CC BY
59
ПУЛЬСУРЕЖАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ (ДВА КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЯ)
Крылова Н. С.1,2, Ковалевская Е. А.1,2, Потешкина Н. Г.1,2, Мершина Е. А.3, Синицын В. Е.3, Соничева Н. А.4, Monserrat L.4
Представлены 2 клинических наблюдения больных с гипертрофической кардио-миопатией с индивидуальным подбором пульсурежающей терапии. Пациентам последовательно назначались бисопролол и ивабрадин (Кораксан®, "Лаборатории Сервье", Франция) с проведением сравнительной оценки эффективности препаратов с помощью комплексного обследования, включающего ЭхоКГ, тесты с физической нагрузкой, суточное мониторирование ЭКГ и АД.
Российский кардиологический журнал 2017, 12 (152): 104-112
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-12-104-112
Ключевые слова: гипертрофическая кардиомиопатия, бисопролол, ивабрадин, стрессэхокардиография.
1фГБОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия; 2ГБУЗ Городская клиническая больница № 52 ДЗМ, Москва, Россия; 3ФГАУ Лечебно-реабилитационный центр Минздрава России, Москва, Россия; 4Генетическая лаборатория HealthInCode, Ля Корунья, Испания.
Крылова Н. С.* — к.м.н., доцент кафедры общей терапии факультета дополнительного профессионального образования, Ковалевская Е. А. — врач-кардио-
лог, заведующая 2-м кардиологическим отделением, Потешкина Н. Г — д.м.н., профессор, зав. кафедрой общей терапии факультета дополнительного профессионального образования, Мершина Е.А. — к.м.н., доцент, зав. отделением томографии, Синицын В. Е. — д.м.н., профессор, руководитель центра лучевой диагностики, Соничева Н. А. — врач-кардиолог, сотрудник научного комитета, Monserrat L. — директор.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
БАБ — бета-адреноблокаторы, ВСС — внезапная сердечная смерть, ВЭМ — велоэргометрия, ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия, ЛЖ — левый желудочек, ЛП — левое предсердие, МЖП — межжелудочковая перегородка, ПЖ — правый желудочек, ФВ — фракция выброса, ФН — физическая нагрузка, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ЭхоКГ — эхокардиография, ESC — Европейское общество кардиологов.
Рукопись получена 21.09.2017 Рецензия получена 22.09.2017 Принята к публикации 25.09.2017
PULSE REDUCTION IN MANAGEMENT OF HYPERTROPHIC CARDIOMYOPATHY (TWO CLINICAL CASES)
12 12 12 3 3 4 4
Krylova N. S. ' , Kovalevskaya E. A. ' , Poteshkina N. G. ' , Mershina E. A. , Sinitsyn V. E. , Sonicheva N. A. , Monserrat L.
Two clinical cases presented, of the patients with hypertrophic cardiomyopathy and individualized pulse reduction therapy approach. Patients were prescribed consequently bisoprolol and ivabradine (Coraxan®, "Les Laboratoires Servier", France) with comparative efficacy assessment by a complex investigation that included EchoCG, exercise tests, 24-hour monitoring of ECG and BP.
Russ J Cardiol 2017, 12 (152): 104-112
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2017-12-104-112
Key words: hypertrophic cardiomyopathy, bisoprolol, ivabradine, stress echocardiography.
1N. I. Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU), Moscow, Russia; 2City Clinical Hospital № 52, Moscow, Russia; 3Center of Treatment and Rehabilitation of the Ministry of Health, Moscow, Russia; 4Genetics Laboratory HealthlnCode, La Corugna, Spain.
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является генетически детерминированным заболеванием, обусловленным наличием мутаций в генах, кодирующих синтез сократительных белков миокарда. Фенотипическое проявление данных мутаций — асимметричная гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ) с почти обязательным вовлечением в процесс межжелудочковой перегородки (МЖП) и гистологическим феноменом "disarray" — хаотическое, неправильное расположение гипертрофированных кардиомиоцитов. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC) от 2014г и рекомендациям Американского общества кардиологов и Американской ассоциации сердца (ACCF/ AHA) от 2011г, основу медикаментозной терапии ГКМП составляют препараты с отрицательным хро-нотропным эффектом — бета-адреноблокаторы (БАБ) и недигидропиридиновые антагонисты каль-
ция (верапамил) (IB) [1-3]. В начале 2000-х годов в клинической практике появился препарат ивабрадин, который благодаря блокаде ^-каналов синусового узла также уменьшает ЧСС. В 2008г по результатам исследования BEAUTIFUL ивабрадин был включен в российский перечень лекарственных средств, рекомендуемых при хронической ИБС, а после публикации результатов исследования SHIFT появился в рекомендациях по лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН) с доказательной базой IIaB [4-9]. Ввиду отсутствия видимых противопоказаний к назначению ивабрадина при ГКМП, исследование его влияния на кардиоге-модинамику у больных ГКМП представляет несомненный интерес, что особенно актуально в связи с ограниченным списком лекарственных препаратов, разрешенных к применению при данной патологии.
