CC BY
341
ПУЛЬСУРЕЖАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
С.В. Шалаев1,2*, Л.В. Кремнева2, О.В. Абатурова2
1 Областной кардиологический диспансер Областной клинической больницы №1 625023, Тюмень, ул. Одесская, 46А
2 Тюменская государственная медицинская академия. 625023, Тюмень, ул. Одесская, 54
Рассматриваются вопросы пульсурежающей терапии пациентов с хронической сердечной недостаточностью с применением блокатора If-каналов ивабрадина. Представленная доказательная база по использованию ивабрадина раскрывает его преимущества, недостатки и место в лечении кардиологических пациентов. Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, пульсурежающая терапия, ивабрадин. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2015;11(1):79-84
Heart rate-lowering therapy in the treatment of chronic heart failure
S.V. Shalaev1,2*, L.V. Silicic2, O.V. Abaturova2
1 Regional Cardiology Clinic of Tyumen Regional Hospital №1. Odesskaya ul. 46A, Tyumen, 625023 Russia 2Tyumen State Medical Academy. Odesskaya ul. 46A, Tyumen, 625023 Russia
Aspects of heart rate-lowering therapy in patients with chronic heart failure using If-channel blocker ivabradine are discussed. The evidence-based data on ivabradine use reveal its advantages, disadvantages and place in the treatment of cardiac patients. Key words: chronic heart failure, heart rate-lowering therapy, ivabradine. Ration Pharmacother Cardiol 2015;11(1):79-84
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): shalaev@tokb.ru
Введение
Заболевания сердечно-сосудистой системы занимают лидирующие позиции в структуре смертности взрослого населения России. Исходом многих сердечнососудистых заболеваний является хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Несмотря на существенные достижения последних лет в лечении ХСН, прогноз больных остается неблагоприятным. Показатели годовой смертности для пациентов с клинически выраженной ХСН в России достигают 1 2%. Прогрес-сирование заболевания зависит от степени активности нейрогормональных систем. Показатели выживаемости больных ХСН тесно связаны с содержанием в крови гормонов ренин-ангиотензин-альдостероно-вой (РААС) и симпатоадреналовой систем (САС). В исследовании J.H. Cohn и соавт. было показано, что имеется обратно пропорциональная зависимость между концентрацией катехоламинов крови и выживаемостью пациентов с ХСН [1].
Надежным маркером активности САС является частота сердечных сокращений (ЧСС). Повышение ЧСС при ХСН носит компенсаторный характер и направлено на поддержание минутного объема крови. Однако в условиях длительной гиперсимпатикотонии повыше-
Сведения об авторах:
Шалаев Сергей Васильевич - д.м.н., профессор, руководитель Областного кардиологического диспансера ОКБ № 1; зав. кафедрой кардиологии ТюмГМА Кремнева Людмила Викторовна - д.м.н., профессор кафедры кардиологии ТюмГМА Абатурова Ольга Викторовна - д.м.н., профессор той же кафедры
ние ЧСС гемодинамически не выгодно. Увеличение ЧСС до 90-100 уд/мин при ХСН может приводить к паро-доксальному снижению ударного объема [2]. В эксперименте было показано, что увеличение частоты стимуляции полосок папиллярных мышц сердца у пациентов с IV ФК ХСН приводит к резкому снижению сократимости и расслабления миокарда в сравнении с аналогичными показателями здоровых лиц [3]. Увеличение ЧСС сопровождается повышением потребности миокарда в кислороде, уменьшением времени диа-столической перфузии, перераспределением коронарного кровотока с обкрадыванием субэндокарди-альных слоев миокарда, что в итоге приводит к ишемии миокарда. В условиях гемодинамически значимого стеноза коронарных артерий увеличение ЧСС сопровождается повышением нагрузки на артериальную стенку, увеличением скорости турбулентного кровотока в месте стеноза, что повышает риск разрыва атероскле-ротической бляшки.
