CC BY
28
УДК 616.131-005.6-08:615.273
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОДОВ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЁГОЧНОЙ АРТЕРИИ
Алтайский государственный медицинский университет, г. Барнаул Неймарк М.И., Акатов А.В.
В статье представлено обоснование принципиального нового метода применения тромболитика у больных с тромбоэмболией лёгочной артерии. Авторами разработана и запатентована методика «Локальный тромболизис при обтурирующем тромбе» (патент РФ №2376042). Обследовано 217 больных с ангиографически подтверждённой тромбоэмболией лёгочной артерии. Результаты проведённого исследования показали, что методика локального тромболизиса обеспечивает полный лизис тромба в лёгочной артерии и за счёт этого нормализацию параметров гемодинамики. Ключевые слова: тромбоэмболия, лёгочная артерия, тромболизис, гемодинамика.
The article presents the validation of an essential new method of implying thrombolytic in patients with pulmonary artery thrombembolia. The authors have elaborated and registered the method "Local thrombolysis by obstructive thrombus" (RF patent №2376042). There were examined 217 patients with angiographically confirmed thromboembolia of the pulmonary artery. The results of the conducted research showed, that the method of local thrombolysis provides the full lysis of thrombus in the pulmonary artery and the normalization of hemodynamic parameters.
Key words: thrombembolia, pulmonary artery, thrombolysis, hemodynamics.
Несмотря на существующие схемы профилактики тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА), частота её возникновения в настоящее время оценивается как 0,5-0,7 на 1000 населения. Как правило, основной причиной ТЭЛА является флеботромбоз, или тромбоз вен малого таза или нижних конечностей. Летальность при ТЭЛА, по мнению различных авторов, сразу после перенесённого эпизода достигает 60%. Оказание помощи пациентам с ТЭЛА до настоящего времени представляет определённые трудности. Тяжесть их состояния определяется нарушением вентиляционно-перфузионных соотношений в результате выключения лёгочных сосудов из кровообращения, увеличением мёртвого пространства, возникновением спазма сосудов малого круга, лёгочной гипертензи-ей. Это обусловливает формирование сначала право-, а затем и левожелудочковой недостаточности. Оказать реальную помощь пациенту с ТЭЛА можно только одним образом - восстановить кровообращение в малом круге, удалив тромб из лёгочной артерии. В случае проведения симптоматической терапии больные обречены на возникновение хронической лёгочной гипертензии, с последующим прогрессирова-нием сочетанной право- и левожелудочковой недостаточности. Летальный исход, по данным ряда авторов, в таких случаях наступает в течение пяти лет [1,2,3,4].
В настоящее время у этих больных возможно проведение оперативного лечения. Тромбэкто-мия из лёгочной артерии - радикальный метод, позволяющий воздействовать непосредственно на причину критического состояния. Но дан-
ная операция сопряжена с соблюдением ряда условий - применение искусственного кровообращения, высокая квалификация хирурга и анестезиолога, что выполнимо только в специализированных медицинских учреждениях. Техническая сложность операции и исходно тяжёлое состояние больных обусловливают значительное количество осложнений и последующую летальность до 60-70% [4,5].
Развитие интервенционной радиологии, а также появление различных внутрисосудистых устройств и катетеров позволило производить фрагментацию тромба. Тромб разбивается на мелкие части, однако эти фрагменты с током крови эмболизируют артерии мелкого калибра, то есть происходит реканализация крупных артерий за счёт эмболизации мелких. Поскольку общее поперечное сечение мелких артерий в несколько раз превышает сечение крупных, эта технология сопровождается дальнейшим редуцированием лёгочного кровотока [5].
Альтернативой вышеуказанных методов является тромболизис. Ввиду технической простоты он является наиболее распространённым и подразумевает применение тромболитиче-ского препарата. Это может быть внутривенный путь введения (системный тромболизис), селективный тромболизис - введение препарата в катетер, подведённый непосредственно к тромбу, и интратромбальный лизис - введение препарата в катетер, введённый внутрь тромба с постоянным его продвижением внутрь тромба [6,7].
