CC BY
134© ПИЛЮГИНА М.С.
ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА ПРЕПАРАТОВ ВАЛЬПРОЕВОЙ КИСЛОТЫ И КАРБАМАЗЕПИНА М.С. Пилюгина
ГОУ ВПО «Красноярский государственный университет имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития», Межкафедральная научно-исследовательская лаборатория медицинской генетики, г. Красноярск, Россия
660022, г. Красноярск, ул. П. Железняка, д.1, телефон: +7 (391)220-98-71
Резюме. В лекции представлены базовые знания в области фармакогенетики, фармакокинетики и фармакодинамики наиболее популярных лекарственных средств при лечении эпилепсии - препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина.
Ключевые слова: антиэпилептические препараты (АЭП), вальпроевая кислота, карбамазепин, метаболизм, фармакогенетика
Введение. В последнее время, на фоне бурного развития молекулярной медицины, медицинской генетики и нейрофармакологии расширен спектр знаний клиницистов о механизмах действия, путях метаболизма и факторов риска (в том числе генетически детерминированных) различных лекарственных препаратов, что позволило, в свою очередь, обеспечить персонифицированный подход к выбору лекарственного препарата и его лекарственной формы, а также минимизировать нежелательные лекарственные реакции (НЛР) уже на стадии выбора лекарственных средств (ЛС) и разработке индивидуального плана их профилактики.
Персонифицированный подход к выбору ЛС с учетом современных знаний молекулярной медицины и клинической фармакологии, в целом, наиболее актуален при длительном (хроническом) приеме ЛС.
Одним из социально значимых заболеваний нервной системы человека, требующей длительной, а порой и пожизненной терапии является эпилепсия. Согласно современному определению Международной противоэпилептической лиги и Международного бюро по эпилепсии (^АЕ, 1ВЕ 2005), эпилепсия - это расстройство (заболевание) головного мозга, характеризующееся стойкой предрасположенностью к генерации эпилептических припадков, а также нейро-биологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями [1]. Распространенность эпилепсии достигает 0,5-1,0% в популяции. Эпилептические припадки (неспровоцированные и провоцированные) наблюдаются у 1-2% взрослых в популяции, у 6-7% детей в развитых и у 7-14% в экономически неразвитых странах [2]. В Российской Федерации наиболее популярными ЛС при лечении эпилепсии являются препараты вальпроевой кислоты (ВК) и карбамазепина (КМЗ). Поэтому авторам представляется важным привлечения внимания практических неврологов и клинических фармакологов ЛПУ к проблеме профилактики НЛР и улучшению качества жизни больных эпилепсии при длительном
приеме препаратов вышеуказанных групп. Однако, без повышения уровня базовых знаний в области фармакогенетики, фармакокинетики и фармакоди-намики решение проблемы мало осуществимо, что и побудило нас к подготовке данной лекции.
Препараты вальпроевой кислоты (Вальпроат натрия, Депакин, Депакин-хроно, Депакин-энтерик, Депакин хроносфера, Конвулекс, Конвульсофин, Вальпарин, Вальпарин ХР, Энкорат, Энкорат-хроно, Ацедипрол, Ацедипрола сироп, Апилепсин, Орфи-рил, Эвериден, Дипромал) оказывают центральное миорелаксирующее и седативное действие. Являясь ингибитором трансферазы гамма-амино-маслянной кислоты (ГАМК-трансфераза), а также уменьшая обратный захват ГАМК в головном мозге, препараты ВК повышают содержание ГАМК в центральной нервной системе (ЦНС), что и обуславливает снижение порога возбудимости и уровня судорожной готовности моторных зон головного мозга. По другой гипотезе, ВК действует на участки постсинаптических рецепторов, имитируя или усиливая тормозящий эффект ГАМК. Возможное прямое влияние на активность мембран связано с изменениями проводимости для ионов Калия. Улучшает психическое состояние и настроение больных, обладает антиаритмической активностью. Препарат легко и полностью всасывается при приеме внутрь, биодоступность составляет около 100%, максимальная концентрация препарата в крови через 2 часа, период полураспада (Т1/2) -8-22 часа. До 80-95% препарата связывается с белками крови. ВК (1-3%) и её метаболиты выделяются главным образом с мочой в виде конъюгатов или продуктов окисления, небольшие количества выводятся с фекалиями и с выдыхаемым воздухом [3].