Частота сердечных сокращений как фактор риска
В эпидемиологических и обсервационных исследованиях последних лет установлена взаимосвязь между ЧСС и продолжительностью жизни пациентов. Высокая ЧСС является независимым фактором риска общей, внезапной и сердечно-сосудистой смерти как у здоровых лиц, так и у больных ИБС, ХСН, сахарным диабетом [2, 4].
В исследовании A. Diaz и соавт., включавшем 24913 больных ИБС, установлено, что пациенты с ЧСС свыше 83 уд/мин имели более высокий риск общей [отно-
шение рисков (ОР) 1,32; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,19-1,47; р<0,0001] и сердечно-сосудистой смертности (ОР 1,31; 95% ДИ 1,15-1,48; р<0,0001) [5].
В исследовании BEAUTIFUL [6] ЧСС более 70 уд/мин являлась предиктором неблагоприятных сердечнососудистых событий и была ассоциирована с повышением риска смерти от сердечно-сосудистых причин на 34% (р=0,0041), частоты госпитализаций по поводу ХСН - на 53% (р<0,001), госпитализаций в связи с фатальными и нефатальными инфарктами миокарда (ИМ) - на 46% (р=0,0066).
Подобные результаты были получены в исследовании EVEREST [4] с участием 1947 пациентов с ХСН [фракция выброса (ФВ)<40%]. Было показано, что прирост ЧСС на каждые 5 уд/мин у пациентов, имеющих ЧСС >70 уд/мин, приводит к повышению общей смертности (ОР 1,13; 95% ДИ 1,05-1,22; р=0,002).
Детальный анализ взаимосвязи ЧСС и риска смерти выполнен Habal M.V. и соавт. [7]. В зависимости от ЧСС 9097 пациентов ХСН были разделены на 5 групп: ЧСС 40-60 (n=1 333), 61 -70 (n = 2170), 71-80 (n=2631), 81 -90 (n=1 700) и >90 уд/мин (n=1 263). Показатели общей и сердечно-сосудистой смерти через год наблюдения были достоверно выше у пациентов, имеющий ЧСС >90 уд/мин в сравнении с референтной группой (ЧСС 40-60 уд/мин).
В национальных и европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН (2012) ЧСС рассматривают как самостоятельный показатель, определяющий алгоритм выбора терапии. Однако безопасность уреже-ния ЧСС <50 уд/мин в специально спланированных исследованиях не изучали. Согласно российским рекомендациям по лечению хронической ИБС (2013), при лечении бета-адреноблокаторами (ББ) оптимальными считают значения ЧСС 55-60 уд/мин, а при рефрактерной стенокардии возможно урежение ЧСС до 50 уд/мин. Однако указанные значения ЧСС выбраны эмпирически и не имеют строгой доказательной базы. Безопасность урежения ЧСС менее 55-60 уд/мин у больных ИБС в настоящее время изучают в исследовании SIGNIFY. Для пациентов с ХСН нижние значения ЧСС не установлены. В российских и европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН (201 2) не указаны целевые показатели ЧСС при ХСН.
Для лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в настоящее время используют 3 группы пульсурежающих препаратов: ББ, недигидропириди-новые антагонисты кальция, ингибиторы If -каналов синусового узла.
ББ занимают ведущие позиции в лечении ХСН. Согласно международным и российским рекомендациям назначение ББ при ХСН относится к I A классу вмешательств. Данные рекомендации основаны на ре-
зультатах крупных рандомизированных исследований, в которых доказано снижение смертности пациентов со II-IV ФК ХСН для трех ББ: метопролола сукцинат (MERPHIT-HF, COMET), карведилола (COPERNICUS, COMET), бисопролола (GIBIS, GIBIS II, GIBIS III). Лечение больных ХСН ББ приводит к урежению ЧСС на 914 уд/мин, увеличению фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) в среднем на 5-9%, уменьшению количества госпитализаций по поводу декомпенсации сердечной недостаточности на 46%, снижению риска общей и внезапной смерти на 34 и 43%, соответственно.