Несмотря на широкое распространение тромболитической терапии и значительное
количество статей, свидетельствующих о существенных клинических успехах у больных с ТЭЛА, в мировой литературе появляется всё больше критических замечаний в отношении эффективности этого метода. В 2006 г. в журнале Chest была опубликована статья, доказывающая, что даже при клинически эффективном тромболизисе в лёгочной артерии сохраняются тромбы, обусловливающие формирование лёгочной гипертензии. Объясняется это тем фактом, что при тромбозе сосуда за счёт ускорения кровотока по коллатералям возникает эффект Вернули. В результате в области тромба создаётся разряжение, за счёт которого даже при проведении катетер-направленного селективного тромболизиса препарат вымывается по коллатералям в системный кровоток. При ин-тратромбальном лизисе на первом этапе большая часть препарата контактирует с тромбом, но затем тромболитик начинает вымываться в системный кровоток в просвет между стенкой катетера и тромбом. Этим объясняется значительное количество геморрагических осложнений тромболитической терапии, связанное с системным воздействием препарата на гемостаз [8,9].
При проведении тромболитической терапии необходимо учитывать, что значительная часть препарата будет расходоваться на лизис родительского тромба в бассейне нижней полой вены, что тоже снижает эффективность тромболизиса в лёгочной артерии [10].
В печати появляется всё больше и больше статей, рекомендующих отказываться от тромболитической терапии при ТЭЛА и проводить её только при состояниях, угрожающих жизни пациентов, - снижение системного артериального давления ниже 80 мм рт.ст., снижение сатурации крови ниже 80%. Причина - низкая эффективность тромболитической терапии и высокий риск возникновения геморрагических осложнений [11,12,13,14,15].
Необходимость проведения тромболитической терапии с одной стороны, её низкая эффективность и большое количество осложнений заставило нас коренным образом пересмотреть подходы к методу введения тромболитического препарата.
Логично предположить, что эффективность тромболитической терапии будет определяться концентрацией этого препарата в тромбе. С другой стороны, необходимо максимально снизить концентрацию тромболитика в системном кровотоке для профилактики геморрагических осложнений.
Целью работы явилось обоснование принципиально нового метода применения тромболитика у больных с ТЭЛА.
Материалы и методы
В нашей клинике разработана методика, названная «Локальный тромболизис при обту-рирующем тромбе» (патент РФ №2376042), суть которой сводится к следующему.
В лёгочную артерию вводят катетер Сван-Ганса и подводят к тромбу таким образом, чтобы дистальный конец катетера находился между тромбом и баллоном катетера. Валлон раздувают до полной обтурации артерии, после чего получают пространство, блокированное с одной стороны баллоном, а с другой стороны тромбом. Через дистальный канал катетера в блокированное пространство начинают подавать фибринолитический препарат. Механизм метода в следующем - раздутый баллон катетера обтурирует лёгочную артерию и не пропускает препарат в системный кровоток. За счёт отсутствия разведения в блокированном пространстве достигают максимальной концентрации препарата. Препарат подаётся под давлением, за счёт чего он быстро проникает внутрь тромба, а также распространяется вдоль тромба в пространстве между стенкой артерии и тромбом, что делает лизис более эффективным. Отсутствие линейного кровотока не позволяет фрагментированным участкам тромба эм-болизировать более мелкие артерии. Все части тромба постоянно находятся в зоне воздействия фибринолитического препарата.
Наиболее оптимальным препаратом для локального тромболизиса является рекомби-нантный активатор тканевого плазминогена - альтеплаза. Она разрушается под действием ферментативных систем крови в течение 20-40 мин. после введения. Следовательно, максимум через два часа после начала тромболизиса можно сдувать баллон катетера и восстанавливать кровоток в артерии. К этому времени депо препарата будет уже инактивировано. Все остальные препараты для тромболитической терапии действуют значительно дольше, что требует более длительной обтурации баллоном лёгочной артерии.