Биотрансформация препаратов ВК осуществляется почти полностью в печени. ВК подвергается глюкоронизации, С-окислению, и CYP-катализируемой десатурации и гидроксилированию (2-гидроксилированию, 1-гидроксилированию, для
формирования промежуточного метаболита 3-ОН-VPA и конечных метаболитов ВК- 4-епе^РА, 4-ОН^РА и 5-OH-VPA). Хотя CYP-катализируемый метаболизм ВК количественно незначителен относительно других путей метаболизма, однако он представляет интерес из-за токсического эффекта в результате формирования 4-епе^РА (в работах показан гепатотоксический эффект в результате влияния на организм 4-епе^РА). Обычно, меньше чем 15-20% дозы метаболизируется другими окислительными механизмами. Меньше чем 3% дозы -выделяются в неизмененном виде с мочой.
В работе Т.К. Юапд и соавт. (2006), было проведено детальное систематизированное исследование роли определенных человеческих ферментов CYP в метаболизме ВК. Они показали определенный вклад CYP2C9, CYP2A6 и CYP2B6 в метаболизме ВК. На микросомах печени (CYP2C9*1/*1 генотипы). Так, формирование большого количества (75-80%) конечного продукта десатурации и гидроксилирования ВК, отмечалось у людей с генотипом CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1. Тогда как CYP2A6 и CYP2B6 вместе составили 20-25% формирования метаболита ВК (4-епе^РА, 4-ОН^РА и 5-ОН^РА) в микросомах печени. А CYP2A6 составлял приблизительно 50% деятельности в формировании метаболита 3-ОН^РА.
Авторами отмечен фармакогенетический фактор, который может влиять на относительный вклад определенных ферментов CYP в метаболизме ВК. Так, аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 связаны с существенно медленным метаболизмом ВК. Поэтому у пациента с генотипом «медленный» метаболизатор CYP2C9, CYP2A6 и CYP2B6 могут осуществлять большую часть ферментативной деятельности в десатурации и гидроксилировании ВК. Поэтому носительство аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 за счет снижения активности CYP2C9 (изначально) приводит к снижению скорости биотрансформации ВК и повышению её концентрации в плазме крови, что повышает риск гепатопатии индуцированной антиэпилептическими препаратами (АЭП). Особенно неблагоприятен генотип цитохрома с наибольшим риском гепато-токсичности CYP2A6*2/ CYP2A6*2 (гомозигота). Гепатотоксичность развивается более чем в 10 раз чаще, чем у пациентов с генетически не измененным вариантом гена.
Степень формирования метаболитов 4-ОН^РА и 5-ОН^РА на уровне других цитохромов, таких как CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A11, CYP4F2, CYP4F3 была показана только у 1-8% пациентов с генотипом CYP2С9*1 [4].
Относительно влияния на систему моноокси-даз цитохрома Р450, ВК относится к ингибиторам ферментных систем печени. В печени ВК ингиби-рует микросомальные ферменты, в результате чего
совместное применение ЛС-субстратов с его ингибиторами приводит к угнетению метаболизма субстратов, следствием чего может быть возникновение НЛР субстратов, вплоть до интоксикации.
Например, совместное применение варфари-на (субстрат CYP2C9) с вальпроатами (ингибитор CYP2С9) приводит к резкому усилению антикоагу-лянтного эффекта варфарина, и в результате возникновению НЛР, вплоть до летального исхода. Поэтому при таком сочетании рекомендуется строгий контроль МНО (1-2 раза в неделю).
Возможные побочные эффекты ВК: тошнота, рвота, диарея, боли в желудке, анорексия или повышение аппетита, атаксия, сонливость, аллергические кожные реакции. Как правило, эти реакции носят временный характер, могут быть ослаблены или устранены приемом препарата во время еды, постепенным увеличением доз, назначением спазмолитиков. При длительном применении ВК в больших дозах возможно обратимое выпадение волос (диффузная аллопеция). Иногда ВК вызывает явления общего угнетения и усталости. Редкими, но серьезными побочными реакциями на ВК, являются нарушения функции печени, поджелудочной железы, угнетение кроветворения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения) и снижение свертываемости крови. У больных сахарным диабетом ВК может искажать результаты анализов мочи, повышая уровень содержания кетоновых тел [3].
