CC BY
14
ПУТИ УЛУЧШЕНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ
М. И. Неймарк, А. Г. Зальцман, А. В. Акатов, А. В. Беллер, С. В. Зайцев, М. В. Боярков
ГОУ ВПО Алтайский государственный медицинский университет, кафедра анестезиологии и реаниматологии НУЗ Отделенческая клиническая больница на ст. Барнаул ОАО «РЖД», Отделение анестезиологии и реанимации, Отделение сосудистой хирургии
Ways of Improving the Results of Treatment for Pulmonary Thromboembolism
M. I. Neimark, A. G. Zaltsman, A. V. Akatov, A. V. Beller, S. V. Zaitsev, M. V. Boyarkov
Department of Anesthesiology and Reanimatology, Altai State Medical University, Unit of Anesthesiology and Reanimatology, Unit of Vascular Surgery, Circular Clinical Hospital at the Barnaul Station, AOA «RZhD»
Цель исследования — поиск метода введения фибринолитического препарата в легочную артерию для повышения эффективности тромболитической терапии. Материал и методы. Обследовано 20 больных с субмассивной односторонней тромбоэмболией легочной артерии. У 10 больных 1-й группы проводили селективный тромболизис. У 10 больных 2-й группы использовали локальную тромболитическую терапию (патент РФ №2376042). Моделировали тромболизис контрастом, исследовали давление в легочной артерии в области ее бифуркации и в области тромба, концентрации фибринолитического препарата в области тромба и кубитальной вене. Анализировали осложнения тромболитической терапии. Результаты исследований. В области бифуркации легочной артерии регистрировали давление в среднем выше на 6,2±0,9 мм рт.ст, чем в области тромба. Моделирование селективного тромболизиса контрастом показало его движение в область, противоположную тромбу. Моделирование локального тромболизиса показало распространение контраста вдоль тромба и отсутствие его попадания в системный кровоток. При локальном тромболизисе концентрация фибринолитического препарата в области тромба, после введения тест-дозы, в 930 раз превышала этот показатель при селективном. Концентрация Актилизе в периферической вене при локальном методе была достоверно ниже, чем при селективном. При проведении селективного тромболизиса не обнаружено различий в концентрации Актилизе в области тромба и периферической вене. У больных 1-й группы регистрировались геморрагические осложнения. У больных 2-й группы осложнений не отмечено. Заключение. Полученные данные показывают неэффективность селективной тромболитической терапии. Вводимый фибрино-литический препарат вымывается в системный кровоток, что подтверждается отсутствием различий концентраций Актилизе в области тромба и периферической вене. Локальный метод повышает концентрацию препарата в области тромба, по сравнению с селективным, распространяясь вдоль тромба, препарат не попадает в системный кровоток, что снижает количество осложнений. Эффективность метода подтверждается нормализацией давления в легочной артерии. Ключевые слова: локальный тромболизис, селективный тромболизис, тромбоэмболия легочной артерии, концентрация Актилизе, моделирование тромболизиса.
Objective: to search for a procedure for drug injection into the pulmonary artery to enhance the efficiency of thrombolytic therapy. Subjects and methods. Twenty patients with submassive unilateral pulmonary thromboembolism were examined. Selective thrombolysis was performed in 10 patients of Group 1. Local thrombolytic therapy (RF patent No. 2376042) was used in 10 patients of Group 2. The authors simulated thrombolysis with a contrast agent and studied pressure in the pulmonary artery in the sites of its bifurcation and a thrombus and the concentration of a fibrinolytic agent at the site of a thrombus and in the cubital vein. Thrombolytic therapy-induced complications were analyzed. Results. Pressure at the site of the pulmonary artery bifurcation was recorded to be, on the average, 6.2±0.9 mm Hg higher than that at the site of the thrombus. Simulation of selective thrombolysis by the contrast agent showed its movement to the area contralateral to the thrombus. Local thrombolysis simulation indicated the spread of the contrast agent along the thrombus and its failure to enter the systemic bloodstream. In local thrombolysis, the concentration of a fibrinolytic agent at the site of the thrombus after administration of a test dose was 930 times greater than that during selective thrombolysis. With local thrombolysis, the peripheral venous concentration of Actilyse was significantly lower than that with selective thrombolysis. During the latter, there were no differences in the Actilyse concentration at the site of the thrombus and in the peripheral vein. Hemorrhagic events were recorded in Group 1 patients. These were absent in Group 2. Conclusion. The findings demonstrate that selective thrombolytic therapy is ineffective. The administered fibrinolytic agent is washed out into the systemic bloodstream, as confirmed by the absence of differences in the concentrations of Actilyse at the site of the thrombus and in the peripheral vein. As compared with selective thrombolysis, local one elevates the concentration of the agent at the site of the thrombus; by spreading
_ along the thrombus, the agent fails to enter the systemic
bloodstream, which reduces the number of complications. The Адрес для корреспонденции (Correspondence to): efficiency of the method is evidenced by normalization of pul-
monary pressure. Key words: local thrombolysis, selective Акатов Авдрюй Владиславович thrombolysis, pulmonary thromboembolism, Actilyse concen-
Ernaih anest<m@mail.m tration, thrombolysis simulation.
Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) — одна из наиболее важных проблем современной клинической медицины и является третьим по частоте летальности острым кардиоваскулярным заболеванием [1, 2].
В настоящее время распространенность ТЭЛА оценивается в 0,5 случаев на 1000 человек в год. ТЭЛА обычно развивается на фоне предшествующего тромбоза вен бассейна малого таза и\или нижних конечностей и является частой причиной летального исхода после оперативных вмешательств [2].
Несмотря на успехи в лечении ТЭЛА смертность от нее остается довольно высокой — 7—8% у гемодина-мически стабильных пациентов, 25—33% у больных с системной гипотензией, 67% и выше у больных с цирку-ляторным коллапсом, которым проводилась легочно-сердечная реанимация [1—5].
При лечении ТЭЛА первоочередной задачей является устранение обструкции легочной артерии и восстановление ее проходимости. До настоящего времени с этой целью используются тромбэктомия из легочной артерии и тромболитическая терапия [6].
Введение тромболитических препаратов в легочную артерию предусматривает достижение более высокой концентрации препарата в области эмбола, в надежде ускорить его лизис. Техника селективного тромболизиса подразумевает подведение катетера непосредственно к тромбу, либо установку катетера в тромб и инфузию тромболитического препарата в катетер шприцевым дозатором [4, 7].
В 2006 г. в журнале Chest был опубликован результат систематического обзора, показывающего, что даже при клинически эффективной селективной тром-болитической терапии в легочной артерии остаются тромбы через 8 дней в 87% случаев, через 6 недель — в 68% случаев, через 3 месяца — в 65% случаев, через 6 месяцев — в 57% случаев, через 11 месяцев — в 57% случаев. Таким образом, больше чем у половины пациентов с ТЭЛА, получавших клинически эффективную тромбо-литическую терапию, сохраняется легочная гипертен-зия, обусловленная неадекватным тромболизисом [8].
Объяснение низкой эффективности селективного тромболизиса заключается в следующем обстоятельстве.
В 1988 г. Verstrate M. et al. сравнили реканализа-ционное действие внутривенного тромболизиса и селективной тромболитической терапии и обнаружили, что селективное введение тромболитического препарата не имеет никакого преимущества перед внутривенным. Причину отсутствия разницы в эффективности методов объяснили экспериментальные исследования Schmitz-Rode T. et al. При массивной эмболии в легочном русле происходит формирование воронки проксимально от окклюзирующего эмбола и любая жидкость вводимая в катетер, установленный перед эмболом, лишь очень малое время контактирует с ним и быстро вымывается в свободные от тромбов ветви легочной артерии с последующим системным разведением [9, 10].
Целью нашей работы явился поиск метода введения фибринолитического препарата в легочную арте-
рию для достижения его высокой концентрации в области тромба и повышения эффективности фибринолити-ческой терапии.
Материалы и методы
Обследовано 20 больных с субмассивной односторонней тромбоэмболией легочной артерии, поступивших в нашу клинику с 2007 по 2009 гг.
В условиях ангиорентгеноперационной после катетеризации подключичной вены интродьюсером производили илиока-ваграфию и устанавливали кава-фильтр. Затем катетером Pig-Hunter производили ангиопульмонографию контрастом Омнипак. После ангиорентгенографической верификации тромба в легочной артерии, у 10-и больных 1-й группы катетер оставляли в области тромба, после чего моделировали селективную тромболитическую терапию введением в него контраста со скоростью 1, 5, и 10 мл/сек. Исследование занимало 2 минуты, после чего проводилась селективная фибринолитическая терапия препаратом Актилизе компании Берингер Ингельхайм в дозе 100 мг. Шприцевым дозатором вводили 10 мг в течение 10 минут, последующие 90 мг вводили в течение 2-х часов.