Обследовано 217 больных с ангиографиче-ски подтверждённой тромбоэмболией лёгочной артерии. Пациенты были разделены на три группы. Первая группа составила 88 человек со стабильной гемодинамикой, которым проводили гепаринотерапию через катетер Сван-Ганса, установленный в лёгочную артерию. Этот вариант лечения был выбран, поскольку от момента эпизода ТЭЛА до начала терапии прошло более 72 часов, тромб организовался, и применение тромболитической терапии у данной группы пациентов априори было бы неэффективным. Остальные две группы рандо-мизировали методом конвертов. Вторую группу составили 79 человек, которым проводили
селективную тромболитическую терапию через катетер Сван-Ганса, подведённый к тромбу. Третью группу составили 50 человек, которым проводили локальный тромболизис с помощью катетера Сван-Ганса.
Измерение показателей гемодинамики регистрировали монитором фирмы «Hewlett Packard 56S». Показатели центральной и лёгочной гемодинамики исследовали в лёгочной артерии, свободной от тромботических масс. Программным обеспечением монитора рассчитывали индексированные показатели системы кровообращения. Местоположение катетера в лёгочной артерии оценивалось ангиографи-чески. Измерения параметров гемодинамики проводили в динамике до начала тромболити-ческой или гепаринотерапии, сразу после проведения тромболизиса и через 2,12, 24 часов. У пациентов второй и третьей групп проводили измерение концентрации альтеплазы в плазме крови методом жидко-жидкостной хроматографии.
Результаты и их обсуждение
Оценка параметров гемодинамики у пациентов, получавших гепаринотерапию, показала, что на протяжении 24 часов от момента начала гепаринотерапии регистрировался стабильно низкий по сравнению с контрольными показателями уровень сердечного выброса, высокое давление в лёгочной артерии и высокие индексы общего периферического и лёгочного сопротивления.
У больных, получавших селективный тромболизис на протяжении суток, отмечено прогрессивное снижение давления в лёгочной артерии, однако к концу исследования оно достоверно превышало контрольные показатели. Исходно сниженный сердечный индекс в процессе лечения достоверно вырос, но всё равно оставался ниже контрольного уровня. Общее периферическое сопротивление существенно не изменилось, индекс сопротивления лёгочных сосудов в течение 24 часов снижался, но контрольной величины не достиг (таблица 1).
Под влиянием локального тромболизиса среднее давление в лёгочной артерии уже непосредственно после проведения процедуры снизилось и достигло контрольных значений. То же само происходило и с сердечным индексом. Общее периферическое и лёгочное сопротивление нормализовались через два часа после тромболизиса.
Таким образом, проведённое исследование показало, что гепаринотерапия не влияет на лёгочную гемодинамику и сердечный выброс, поскольку не лизирует тромбы, а только предотвращает прогрессирование процесса. Селективный тромболизис оказывает положительное
влияние на гемодинамические сдвиги, однако полностью их не убирает, что связано с недостаточно эффективным тромболизисом. Наилучший терапевтический эффект достигнут при применении локального тромболизиса, когда уже через два часа после осуществления процедуры все исследуемые параметры нормализовались, что свидетельствует об устранении препятствия кровотоку в малом круге. Для выяснения причин этого обстоятельства нами проведено следующее исследование, направленное на определение концентрации препарата в крови из лёгочной артерии и периферической вены при обеих методиках тромболизиса.
Концентрация препарата в момент введения тест-дозы в лёгочную артерию при локальном тромболизисе в 930 раз превышала концентрацию альтеплазы на том же этапе исследования при селективном тромболизисе (Р<0,001). Через 30 минут после введения тест-дозы концентрация альтеплазы при локальном тромболизисе в 100 раз превышала концентрацию препарата при селективном тромболизисе (Р<0,001). К моменту окончания тромболитической терапии концентрация альтеплазы становилась достоверно более низкой при локальном тромболизисе, чем при селективном (Р<0,001) (таблица 2), что, по-видимому, связано с утилизацией фибринолитика тромбом. В дальнейшем достоверной разницы в концентрациях актилизе в лёгочной артерии при локальном и селективном тромболизисе выявлено не было.