Представляем два клинических случая с назначением ивабрадина (Кораксан®, "Лаборатории Сер-вье", Франция) больным ГКМП.
Больной Б., 40 лет, предъявлял жалобы на одышку при значительной физической нагрузке (ФН), ноющие боли в левой половине грудной клетки. В анамнезе синкопальное состояние на фоне занятий в тренажерном зале. Эпизодов повышения АД не отмечал. Семейный анамнез не отягощен, случаев внезапной сердечной смерти (ВСС) среди родственников не зафиксировано. При осмотре состояние удовлетворительное. Рост 185 см, вес 81 кг. Кожные покровы обычной окраски и влажности. В легких дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. ЧДД 18 в мин. Тоны сердца приглушены, шумов нет. Ритм правильный с ЧСС 87 в мин. АД 120/80 мм рт.ст. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень не выступает из-под края реберной дуги. Отеков нет. На ЭКГ синусовый ритм. Признаки гипертрофии ЛЖ с нарушением фазы реполяриза-ции — наличием отрицательных Т в I, аУЪ, У4-У6, двухфазный Т в У2-У3 (рис. 1).
При эхокардиографии (ЭхоКГ) — асимметричная гипертрофия ЛЖ с утолщением МЖП до 19 мм. Толщина задней стенки ЛЖ 10 мм (рис. 2). Полость ЛЖ нормальных размеров с конечно-диастолическим объемом 112 мл. Фракция выброса (ФВ) ЛЖ 60%. Нарушения локальной сократимости ЛЖ не выявлено. Переднезадний размер левого предсердия (ЛП) 35 мм. Признаков внутрижелудочковой обструкции не выявлено. Начальные признаки диастолической дисфункции: Е/А 1,1; DT 139 мсек; ГУ'ЯТ 78 мсек.
Генетический тест с исследованием слюны пациента выявил наличие двух мутаций в генах саркомер-ных белков миокарда. Мутация Arg1712Gln в гене тяжелых цепей бета-миозина (МУНТ) является патогенной и, по данным литературы, ассоциирована с развитием ГКМП. Мутация Gly490Arg в гене мио-зинсвязывающего протеина С встречается у <1% контрольной группы и считается недостаточной для того, чтобы самостоятельно вызвать болезнь, но расценивается как генетический модифицирующий фактор. Таким образом, на основании клинико-инструментального и генетического обследования диагностирована необструктивная ГКМП с признаками ХСН Г ст., Г-ГГ ФК по NYHA. Пациенту был назначен бисопролол 2,5 мг утром, который в данном случае рассматривается как препарат выбора для уменьшения клинических симптомов заболевания. Через 4 недели проведена оценка эффективности терапии по данным комплексного обследования, включающего ЭхоКГ, ХМ-ЭКГ, суточное монитори-рование АД (СМАД), стресс-ЭхоКГ с нагрузкой на велоэргометре. В связи с наличием жалоб на снижение эмоциональной активности, некоторое снижение либидо, мышечную слабость при приеме бисо-
Рис. 1. ЭКГ больного Б., 40 лет.
Примечание: Е/е' 3,2. Систолическое давление ПЖ 30 мм рт.ст.
Рис. 2. ЭхоКГ больного Б., 40 лет. Парастернальная позиция по длинной оси ЛЖ.
пролола, пациент переведен на прием ивабрадина (Кораксан ) в дозе 5 мг 2 раза в день с повторением обследования через 4 недели. Представляем сравнительную оценку эффективности двух препаратов на основании инструментального комплекса обследований.