У 10-и больных 2-й группы к тромбу подводили катетер Сван-Ганса, раздували баллон катетера и моделировали локальную тромболитическую терапию (патент РФ №2376042), введением контраста в пространство ограниченное тромбом и раздутым баллоном катетера со скоростью 1 мл/сек. Исследование занимало 2 минуты, после чего проводили локальную тромбо-литическую терапию препаратом Актилизе в дозе 100 мг. Первые 10 мг вводили шприцевым дозатором в течение 10 мин, последующие 90 мг в течение 2-х часов.
Непосредственно по ходу и в течение часа после проведения тромболитической терапии проводили исследования концентрации Актилизе в легочной артерии в области тромба и в кубитальной вене, для чего одновременно забирали кровь из катетера и кубитальной вены на следующих этапах: после введения тест-дозы Актилизе, через 30 мин от начала введения основной дозы, по окончанию тромболитической терапии, через 15 мин после окончания тромболитической терапии, через 60 мин после окончания тромболитической терапии. В полученной плазме определяли концентрацию Актилизе методом жидко-жидкостной хромотографии.
Анализировали осложнения тромболитической терапии.
Результаты и обсуждение
При сравнении давления в области бифуркации легочной артерии и в области тромба оказалось, что в области бифуркации легочной артерии оно было в среднем выше на 6,2±0,9 мм рт. ст.
При моделировании селективного тромболизиса контрастом было выявлено, что введение контраста со скоростью 1 мл/сек не позволяло верифицировать его наличие в кровотоке около тромба (рис. 1). Введение контраста со скоростью 5 мл/сек обнаруживало контраст, выходящий в кровоток из катетера, но не позволяло определить направление его движения (рис. 2). Повышение скорости введения контраста до 10 мл/сек четко выявляло его выход из катетера и дальнейшее движение в сторону, противоположную тромбу, в системный кровоток (рис. 3).
При введении контраста через катетер Сван-Ганса после раздувания его баллона четко определялось движение контраста по тромбированной артерии вдоль
Рис. 1. Селективный тромболизис. Катетер подведен к тромбу в легочной артерии. Скорость введения контраста 1 мл/сек. За счет быстрого вымывания направление движения контраста не верифицируется.
Рис. 2. Селективный тромболизис. Катетер подведен к тромбу в легочной артерии. Скорость введения контраста 5 мл/сек.
Здесь и на рис. 3—5: Стрелкой указано направление движения контраста.
Рис. 3. Селективный тромболизис. Катетер подведен к тромбу в легочной артерии. Скорость введения контраста 10 мл/сек.
Рис. 4. Локальный тромболизис. Катетер подведен к тромбу, баллон катетера раздут. Начальный этап введения контраста.
Рис. 5. Локальный тромболизис. Катетер подведен к тромбу, баллон катетера раздут. Заключительный этап введения контраста.
тромба (рис. 4). При дальнейшем ангиорентгенографи-ческом исследовании видно распространение контраста вдоль тромба (рис. 5).
Данные сравнения концентраций Актилизе в периферической крови и области тромба преведены в табл. 1. Концентрация Актилизе в момент введения тест-дозы в легочную артерию при локальном тромбо-лизисе в 930 раз превышала концентрацию Актилизе на том же этапе исследования при селективном тромболи-зисе (р<0,001). Через 30 минут после введения тест-дозы концентрация Актилизе при локальном тромболизи-се в 100 раз превышала концентрацию препарата при селективном тромболизисе (р<0,001). К моменту окончания тромболитической терапии концентрация Акти-лизе становилась достоверно низкой при локальном тромболизисе, чем при селективном (р<0,001), что по-видимому связано с утилизацией фибринолитика тромбом. В дальнейшем достоверной разницы в концентрациях Актилизе в легочной артерии при локальном и селективном тромболизисе выявлено не было.
При сравнении концентраций Актилизе в плазме крови из периферической вены при введении тест-дозы и через 30 минут от начала введения основной дозы определялась достоверно низкая концентрация при ло-
Таблица 1
Сравнение изменений показателей концентраций Актилизе в легочной артерии и кубитальной вене
при селективном и локальном тромболизисе
Показатель Значения показателей на этапах исследования
Ед. изм. Тест-доза 30 мин Окончание 15 мин 60 мин
тромболизиса
М т М т М т М т М т
Легочная артерия локально мкг/мл 42,910 9,752 0,576 0,018 0,039 0,005 0,029 0,008 0,010 0,006
Легочная артерия селективно мкг/мл 0,046 0,006 0,058 0,005 0,078 0,006 0,023 0,004 0,016 0,003
р р<0,001 р<0,001 р<0,001 р>0,05 р>0,05
Кубитальная вена локально мкг/мл 0,017 0,003 0,020 0,004 0,018 0,007 0,018 0,006 0,018 0,006
Кубитальная вена селективно мкг/мл 0,043 0,006 0,047 0,008 0,036 0,007 0,029 0,006 0,021 0,005
р р<0,005 р<0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05
Примечание. Здесь и в табл. 2: р — достоверность различий между показателями.