При сравнении концентраций альтеплазы в плазме крови из периферической вены при введении тест-дозы и через 30 минут от начала введения основной дозы определялась достоверно более низкая концентрация при локальном тромболизисе, чем при селективном. По окончании тромболитической терапии разницы в концентрациях альтеплазы в кубитальной вене при селективном и локальном тромболизисе не отмечалось.
Сравнение концентраций актилизе в лёгочной артерии и периферической вене при селективном тромболизисе показало, что до момента окончания тромболитической терапии достоверное различие в концентрации препарата отсутствовало. В момент окончания тромболитической терапии концентрация препарата в лёгочной артерии более чем в два раза превысило этот параметр в периферической вене, что, по-видимому, связано с низкой утилизацией препарата тромбом. Через 15 и 60 мин. после окончания тромболитической терапии концентрации фибринолитического препарата как в лёгочной артерии, так и в кубитальной вене оказались статистически достоверно не различимы.
Таблица 1
Сравнительная оценка параметров гемодинамики у пациентов, получавших селективную и
локальную тромболитическую терапию
Достоверность различий Йод. изм. До тромболизиса После тромболизиса Через 2 часа Через 12 часов Через 24 часа
M m М m М m М m М m
8 § В Л Селективный mm Hg 48,96 8,37 33,56 5,55 22,50 3,15 20,04 2,99 19,55 3,11
ё " s 1« щ О 11 8.Ä "2 И Локальный mmHg 47,89 5,04 15,49 1,07 11,07 1,11 7,98 0,76 10,11 0,94
t/p Р 0,11 р>0Д15 3,20 р<0Д»5 3,42 р<0,005 3,91 р<0,001 2,91 р<0,005
Селективный l/min/mz 1,06 1,12 0,16 1,28 0,18 1,31 0,14 1,32 0,12
§ « fr « Локальный I/min/mz 1,13 0,28 1,94 0,09 2,09 0,08 2,02 0,09 2,01 0,09
Ч И ь S 0» и t/p P 0,24 0,08 447 р<0,001 4,11 р<0,001 4,27 р<0,001 4,60 р<0,001
Индекс сопротивления периферических сосудов Селективный DSmVcm 5532,00 p>0,05 5201,00 205,11 5612,00 212,25 5325,44 215,21 5239,01 234,15
Локальный DSmVcm® 5432,89 211,01 5987,65 254,55 4298,66 225,08 4219,30 247,59 4192,41 235,55
t/p P 0,32 223,36 2,41 р<0,05 4,25 р<0,001 3,37 р<0,005 3,15 р<0,005
Й §1 «Ii Селективный DSmVcm' 720,11 p>0,05 601,00 69,54 451,11 68,88 401,94 21,33 399,56 19,48
Локальный DSmVcm6 641,54 56,35 325,11 39,88 312,69 44,11 324,50 52,04 319,54 54,22
щ О h <j:ü> t/p P 1,00 54,25р>0Д)5 3,44 р<0,005 1,69 р>0,05 138 р>0,05 1,39 р>0Д)5
Примечание: р — достоверность различий между показателями.
Таблица 2
Сравнение изменений показателей концентраций актилизе в лёгочной артерии и кубитальной вене при селективной и локальной тромболитической терапии
Показатель Йод. изм. Тест-доза 30 мин Окончание тромболизиса 15 мин 60 мин
м m м m м m м m м m
Лёгочная артерия локально мкг/мл 42,910 9,752 0,576 0,018 0,039 0,005 0,029 0,008 0,010 0,006
Лёгочная артерия селективно мкг/мл 0,046 0,006 0,058 0,005 0,078 0,006 0,023 0,004 0,016 0,003
Р р<0,001 р<0,001 р<0,001 р>0,05 р>0,05
Кубитальная вена локально мкг/мл 0,017 0,003 0,020 0,004 0,018 0,007 0,018 0,006 0,018 0,006
Кубитальная вена селективно мкг/мл 0,043 0,006 0,047 0,008 0,036 0,007 0,029 0,006 0,021 0,005
Р р<0,005 р<0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05
Примечание: р - достоверность различий между показателями.
Следовательно, эффективность локального тромболизиса определяется высокой концентрацией тромболитика в области тромба в лёгочной артерии. Его низкое содержание в периферической крови объясняет отсутствие геморрагических осложнений при выполнении этой технологии.