При ЭхоКГ на фоне пульсурежающей терапии значимой динамики со стороны объемов сердца и толщины миокарда не зафиксировано. Отмечено улучшение параметров диастолического наполнения ЛЖ и ПЖ до нормальных значений как при приеме бисопролола, так и ивабрадина. Выявлено улучшение показателей продольной диастолической и систолической функции обоих желудочков по данным ТДИ:
Таблица 1
ЭхоКГ больного Б., 40 лет
Параметр Без терапии Бисопролол 2,5 мг Ивабрадин10 мг
Диастолическая функция ЛЖ
Е/А 0,7 1,4 1,7
^Т 72 78 72
DT 156 200 156
Е/е' 2,8 3,1 3,1
Диастолическая функция ПЖ
Е/А 0,9 1,7 2,1
тт 60 56 76
DT 139 278 206
Е/е' 3,3 4,0 4,0
Показатели ТДИ
е' перегородочного отдела ФКМК 10 17 11
а' перегородочного отдела ФКМК 11 22 12
э' перегородочного отдела ФКМК 11 15 15
е' бокового отдела ФКМК 15 22 24
а' бокового отдела ФКМК 8 15 13
э' бокового отдела ФКМК 11 16 14
е' бокового отдела ФКТК 13 17 17
а' бокового отдела ФКТК 17 25 24
э' бокового отдела ФКТК 15 19 17
Таблица 2
Данные ХМ-ЭКГ больного Б, 40 лет
Препарат Макс. ЧСС, уд./мин Мин. ЧСС, уд./мин Средняя ЧСС, уд./мин НЖЭС, число за сутки ЖЭС, число за сутки Депрессия ST
Нет 171 49 66 40 0 -
Бисопролол 2,5 мг 124 43 58 13 0 -
Ивабрадин 10 мг 139 38 59 11 0 -
Таблица 3
Данные ВЭМ больного Б, 40 лет
Препарат Исх. ЧСС, Исх. АД, Макс. мощность Время нагрузки, Макс. ЧСС, Макс. АД, Болевой
уд./мин мм рт.ст. (Вт) мин:сек уд./мин мм рт.ст. синдром
Нет 87 120/80 125 13:57 158 160/100 -
Бисопролол 2,5 мг 56 115/80 150 18:00 133 180/100 -
Ивабрадин 10 мг 60 110/70 150 17:50 153 150/80 -
значимый прирост скоростей диастолического наполнения е' и а', а также систолической скорости s' движения фиброзных колец митрального и трику-спидального клапанов. Таким образом, несмотря на отсутствие изменений структурных показателей сердца и глобальной сократимости ЛЖ обнаружена положительная динамика со стороны диастоличе-ской функции ЛЖ, а также продольной систолической и диастолической функции обоих желудочков, измеренной с помощью более чувствительной методики ТДИ (табл. 1).
При ХМ-ЭКГ исходно у больного не выявлено значимых нарушений ритма и проводимости, а также
признаков ишемии миокарда. Терапия бисопрололом и ивабрадином сопровождалась сопоставимым пуль-сурежающим эффектом (табл. 2).
По данным велоэргометрии (ВЭМ) исходно у пациента выявлена высокая толерантность к ФН с прекращением пробы по причине достижения субмаксимальной ЧСС без клинической симптоматики. Терапия бисопрололом и ивабрадином сопровождалась повышением толерантности к ФН более чем на 1 ступень с увеличением продолжительности ФН примерно на 4 минуты. При этом реакция ЧСС на фоне терапии бисопрололом была замедлена и больной прекратил нагрузку по причине усталости, не достиг-
Кораксан
JL Ивабрадин
Всегда на шаг впереди
Кораксан'5
хан*75
äi hîm nm
Уменьшает симптомы, увеличивает переносимость нагрузки при ИБС и ХСН1
Снижает риск инфаркта миокарда при ИБС с дисфункцией левого желудочка1
Улучшает прогноз при ХСН1
Краткая инструкция по медицинскому применению препарата Кораксан" (ивабрадин)
Состав*. Таблетки, покрытые оболочкой, содержащие каждая 5 мг или 7,5 мг ивабрадина в виде ивабрадина гидрохлорида. Содержит лактозу в качестве вспомогательного вещества. Фармакотерапевтическая группа*. Антиангинальное средство. Показания к применению*. Стабильная стенокардия у пациентов с нормальным синусовым ритмом: при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов; в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне огггимальной дозы бета-адреноблокатора. Хроническая сердечная недостаточность: для снижения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (смертность от сфдечно-азсудистьк заболеваний и госпитализации в связи с усилением симптомов ХСН) у пациентов с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин. Способ применения и дозы*. Кораксан® следует принимать внутрь 2 раза в сутки, угрюм и вечером во время приёма пищи. Стабильная стенокардия. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг 2 раза в сутки). В зависимости от терапевтического эффекта через 3-4 недели применения суточная доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по 1 таблетке 7,5 мг 2 раза в сутки). Если на (|юне терапии препаратом Кораксан® ЧСС в покое урвжаатся до значений менее 50 уд/мин или у больного возникают симптомы, связанные с брадикардией, необходимо уменьшить дозу препарата Кораксан* (например, до 2,5 мг (по 1/2 таблетки по 5 мг) 2 раза в сутки). Если при снижении дозы препарата Кораксан® ЧСС остается менее 50 уд/мин или сохраняются симптомы выраженной брадикардии, то прием препарата следует прекратить. Противопоказания*, Повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата; брадикаодия (ЧСС в покое менее 60 уд/мин (до начала лечения)); кардиогенный шок; острый инфаркт миокарда; тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст, и диастолическое АД менее 50 мм рт.