Таблица 2
Сравнение изменений показателей концентраций Актилизе в легочной артерии и кубитальной вене
при селективном тромболизисе
Показатель Значения показателей на этапах исследования
Ед. изм. Тест-доза 30 мин Окончание 15 мин 60 мин
_тромболизиса_
МтМтМтМтМт
Легочная артерия селективно мкг/мл 0,046 0,006 0,058 0,005 0,078 0,006 0,023 0,004 0,016 0,003
Кубитальная вена селективно мкг/мл 0,043 0,006 0,047 0,008 0,036 0,007 0,029 0,006 0,021 0,005
р р>0,05 р>0,05 р<0,001 р>0,05 р>0,05
кальном тромболизисе, чем при селективном. По окончанию тромболитической терапии разницы в концентрациях Актилизе в кубитальной вене при селективном и локальном тромболизисе не было.
Сравнение концентраций Актилизе в легочной артерии и периферической вене при селективном тромболизисе представлено в табл. 2. До момента окончания тромболитической терапии достоверных различий в концентрации препарата в области тромба в легочной артерии и периферической вене нет. В момент окончания тромболитической терапии концентрация препарата в легочной артерии более чем в 2 раза превышает этот параметр в периферической вене, что, по-видимому, связано с низкой утилизацией препарата тромбом. Через 15 и 60 мин после окончания тромболитической терапии концентрации фибринолитического препарата как в легочной артерии, так и в кубитальной вене оказались статистически достоверно не различимы.
Следовательно, фибринолитический препарат, вводимый селективно в катетер, подведенный к тромбу, сразу вымывается в системный кровоток. Это подтверждается отсутствием достоверной разницы в концентрациях Актилизе в области тромба и кубитальной вене при селективном тромболизисе.
При локальном тромболизисе, за счет блокирования оттока препарата в системный кровоток значительно увеличивается его концентрация в области тромба, что повышает эффективность тромболитической терапии.
У больных 1-й группы регистрировались характерные для тромболитической терапии осложнения — гематомы места пункции подключичной вены — в 6-и случаях, развитие носовых кровотечений — в 9-и случаях, спонтанные гематомы — 2 случая.
У больных 2-й группы осложнений проведения тромболитической терапии (кровотечения, спонтанные гематомы, гематомы места пункции подключичной вены и т. д.) не было.
Полученные нами данные и определение направления движения контраста позволяют опровергнуть сведения об эффективности тромболитической терапии через катетер, подведенный к тромбу. По-видимому, при тромбоэмболии легочной артерии и блокировании в ней кровообращения линейная скорость коллатерального кровотока значительно увеличивается, в результате чего возникает эффект Бернулли. Весь контраст, вводимый через катетер, сразу вымывается в системный кровоток. Даже при скорости введения контраста 10 мл/сек не происходит его контакта с тромбом. Возникновение эффекта Бернулли подтверждается разницей в градиенте давлений около тромба и в области бифуркации легочной артерии.
При моделировании локального тромболизиса даже при минимальной скорости введения контраста в «блокированный» участок легочной артерии с одной стороны тромбом, а с другой стороны, баллоном катетера, не происходит его утечки в системный кровоток и контраст начинает распространяться вдоль тромба.
Таким образом, полученные нами данные объясняют причины низкой эффективности селективной тром-болитической терапии, когда скорость введения тромбо-литического препарата составляет 50 мл/час. Вводимый фибринолитический препарат сразу начинает вымываться в системный кровоток. По нашим данным при селективной тромболитической терапии не происходит существенного подъема концентрации препарата в области тромба, что подтверждается отсутствием достовер-
ных различий концентраций Актилизе в области тромба в легочной артерии и в периферической вене.
С другой стороны, проведение метода локального тромболизиса позволяет поднять концентрацию препарата в области тромба в 930 раз по сравнению с селективным методом. Моделирование локального тромболизиса показывает, что при локальном методе введения фибринолити-ческий препарат начинает распространяться вдоль тромба, что способствует более высокой его концентрации по всей длине тромба и как следствие более полному его лизису.
