1981,—Vol. 125.—P. 277.
17. International Reflux Study in Children. Five year study of medical or surgical treatment in children with severe reflux: radiological findings//Pediatr. Nephrol.—1992,—Vol.6.—P. 223—230.
18. Jungers P., Houillier P., Chauveau D. et al. Pregnancy in women with reflux nephropaty // Kidney Int.—1996.—Vol. 50.— P. 593-599.
19. King L.R. Fetal hydronephrosis // Mayo Clinic Proceedings.—1995.—Vol. 70,—P. 601—602.
20. Mansfild J.T., Snow B.W., Cartwright P.C. et al. Complications of pregnancy in women after childhood reimplantation for vesicoureteral reflux: An update with 25 years of followup // J.Urol.—1995,—Vol. 154.—P. 787—790.
21. Noe H.N. The long-term results of prospective sibling reflux screening//J. Urol.—1992,—Vol. 148, Pt.2—P. 1739.
22. Ransley P.G., Risdon R.A., Godley M.L. High pressure sterile vesicoureteral reflux and renal scarring: An experimental study in the pig minipig // Contrib. Nephrol.—1984,—Vol. 39,— P. 320-343.
23. Smellie J.M., Edwards D., Hunter N. et al.Vesicoureteral reflux and renal scarring // Kidney Int.—1975.—Vol. 8,—P. S65.
24. Smellie J.M., Prescod N.P., Shaw P.J. et al. Childhood reflux and urinary infection: A follow-up of 10—41 years in 226 adults // Pediatr. Nephrol.—1998,—Vol. 12,—P. 727-736.
25. Walsh G., Dubbins P.A. Antenatal renal pelvis dilation: A predictor of vesicoureteral reflux? // Amer J. Radiol.—1996.— Vol. 167.—P. 897-900.
26. Winberg J. Clinical aspects of urinary tract infection // Pediatr. Nephrology, 2-d / Eds. M.A.Holliday, T.M. Barra», R.L.Vernier.—Baltimore: Williams and Wilkins.—1987.— P. 626—646.
Поступила в редакцию 10.03.99 г.
Перевод с андийского П.В.Гаврюенкова