Мета-анализ 4 крупных рандомизированных исследований (MERPHIT-HF, GIBIS II, U.S. Carvedilol, SENIOR) подтвердил высокую эффективность ББ у больных ХСН с синусовым ритмом: снижение риска общей смерти в сравнении с плацебо составило 37% (95% ДИ 0,54-0,73; р<0,00001), частота госпитализаций по поводу декомпенсации сердечной недостаточности снизилась на 32% (95% ДИ 0,49-0,68; р<0,001) [8].
Следует отметить, что в крупных рандомизированных исследованиях при лечении больных ХСН ББ использовали высокие дозы ББ. Целевые дозы ББ получали 43, 64 и 65% пациентов в исследованиях GIBIS II, MERPHIT-HF, COPERNICUS, соответственно [9-11]. В реальной клинической практике назначаемые дозы ББ, как правило, значительно ниже. По данным международного регистра IMPACT RECO рекомендуемые дозы ББ получают только 18% пациентов. Использование субмаксимальных доз ББ не сопровождается достаточным урежением ЧСС. По данным исследований PULSAR и ПРЕСТИЖ частота назначения ББ у больных ИБС составляет 68-70%, при этом почти у половины лиц ЧСС в покое превышает 70 уд/мин, а целевых значений ЧСС достигают около 6% пациентов [1 2]. Регистр «инфаркт миокарда», выполненный в США в 2013 г показал, что только 1 /3 пациентов при выписке из стационара получают ББ, а через год целевые дозы ББ принимают только 1 2% больных [13].
Увеличение дозы ББ не всегда приводит к дополнительному снижению ЧСС. В исследовании MERIT-HF при сравнении эффективности высоких (192 мг/сут, n=1 202) и низких (76 мг/сут, n=604) доз метопролола ХR/SL выявлено одинаковое урежение ЧСС и равнозначное снижение риска смерти (на 44% в группе низких и на 45% в группе высоких доз) [10]. Полученные результаты объясняют значительной индивидуальной чувствительностью пациентов к ББ.
При мета-анализе 22 исследований (n=19209) обнаружено, что влияние ББ на смертность определяется не дозой ББ, а степенью урежения ЧСС [14]. Снижение ЧСС на 15 уд/мин было ассоциировано с уменьшением риска смерти больных с ХСН на 36%, в то время как менее выраженное урежение ЧСС (на 8 уд/мин) приводило только к 9% снижению риска смерти. Около тре-
ти пациентов (n=5936), включенных в данный мета-анализ, получали ББ, не влияющие на риск смерти при ХСН (атенолол, метопролол тартрат, буциндолол, не-биволол). С учетом индивидуальных различий в чувствительности пациентов к ББ и отсутствия дозозави-симого влияния ББ на смертность в настоящее время вопрос о назначении высоких доз ББ, превышающих максимально рекомендованные дозы, с целью более выраженного урежения ЧСС требует дальнейшего изучения. Более целесообразным считают назначение ивабрадина - препарата, относящегося к другой группе пульсурежающей терапии.
Новые возможности пульсурежающей терапии
Ивабрадин - единственный разрешенный в клинической практике представитель нового класса пуль-сурежающей терапии - блокаторов If-каналов синусового узла. If-канал состоит из 4 трансмембранных единиц, активируется цАМФ в период гиперполяризации мембраны, проницаем как для ионов Na+, так и ионов К+. Место связывания ивабрадина расположено на внутренней стороне канала, поэтому блокирование последнего возможно только при открытом состоянии канала, а эффективность ивабрадина зависит от исходной ЧСС: чем выше ЧСС, тем эффект ивабрадина выше [15]. Препарат селективно блокирует f-каналы синусового узла и не вызывает нарушения других электрофизиологических параметров миокарда [16].
Ивабрадин не влияет на активность симпато-адре-наловой системы, не вызывает снижения сократительной способности миокарда, вазодилатации и ги-потензии. За счет урежения ЧСС препарат увеличивает длительность диастолы, дозозависимо снижает потребность миокарда в кислороде, не влияет на тонус коронарных артерий. Это обеспечивает адекватную перфузию миокарда как в покое, так и при физической нагрузке [17]. Эффективность ивабрадина у больных с ХСН оценена в крупных рандомизированных исследованиях.