При проведении локального тромболизиса фиб-ринолитический препарат на первом этапе утилизируется тромбом и практически не попадает в системный кровоток, что способствует снижению количества осложнений, связанных с тромболитической терапией.
После окончания тромболитической терапии селективным методом давление в легочной артерии составило в среднем 32,11±2,44 мм рт. ст., при локальной технологии 15,49±1,07 мм рт. ст., что свидетельствовало об эффективном лизисе тромба.
Литература
1. Зайцев В. Т., Лодяная И. Н, Бойко В. В. Современные аспекты диагностики и лечения больных с эмболией легочной артерии. Харьков; ХГМУ: 1995.
2. Малиновский Н. Н, Натрадзе Д. А, Масленников С. Г. Клинические аспекты тромбоэмболии легочной артерии. В кн.: Диагностика и лечение тромбоэмболии легочной артерии. М.: Медицина; 1980. 3—5.
3. CarsonJ. L, Kelley M. A, Duff A. et al. The clinical course of pulmonare embolism. N. Engl. J. Med. 1992; 326 (19): 1240—1245.
4. Gonzales-Juanatey J. R, Valdes L, Amaro A. et al. Treatment of massive pulmonare tromboembolism with low intrapulmonary dosages of urokinase: short term angiographicand hemodinamic evalution. Chest 1992; 102 (2): 341—346.
5. Kasper W, Konstantinides S., Geibel A. et al. Management strategies and determinants of outcome in acute major pulmonary embolism: results of multicenter registry. J. Am. Coll. Cardiol. 1997; 30 (5): 1165—1171.
Выводы
1. Проведение селективной тромболитической терапии не имеет никаких преимуществ по сравнению с системной тромболитической терапией, поскольку не обеспечивает повышение концентрации фибринолити-ческого препарата в области тромба
2. Проведение локальной тромболитической терапии позволяет в 930 раз поднять концентрацию фиб-ринолитического препарата в области тромба по сравнению с селективной тромболитической терапией.
3. Проведение локальной тромболитической терапии обеспечивает распространение фибринолитичес-кого препарата по всей длине тромба, что способствует его более полному лизису.
4. Проведение локальной тромболитической терапии приводит к снижению количества геморрагических осложнений, обусловленных системным воздействием фибринолитического препарата.
6. Мишалов В. Г., Павловский П. М, Никоненко А. С. Лечебная тактика больных с тромбоэмболией легочной артерии. Шпитальна хiрургiя. Додаток 2000; 83—85.
7. Gulba D. C, Schmid C, Borst H. G. et al. Medical compared with surgical treatment for massive pulmonare embolism. Lancet 1994; 343 (8897): 576—577.
8. Nijkeuter M, Hovens M. M., Davidson B. L, Huisman M. V. Resolution of thromboemboli in patients with acute pulmonary embolism: a systematic review. Chest 2006; 129 (1): 192—197.
9. Verstraete M, Miller G. A, Bounameaux H. et al. Intravenous and inta-pulmonary recombinant tissue-type plasminogen activator in the trat-ment of acute massive pulmonary embolism. Circulation 1988; 77 (2): 353—360.
10. Schmitz-Rode T., Kilbinger M., Gunther R. W. Simulated flow pattern in massive pulmonary embolism: significance for selective intrapulmonary thrombolisis. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 1998; 21 (3): 199—204.
Поступила 27.01.10
24—25 июня 2010 г. 8—11 сентября 2010 г.
VIII Научно-практическая конференция XXIX ESRA Annual Congress
«Безопасность больного Porto, Portugal www.esraeurope.org
в анестезиологии-реаниматологии»
Москва, Россия www.infomedfarmdialog.ru 10—13 октября 2010 г.
23rd Annual Congress ESICM
28—29 августа 2010 г. Барселона, Испания www.esicm.org
Межрегиональная научно-практическая конференция
Ассоциации анестезиологов-реаниматологов СЗО 17—19 ноября 2010 г.
и ЦФО «Актуальные проблемы анестезиологии The 1st Russian National Congress
и реаниматологии» of Hematologists & Transfusiologists
Рыбинск, Россия www.anest-cfo.ru Москва, Россия www.moscowtransfusion.com
5—8 сентября 2010 г. 2—4 декабря
32 Congress ESPEN Resuscitation 2010. The Guidelines Congress 2010
Nice, France www.espen.org Porto, Portugal www.resuscitation2010.eu