ст.); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); синдром слабости синусового узла; синоатриальная блокада; нестабильная или острая сердечная недостаточность; наличие искусственного водителя ритма; нестабильная стенокардия; атриовентрикулярная (AV) блокада III степени; одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 ЗА4 (кегоконазол, итраконазол), антибиотоками группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном; беременность и период кормления грудью, женщины детородного возраста, не использующие соответствующих средств контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период лактации»); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не изучались); дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глкжозо-галактозной мальабсорбции, С осторожнстью*, Препарат не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла; во время терапии следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем; Кораксан* противопоказан, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 60 уд/мин (см. раздел «Противопоказания»), Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд/мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата. Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд/мин или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, то приём препарата Кораксан* следует прекратить. Умеренно выраженная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); тяжелая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин); врожденное удлинение интервала QT; одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT; одновременный
прием умеренных ингибиторов изоферментов цитохрома CYP3A4 и грейпфрутового сока; бессимптомная дисфункция левого желудочка; хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации NYHA; атриовентрикулярная блокада II степени; недавно перенесенный инсульт; пигментная дегенерация сетчатки глаза (retinitis pigmentosa); артериальная гипотензия; одновременное применение с ¿локаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК), урежающими ЧСС, такими гак верапамил или дилтиазем. При возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию прием препарата Кораксан* следует прекратить за 24 часа до ее проведения. При изменении гипотензивной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих Кораксан*, требуется мониторинг АД через соответствующие интервалы времени. Взаимодействие с другими лекарственными средствами*. Противопоказано: сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон. Нерекомендовано: с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (дилтиазем или верапамил). С осторожностью: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, индукторы изофермента CYP3A4, грейпфруговый сок. Беременность и период лактации*. Препарат Кораксан® противопоказан для применения при беременности и кормлении грудью. Влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять работы, требующие высокой скорости психомоторных реакций*. Возможное возникновение временного изменения световосприятия должно приниматься во внимание при управлении автотранспортом или другими механизмами при резком изменении интенсивности света, особенно в ночное время. Побочное действие*, Очень часто: изменения свеговосприятоя (фотопсия). Часто: нечеткость зрения, брадикардия, AV-блокада I степени; желудочковая экстрасистолия, головная боль, головокружение, кратковременное повышение АД. Нечасто: ощущение сердцебиения, наджелудочковая эксграсисголия, тошнота, запор, диарея, сдышка, вергиго, спазмы мышц, гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в плазме крови, выраженное снижение АД. Очень редко: фибрилляция предсердий, AV-блокада II и III степени, синдром слабости синусового узла, Неуточненной частоты: обморок, кожная сыпь, зуд, эритема, ангионевротаческий отек, крапивница, астения, повышенная утомляемость, недомогание, диплопия, ухудшение зрения. Передозировка*. Фармакологическое действие*. Действие Кораксана основано исключительно на снижении ЧСС, благодаря селективному и специфическому ингибированию ионных токов 1,-синусового узла. Снижение ЧСС приводит к нормализации потребления кислорода тканями сердца, Кораксан* дозозависимо снижает ЧСС и обеспечивает высокую антиишемическую и антиангинальную эффективность. Форма выпуска*. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг и 7,5 мп По 14 таблеток в блистер (ПВХ/Ал). По 1, 2 или 4 блистера с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную. При расфасовке (упаковке) на российском предприятии ООО «Сердикс»: по 14 таблеток в блистер (ПВХ/Ал). По 1,2 или 4 блистера с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную. *Для получения полной информации, пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата. 1. Инструкция по медицинскому применению препарата Кораксан* (ивабрадин).