В исследовании BEAUTIFUL [6] оценивали влияние ивабрадина на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС с систолической дисфункцией левого желудочка [фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) <40%]. Все пациенты имели синусовый ритм (ЧСС>60 уд/мин), стабильное течение стенокардии и сердечной недостаточности на протяжении, как минимум, 3 мес до включения в исследование. Средняя ЧСС при включении в исследование была 71,6 уд/мин, ФВ ЛЖ=32,4%. Средняя продолжительность наблюдения составила 19 мес. Первичная конечная точка была комбинированной и включала смерть от сердечно-сосудистых причин, госпитализации в связи с острым ИМ и госпитализации в связи с декомпенсацией ХСН.
Все пациенты принимали стандартную терапию: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) - 90% пациентов, ББ - 87%, статины - 74%, антитромбоцитарные препараты - 94%, диуретики -59%, нитраты - 43% больных. После рандомизации ивабрадин был назначен 5479 пациентам, 5438 получали плацебо. Начальная доза ивабрадина составляла 5 мг 2 р/сут, через 2 нед проводили титрацию дозы. При ЧСС>60 уд/мин дозу препарата увеличивали до 7.5 мг 2 р/д. При ЧСС <50 уд/мин или появлении симптомов, связанных с брадикардией, дозу ивабрадина уменьшали с 7,5 мг до 5 мг. Препарат отменяли, если при приеме ивабрадина в дозе 10 мг/сут ЧСС была <50 уд/мин или имелись признаки симптомной брадикардии.
Средняя доза ивабрадина через 1 мес лечения составила 6,18 мг 2 р/д. Урежение ЧСС через 6,12,18 и 24 мес в сравнении с плацебо составило 7,2; 6,4; 6,0; 5,6 уд/мин, соответственно. У пациентов с исходной ЧСС >70 уд/мин снижение ЧСС было более выраженным и составило 9,0; 7,9;7,5; 6,9 уд/мин, соответственно.
При терапии ивабрадином не произошло статистически значимого снижения первичной комбинированной конечной точки (ОР 1,00; 95% ДИ 0,91-1,1; р=0,94). Не установлено различий между анализируемыми группами в частоте сердечно-сосудистой (ОР 1,07; р=0,32), сердечной (ОР 0,98; р=0,33) смертности, госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (ОР 0,99; р=0,85), частоте инфаркта миокарда (ОР 0,87; р=0,16), инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии (ОР 0,95; р=0,5), операций по ре-васкуляризации миокарда (ОР 0,83; р=0,078).
Среди больных с ЧСС >70 уд/мин различий в частоте развитии первичной конечной точки между группами больных также не выявлено (ОР 0,91; р=0,1 7). Сопоставимой была частота развития сердечно-сосудистой смертности (ОР 1,02; р=0,82). Вместе с тем достоверно уменьшилась частота госпитализаций по поводу ИМ, ИМ и нестабильной стенокардии, снизилась потребность в реваскуляризации миокарда (на 36, 22%, 30%, соответственно; р<0,01).
При дополнительном анализе результатов исследования BEAUTIFUL показано, что наибольшее снижение частоты госпитализаций по поводу ИМ (на 42%; р<0,01) происходит среди больных, имеющих симптомы стенокардии. Этот эффект был наиболее выражен в подгруппе больных с ЧСС >70 уд/мин, у которых снижение частоты госпитализаций по поводу ИМ составило 73%, а потребности в реваскуляризации миокарда -59%.
Результаты исследования BEAUTIFUL позволили экспертам Европейского и Российского общества кардиологов рекомендовать использовать ивабрадин у больных ИБС с систолической дисфункцией миокарда при ЧСС >70 уд/мин для снижения риска коронарных со-
бытий (ИМ, нестабильной стенокардии, операций по реваскуляризации миокарда). Вместе с тем следует помнить, что в исследовании BEAUTIFUL ивабрадин назначали дополнительно к интенсивной медикаментозной терапии - 87% пациентов получали ББ.