Карбамазепин (Апо-карбамазепин, Зентол, Зеп-тол, Карбадак, Карбамазепин, Карбапин, Карбасан, Карбасан ретард, Карбатол, Мазепин, Стазепин, Тегретол, Тимонил, Финлепсин, Финлепсин ретард, Эпиал) -производное дибензазепина. Механизм действия связан с блокадой потенциал-зависимых Натриевых-каналов, что приводит к стабилизации мембраны нейронов, ингибированию возникновения серийных разрядов нейронов и снижению си-наптического проведения импульсов. Предотвращает повторное образование Натрий-зависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах. Снижает высвобождение возбуждающей ней-ромедиаторной аминокислоты глутамата, повышает сниженный судорожный порог и таким образом уменьшает риск развития эпилептического приступа. Увеличивает проводимость для ионов Калия, модулирует потенциалзависимые кальциевые-каналы, что также может обусловить противосу-дорожное действие препарата. Оказывает также нормотимическое, антиманиакальное, антидиуретическое (у больных с несахарным диабетом) и анальгезирующее (у больных с невралгией) действие.
Абсорбция препарата медленная, но полная (прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания). После однократного приема максимальная концентрация препарата
в крови достигается через 12 ч. Биодоступность при приеме таблеток с замедленным высвобождением на 15% ниже, чем при приеме др. лекарственных форм. Равновесная концентрация (Css) в плазме достигается через 1-2 нед. (скорость достижения зависит от индивидуальных особенностей метаболизма: аутоиндукции ферментных систем печени, гетероиндукции др., одновременно применяемых ЛС), а также от состояния больного, дозы препарата и длительности лечения. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений Css в терапевтическом диапазоне: у большинства больных эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/ мл (17-50 мкмоль/л). Связь с белками плазмы у детей - 55-59%, у взрослых - 70-80%. Концентрации карбамазепин-10,11 -эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют около 30% от концентрации карбамазепина.
Т1/2 после приема разовой пероральной дозы
- 25-65 ч (в среднем около 36 ч), после повторного приема зависит от длительности лечения - 1224 ч (вследствие аутоиндукции метаболизма КМЗ монооксигеназной системы печени). У пациентов, получающих дополнительно другие противосудо-рожные ЛС (индукторы монооксигеназной системы
- фенитоин, фенобарбитал), Т1/2 - в среднем 9-10 ч. После однократного приема внутрь 400 мг карба-мазепина 72% принятой дозы выводится с мочой и 28% - с калом. Около 2% принятой дозы выводятся с мочой в виде неизмененного карбамазепина, около 1% - в виде 10,11-эпоксидного метаболита [3].
КМЗ метаболизируется в печени, преимущественно по эпоксидному пути с образованием главных метаболитов: активного - карбамазепин-10,11-эпоксида (увеличение содержания данного метаболиты сопровождается развитием токсических реакций) и неактивного конъюгата с глюку-роновой кислотой. Метаболизм осуществляется, главным образом, ферментами CYP3A семейства, которое включает CYP3A4 и CYP3A5. Основным изоферментом, обеспечивающим метаболизм КМЗ в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром CYP3A4. В своих работах К.С. Maekawa и соавт. показали, что люди, имеющие аллельные варианты CYP3A4*16, имеют более субстрат-зависимую кинетику по сравнению с генотипом CYP3A4*1 [5]. А аллельные варианты CYP3A5*3 связаны с существенно медленным метаболизмом КМЗ [6].
Одновременное назначение КМЗ с ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению его концентрации в плазме и вызвать НЛР. Совместное применение индукторов CYP3A4 может привести к ускорению метаболизма КМЗ, снижению концентрации КМЗ в плазме и уменьшению терапевтического эффекта, наоборот, их отмена может снижать скорость метаболизма КМЗ и приводить к повышению его концентрации. В результате этих метаболических реакций образуется также и малоактивный
метаболит 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. КМЗ имеет ряд метаболических особенностей. Он индуцирует микросомальные ферменты печени, ускоряя тем самым свой собственный метаболизм (аутоиндукция). Период полураспада КМЗ вследствие аутоиндукции уменьшается от 35 до 10 часов и меньше. КМЗ является индуктором изофер-ментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7 в печени [3]. Авторами показана связь полиморфизма С3435Т гена MDR1 с эффективностью действия карбама-зепинов. У гомозиготных по аллею Т полиморфизма С3435Т пациентов выявлена в среднем в 1,8 раза более высокая пиковая концентрация КМЗ в крови, чем у гомозиготных по аллелю С. Носители гетерозиготного генотипа имеют промежуточное среднее значение пиковой концентрации препарата в крови. Этот полиморфизм так же может быть использован для предсказания терапевтического эффекта и для внесения поправок в схему лечени [7].