При анализе осложнений методов тром-болитической терапии учитывали отказ метода - наличие тромбов в лёгочной артерии после тромболизиса по данным ангиопуль-монографии или компьютерной томографии, наличие геморрагических осложнений в виде гематом в области пункции сосудов, носовых, желудочных кровотечений. Процентное соотношение осложнений приведено на диаграмме. При проведении метода локального тромболизиса осложнений не было (рисунок 1).
10,00% 2,00% Гематома
Носовые кровотечения
Желудочные кровотечения
Отказ метода Рисунок 1.
Частота осложнений при селективном тромболизисе. Примечание: отказ метода подразумевает неэффективный
тромболизис с сохранением тромботических масс в лёгочной артерии по данным ангиопульмонографии или компьютерной томографии
Выводы
1. Методика локального тромболизиса обеспечивает полный лизис тромба в лёгочной артерии и за счёт этого нормализацию параметров гемодинамики.
2. Эффективность локального тромболизиа обусловлена высокой концентрацией фибрино-литика в зоне расположения тромба в лёгочной артерии.
3. Отсутствие геморрагических осложнений при выполнении локального метода обусловлено низкой концентрацией фибринолитика в периферической крови.
Список литературы
1. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Task Force on Pulmonary Embolism, European Society of Cardiology. Eur Heart J 2000; 21:1301.
2. Thabut G., Thabut D., Myers R.P. et al. Thrombolytic therapy of pulmonary embolism: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2002; 40:1660.
3. Dong В., Jirong Y., Liu G., et al. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism. Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD004437.
4. Sharma, GVRK, Folland, ED, Mclntyre, KM, et al. Longterm hemodynamic benefit of
thrombolytic therapy in pulmonary embolic disease (abstract). J Am Coll Cardiol 1990; 15:65A.
5. Goldhaber S.Z., Visani L., De Rosa M. Acute pulmonary embolism: Clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet 1999; 353:1386.
6. Goldhaber S.Z., Visani L., De Rosa M. Acute pulmonary embolism: Clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet 1999; 353:1386.
7. Kanter D.S., Mikkola KM., Patel S.R. et al. Thrombolytic therapy for pulmonary embolism: Frequency of intracranial hemorrhage and associated risk factors. Chest 1997; 111:1241.
8. Goldhaber S.Z. Thrombolysis in pulmonary embolism: a large-scale clinical trial is overdue. Circulation 2001; 104:2876.
9. Resolution of thromboemboli in patients with acute pulmonary embolism: a systematic rewiew. Department of Central Internal Medicine and Endocrinogy, Leiden University Medical Centre//Chest 2006 Jan; 129910Д92-7.
10. Harris Т., Meek S. When should we thrombolyse patient with pulmonare embolism? Royal Melbum Hospital / Chest 2005 (11):766-71
11. Leeper K.V. Jr, Popovich, J. Jr., Lesser B.A., et al. Treatment of massive acute pulmonary embolism. The use of low doses of intrapulmonary arterial streptokinase combined with full doses of systemic heparin. Chest 1988; 93:234.
12. Konstantinides S., Tiede N., Geibel A. et al. Comparison of alteplase versus heparin for resolution of major pulmonary embolism. Am J Cardiol 1998; 82:966.
13. Thabut G., Thabut D., Myers R.P. et al. Thrombolytic therapy of pulmonary embolism: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2002; 40:1660.
14. Konstantinides S., Geibel A., Olschewski M. et al.Associationbetween thrombolytic treatment and the prognosis of hemodynamically stable patients with major pulmonary embolism. Circulation 1997; 96:882.
15. Goldhaber S.Z. Modem treatment of pulmonary embolism. Eur Respir J Suppl 2002; 35:22s.
16. Goldhaber S.Z. Contemporary pulmonary embolism thrombolysis. Chest 1995; 107 (1 Suppl):51s.
Контактные данные:
656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40.
Алтайский государственный медицинский
университет.
Тел.: (3852) 2011269.
Email: agmu.kafedraair@mail.ru