Влияние ивабрадина на смертность у больных ХСН с ЧСС >70 уд/мин изучали в исследовании SHIFT [18]. В исследование было включено 6558 пациентов с ХСН II-III ФК (ФВ ЛЖ <35% и синусовым ритмом с ЧСС >70 уд/мин). Средний возраст пациентов составил 60,4 года. Ишемическая этиология ХСН была у 4418 больных (68%). После рандомизации 3268 пациентам был назначен ивабрадин 5 мг 2 р/д с титрацией дозы до 7,5 мг 2 р/сут. При ЧСС менее 50 уд/мин или симп-томной брадикардии дозу препарата уменьшали до 5 мг/сут. Средняя доза ивабравина к концу исследования составила 6,5 мг 2 р/сут. Период наблюдения составил 22,9 мес.
Ивабрадин назначали дополнительно к традиционной терапии, включающей ИАПФ, 91% больных, ББ - 89%, диуретики - 84%, антагонисты мине-ралокортикоидных рецепторов -61 % пациентов.
Первичная конечная точка была комбинированной, и включала смерть по сердечно-сосудистой причине и госпитализации по поводу обострения ХСН.
Несмотря на прием ББ, исходная ЧСС была высокой и составила 79,5 уд/мин в группе ивабрадина и 80,1 уд/мин в группе плацебо. Назначение ивабрадина приводило к урежению ЧСС на 15,4 уд/мин на 28 день наблюдения, на 9,1уд/мин - через 1 2 мес наблюдения и на 8,1 уд/мин - к завершению исследования.
Применение ивабрадина приводило к достоверному (на 18%) снижению первичной конечной точки: сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу обострения ХСН (ОР 0,82; 95% ДИ 0,75-0,90; р<0,0001). Снижение частоты развития первичной конечной точки происходило преимущественно за счет снижения риска смерти вследствие сердечной недостаточности (ОР 0,74; 95% ДИ 0,58-0,94; р=0,014), уменьшения госпитализаций в связи с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (ОР 0,74; 95% ДИ 0,66-0,83; р<0,0001) и госпитализаций по всем причинам (ОР 0,89; 95% ДИ 0,820,96; р=0,003). Частота общей (р=0,092) и сердечнососудистой (р=0,1 28) смерти достоверно не различалась. Эффективность ивабрадина имела дозозависи-мый характер. При увеличении дозы препарата до 15 мг/сут наблюдали значимое снижение частоты госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН на 25-29% [19].
В последующие годы было проведено несколько субанализов исследования SHIFT. В субанализе, выполненном M. Bohm и соавт. [20], анализировали эффективность ивабрадина в зависимости от исходных значе-
ний ЧСС (в группах больных с ЧСС менее 75 уд/мин и более указанного значения). Установлено, что эффект препарата зависел от исходной ЧСС и был наиболее выражен в группе пациентов с ЧСС>75 уд/мин. Назначение ивабрадина пациентам, имеющим ЧСС>75 уд/мин, приводило к достоверному снижению всех основных сердечно-сосудистых событий: общей смерти на 17% (р=0,011), смерти от сердечно-сосудистых событий на 17% (р=0,016), смерти от ХСН на 39% (р=0,0006), частоты госпитализаций по любой причине на 18% (р<0,0001), госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН на 30% (р<0,0001).