Побочные эффекты КМЗ могут быть со стороны различных органов и систем: ЦНС и периферической нервной системы (головокружение, атаксия, головная боль, сонливость, нарушения аккомодации, диплопия, нистагм; глазодвигательные нарушения, дизартрия, шум в ушах, периферические невриты, агрессивное поведение, галлюцинации, нарушения сознания, активизация психозов), со стороны пищеварительной системы (рвота, тошнота, сухость во рту, повышение активности сывороточных трансаминаз, желтуха, диарея, запор, снижение аппетита, боли в животе, глоссит, стоматит, гепатит), со стороны сердечно-сосудистой системы (нарушение проводимости миокарда, брадикардия, аритмии, сердечная недостаточность, тромбофлебиты, тромбэмболия, коллапс), со стороны системы кроветворения (возможны лейкопения, эозино-филия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, анемия), со стороны мочевыделительной системы (нарушения функции почек, почечная недостаточность). Кроме этого, возможно увеличение массы тела, отеки, нарушения обмена, гинекомастия, нарушения функции щитовидной железы, пневмония, кожная сыпь, зуд, артралгии [3].
Заключение. Резюмируя, следует подчеркнуть важность персонифицированного подхода к дозированию и определению сроков проведения фар-макокинетических исследований (клинический фармакомониторинг ЛС) при выборе препаратов ВК и КМЗ при лечении детей и взрослых больных эпилепсией. Перспективным направлением первичной профилактики НЛР является фармакоге-нетичекие исследования системы цитохромов печени, участвующих в метаболизме АЭП, которые последние 10 лет активно внедряются в практическое здравоохранение за рубежом и в нашей стране.
Литература:
1. Fisher R.S., van Emde Boas W., Elger C., Genton P., Lee P. et al. Epileptic seizures and epilepsy definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE) // Epilepsia. - 2005. - Vol. 46. - P. 470-472.
2. Jallon P. Epidemiology of epilepsies. // In Panayiotopoulos C.P., ed. V. 1: A practical guide to childhood epilepsies. - Oxford: Medicinae, 2006. - P. 1720.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства/ 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М., 2006. - 1200с.
4. Tony K.L., Ping C. Hol., M. Reza Anari et al. Contribution of CYP2C9, CYP2A6, and CYP2B6 to valproic acid metabolism in hepatic microsomes from
individuals with the CYP2C9*1/ CYP2C9*1 genotype // Toxicol. Sci. - 2006. - Vol. 94(2). - P. 261-271.
5. Maekawa K., Yoshimura T., Saito Y. et al. Functional characterization of CYP3A4.16: catalytic activities toward midazolam and carbamazepine // Xenobiotica. - 2009. - Vol. 39(2). - P. 140-147.
6. Park P.W., Seo Y.H., Ahn J.Y.. et. al. Effect of CYP3A5*3 genotype on serum carbamazepine concentrations at steady-state in Korean epileptic patients // J. Clin. Pharm. Ther. - 2009. - Vol. 34(5). - P. 569-574
7. Аксенова М.Г., Качалин Е.Ю., Бурд С.Г., Авя-кян Г.Н. и соавт. Связь полиморфизма С3435Т гена MDR1 с эффективностью действия карбамазепинов // Медицинская генетика. - 2007. - Т. 6. - С. 39-41.
METABOLIC PATHWAYS OF VALPROIC ACID AND CARBAMAZEPINE
M.S. Pilugina
Krasnoyarsk State Medical University named Prof. V.F. Vojno-Yasenetsky,
Krasnoyarsk, Russia
Abstract. The lecture presented the basic knowledge in the field of pharmacogenetics, pharmacokinetics and pharmacodynamics of the most popular medicines in the treatment of epilepsy - drugs of valproic acid and carbamazepine.
Key words: antiepileptic drugs (AED), valproic acid, carbmazepine, metabolism, pharmacogenetics
Статья поступила в редакцию 25.08.2010г.