В 2010 г. был опубликован субанализ Swedberg и соавт. [19]. Эффективность ивабрадина оценивали в зависимости от принимаемой дозы ББ. Были выделены 5 групп пациентов: не принимавшие ББ, принимавшие ББ в дозе <25% от целевой (n=908), 25-50% (n=1 624), 50-100% (n=1 693) и >100% (n=1488) от целевой дозы. Около четверти пациентов (26%) принимали целевые дозы ББ, 56% (n=3181) больных получали, по крайней мере, 50% от целевой дозы ББ. Основными причинами недостижения целевых доз ББ были: артериальная гипертония - 44%, слабость -32%, одышка - 14%, головокружение - 13%, бра-дикардия - 6% случаев. 16% больных получали ББ, не оказывающие влияния на смертность. Исходная доза ББ не оказывала значимого влияния на ЧСС. Пациенты, получавшие дозу ББ <25% от целевой, имели ЧСС 80.6 уд/мин, достижение целевой дозы ББ приводило к снижению ЧСС до 78,9 уд/мин. Достоверное снижение первичной конечной точки выявлено во всех подгруппах пациентов, принимавших ББ в дозе <50% от целевых показателей. Назначение ивабрадина пациентам, получавшим >50% от целевой дозы ББ, не снижало частоту комбинированной конечной точки (ОР 0,880; ДИ 85% 0,72-1,07; р=0,193) и частоту госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН (ОР 0,83; ДИ 0,65-1,05; р=0,119). Целесообразность назначения ивабрадина пациентам, принимающим ББ в дозе >50% от целевых показателей, требует уточнения.
В 2013 г. выполнен субанализ эффективности и безопасности лечения ивабрадином пациентов с тяжелым течением ХСН. Назначение ивабрадина 272 пациентам с ФВ ЛЖ<20% и ЧСС >75 уд/мин приводило к снижению на 25% (р=0,045) риска развития первичной конечной точки (смерть по сердечно-сосудистой причине и госпитализации по поводу обострения ХСН), риск сердечно-сосудистой смерти уменьшался на 32% (р=0,034) и частота госпитализаций по поводу ХСН -на 30% (р=0,034) [21].
Учитывая результаты исследования SHIFT и данные субанализов, эксперты рекомендуют назначать иваб-радин больным II-IV ФК ХСН в дополнение к ББ при си-
нусовом ритме и ЧСС>70 уд/ мин (класс рекомендаций На, уровень доказанности В).
Показания к назначению ивабрадина продолжают обсуждать. В Национальных рекомендациях по лечению ХСН четвертого пересмотра ивабрадин рекомендован для снижения риска суммы смертей и госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН. Европейское общество кардиологов рекомендует назначать ивабрадин для снижения частоты госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН, поскольку в исследовании SHIFT достоверного влияния ивабради-на на показатели общей смертности получено не было, но достоверно снижалась частота госпитализаций по поводу декомпенсаций ХСН. К настоящему времени нет единого мнения, при какой ФВ ЛЖ и ЧСС следует назначать ивабрадин в дополнение к ББ. В Национальных рекомендациях (2012) ивабрадин рекомендуют назначать пациентам ХСН при ФВ ЛЖ <40% и ЧСС>70 уд/мин. Европейское общество кардиологов использует показатели, соответствующие критериям исследования SHIFT - ФВ <35% и ЧСС>70 уд/мин. Европейское агентство по контролю за применением лекарственных препаратов, ориентируясь на данные субанализов, рекомендует назначать ивабрадин при ЧСС>75 уд/мин. Вместе с тем следует помнить, что, в отличие от ивабрадина, ББ достоверно снижают риск смерти. Поэтому, согласно отечественным и международным рекомендациям, терапию ХСН следует начинать с ББ, увеличивая дозы до максимально переносимых, и только при невозможности дальнейшей титрации доз ББ присоединять к лечению ивабрадин.
В связи с высокой эффективностью ивабрадина в снижении риска коронарных событий у больных ХСН - частоты госпитализаций по поводу ИМ, нестабильной стенокардии, операций по реваскуляризации миокарда (BEAUTIFUL), а также риска сердечно-сосудистой смерти среди пациентов с ЧСС>75 уд/мин (SHIFT), был поставлен вопрос о целесообразности его применения в лечении хронической ИБС без признаков ХСН. Решению этого вопроса посвящено недавно законченное исследование SIGNIFY
В исследование включено 19102 пациента со стабильной стенокардией без признаков ХСН, из которых 9550 получали ивабрадин, 9552 - плацебо. Средняя ЧСС при включении в исследование составила 77,2 уд/мин. Все пациенты имели, как минимум, один большой неблагоприятный прогностический показатель: >II ФК стенокардии согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов (63% от числа включенных), признаки ишемии миокарда или госпитализацию в стационар по поводу коронарных событий в предшествующий год или несколько малых факторов - холестерин липопротеидов высокой плотности < 1 ммоль/л
или холестерин липопротеидов низкой плотности >4 ммоль/л, несмотря на липидснижающую терапию, сахарный диабет 1 или 2 типа, заболевания периферических артерий, возраст >70 лет, курение. Анти-агреганты и антикоагулянты получали 97,7%, ББ -83,1%, ИАПФ - 59,3%, статины - 92,2% пациентов. В дополнении к указанной терапии был назначен ивабрадин, доза которого могла составлять 5,0 или 7,5 или 10 мг 2 р/д в зависимости от ЧСС. Длительность наблюдения составила 27,8 мес.
Частота первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть или нефатальный ИМ) значимо не различалась между группой ивабрадина (6,8%) и плацебо (6,4%; ОР 1,08; р=0,2), так же, как и риск смерти от любой причины (ОР 1,06; p=0,35). Среди пациентов со ФК II-IV ФК стенокардии зарегистрировано даже повышение достижения первичной конечной точки -частоты сердечно-сосудистых смертей и нефатального инфаркта миокарда (3,4% против 2,9% случаев в год; ОР 1,18; p=0,02), развития фибрилляции предсердий (4,86 против 4,08%) и брадикардии (17,9% против 2,1%).
Итак, согласно исследованию SIGNIFY, добавление ивабрадина к терапии, назначенной в соответствии с существующими рекомендациями больным стабильной стенокардией без признаков ХСН, не улучшает прогноз заболевания. В группе пациентов с высоким ФК стенокардии указанная терапия даже увеличивает риск развития сердечно-сосудистых событий (р=0,02).
Поэтому Европейское агентство по контролю за оборотом лекарственных средств объявило, что пересмотрит свое разрешение для ивабрадина.
К недостаткам данного исследования относят следующие факты. Часть пациентов в исследовании SIGNIFY получала верапамил и дилтиазем. У этих пациентов был выше риск первичной конечной точки (ОР 1,61) и смерти (ОР 1,93). Кроме того, часть пациентов принимала ивабрадин в дозе, превышающей максимально рекомендованную в инструкции (10 мг 2 р/д). Эксперты Европейского агентства по контролю за оборотом лекарственных средств считают, что не следует начинать терапию ивабрадином с высоких доз. Стартовая доза препарата у больных со стенокардией напряжения II-IV ФК не должна превышать 5 мг 2 р/сут, а максимальная - 7,5 мг 2 р/сут. Авторы исследования обращают внимание на тот факт, что у больных стабильной стенокардией без признаков ХСН повышенная ЧСС является лишь маркером сердечно-сосудистого риска, но не определяет прогноз заболевания.
Заключение
Таким образом, результаты законченных к настоящему времени исследований свидетельствуют, что ивабрадин следует назначать в дополнении к ББ боль-
ным II-IV ФК ХСН при синусовом ритме и ЧСС более 70 уд/мин (BEAUTIFUL, SHIFT). Больные со стабильной стенокардией без признаков ХСН и ЧСС более 70 уд/мин не получают пользы от добавления ивабрадина к терапии, назначенной в соответствии с существующими рекомендациями (SIGNIFY).
Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Литература
1. Cohn J.N., Levine T.B., Olivari M.T. et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984;311:819-23.
2. Hasenfuss G., Holubarsch C., Herman H.P et al. Influence of the force-frequency relationship on haemo-dynamics and left ventricular function in patients with nonfailing hearts and in patients with dilated cardiomyopathy. Eur Heart J 1994; 1 5: 164-70.
3. Bohm M., Schwinger R.H., Koch A. et.al. The failing humen heart is unable to use the Frank-Starling mechanism. Circ Res 1994;74:959-69.
4. Green S.J., Vaduganathan M., Wilcox J.E. et al. The prognostic significance of heart rate in patients hospitalized for heart failure with reduced ejection fraction in sinus rhythm. Heart Failure 2013; 6: 48806.
5. Diaz A., Bourassa M.G., Guertin M.C., Tardif J.C. Long-term prognostic value of resting heart rate in patients with suspected of proven coronary artery disease. Eur Heart J 2005;26:967-74.
6. Fox K., Ford I., Steg P.G. et al. Ivabravin for patient with stable coronary artery disease and left -ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372: 807-16.
7. Habal MV, Liu PP, Austin PC, et. al. Association of heart rate at hospital discharge with mortality and hospitalization on patients with heart failure. Circ Heart Fail 2014;7(1 ):12-20.
8. Rienstra M., Damman K., Mulder B.A. et. al. Beta-blockers and outcome in heart failure and atrial fibrillation. A meta-analysis. JACC: Heart Fail 2013;1(1): 21-8.
9. Lechart P., Hulot J.S., Escolano S. et al. Heart rate cardiac rhytm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II Trial. Circulation 2001;103:1428-33.
10. Gullestad L., Wikstrand J., Deedwania P., et al., MERIT - HF Study Group. What resting heart rate should one aim for when treating patients with heart failure with a beta-blocker? Experiences from the Meto-prolol Controlled Release/ Extended Release Randomized Intervention Trial in Cronic Heart Failure (MERIT -HF). J Am Coll Cardiol 2005:45;252-9.
11. Hartmann F, Katus HA. Beta blockers in heart failure therapy with special reference to the COPERNICUS Study. Herz 2002;27 Suppl 1:30-4.
12. Lugai MI, Lysenko AF. Analysis of drug therapy for coronary heart disease in Ukraine: results of the PULSAR. Ukrainskiy Kardiologicheskiy Zhurnal 2010; 3: 36-43. Ukrainian (Лугай М.И., Лысенко А.Ф., Анализ медикаментозной терапии ишемической болезни сердца в Украине: результаты исследования PULSAR. Украинский Кардиологический Журнал 2010;3: 36-43).
13. Wood S. Right drugs, inadequate dose: do AMI performance measures need dosing data? Available at: http// www.medscape.com/viewarticle/809807. Assessed by 03.02.201 5.
14. McAlister F.A. Meta-analysis: beta-blocker dose, heart rate reduction, and death in patients with heart failure. Ann Intern Med 2009; 1 50: 784-94.
15. Bucchi A., Baruscotti M., DiFrancesco D. Current-dependend block of rabbit sino-atrial node If channel by ivabradin. J Gen Physiol 2002;120:1-13.
16. Camm A.J., Lau C.P. Electrophysiological effects of a single intravenous administration of ivabradin (S16257) in adult patient with normal electrophysiology. Drug R D 2003;4:83-9.
17. Vilaine J. P., Bidouard J. P., Lesage L., et al. Anti-ischem ic effects of ivabradin, a selective heart-rate reducing agent, in exercise-induced myocardial ischemia in pigs. J Cardioveasc Pharmacol 2003;42:688-96.
18. Borer J.S.,Bohm M., Ford I., et al. Effect of ivabradine on recurrent hospitalization for worsening heart failure in patients with chronic systole heart failure: the SHIFT Study. Eur Heart J 2012;33 (22):2813-20.
19. Swedberg K., Komajda M., Bihm M. et al. On behalf of the SHIFT investigators ivabradine and outcomes in chronic failure (SHIFT): a randomized placebo-controlled study. Lancet 2010;275:875-85.
20. Bohm M., Borer J.S., Ford I., et. al. Heart rate at baseline influences the effect of ivabradine on cardiovascular outcomes in chronic heart failure analysis from the SHIFT study. Clin Res Cardiol 2013;1 02(1 ):1 1 -22.
21. Borer J.S., Bohm M., Ford I., et. al. Efficacy and safety of ivabradine in patients with severe chronic systolic heart failure (from the SHIFT study). Am J Cardiol 2014; 1 13(3): 497-503.
Поступила: 04.1 2.201 4 Принята в печать: 06.12.2014