^SERVIER
Материал предназначен для специалистов.
АО «Сервье»: Россия, 125047, Москва, ул. Лесная, д.7. Тел.: +7 495 9370700
%
140 120
100 80 60 40 20 0 -20
□ Без терапии
□ Бисопролол
□ Ивабрадин
Рис. 3. Динамика показателей при стресс-ЭхоКГ больного М., 40 лет.
Рис. 4. ЭКГ больной П., 21 год.
нув субмаксимального пульса. Во время всех трех ВЭМ-проб у больного наблюдалась адекватная реакция АД на ФН. На фоне приема ивабрадина прирост диастолического АД был наименьшим (табл. 3).
При стресс-ЭхоКГ на фоне пульсурежающей терапии бисопрололом и ивабрадином отмечалось снижение прироста показателя Е/е' при ФН, что косвенно свидетельствует о менее выраженном увеличении КДД в ЛЖ при нагрузке (рис. 3). Прирост индекса Tei при ФН без терапии свидетельствует о нарастании глобальной дисфункции ЛЖ и ПЖ у больного. На фоне терапии бисопрололом данный прирост был существенно ниже, а терапия ивабрадином сопровождалась даже снижением индекса Tei обоих желудочков. Такая динамика свидетельствует о положительном влиянии обоих препаратов на глобальную функцию желудочков сердца при ФН у больного ГКМП.
Хотя средние суточные показатели АД по данным СМАД на фоне медикаментозной терапии значимо не различались — 120/69 мм рт.ст. на фоне бисопро-лола и 125/74 мм рт.ст. на фоне ивабрадина, лечение бисопрололом сопровождалось более низкими значениями АД в течение суток с эпизодами понижения диастолического АД до 55 мм рт.ст. в дневное время. При этом пациент отмечал слабость на фоне приема бисопролола, снижение физической и эмоциональной активности, некоторое снижение либидо. Терапия ивабрадином (Кораксан®) не сопровождалась вышеперечисленными побочными эффектами, однако были зарегистрированы явления фотопсии: пациент жаловался на изменение цветоощущения при взгляде на источники света, не влияющее на качество жизни. Субъективно пациент отметил лучшую
переносимость Кораксана® вследствие сохранения высокого уровня физической и эмоциональной активности и отсутствия эпизодов гипотонии. Несмотря на наличие фотопсии пациентом сделан выбор в пользу продолжения дальнейшей терапии Коракса-ном® в суточной дозе 10 мг.
Пациентка П., 21 год. С 15-летнего возраста отмечает давящие боли за грудиной и одышку при умеренной ФН. В 21 год при прохождении диспансеризации на ЭКГ обнаружены признаки гипертрофии ЛЖ (индекс Соколова-Лайона 55 мм) с нарушением процессов реполяризации в виде двухфазных зубцов Т в I, аУЬ, V4-V6 (рис. 4).
При ЭхоКГ выявлена асимметричная гипертрофия ЛЖ с толщиной МЖП 22 мм, задней стенки ЛЖ — 9 мм. Полость ЛЖ уменьшенных размеров с конечно-диастолическим объемом 48 мл. Предсердия не увеличены. Переднезадний размер ЛП 31 мм. ФВЛЖ 72%. Признаков внутрижелудочковой обструкции не выявлено. Диастолическая функция не нарушена: Е/А 1,5; DT 139 мсек; 1УЯТ 80 мсек; Е/е' 4,1. Систолическое давление в ПЖ 28 мм рт.ст. По данным МРТ сердца с гадолинием подтверждено наличие асимметричной формы ГКМП. Участков накопления контрастного препарата не выявлено, что свидетельствует об отсутствии фиброза, рубцо-вого и воспалительного поражения миокарда (рис. 5). Таким образом, у больной диагностирована необ-структивная ГКМП. Синдром стенокардии напряжения. ХСН I ст., II ФК по ОТНА.
Пациентке был назначен бисопролол 2,5 мг утром. На фоне терапии бета-адреноблокатором зафиксированы эпизоды слабости и гипотонии и больная через
Таблица 4
Параметры ЭхоКГ больной П., 21 год
Параметр Без терапии Бисопролол 2,5 мг Ивабрадин 10 мг Ивабрадин15 мг
КДО ЛЖ, мл 48 55 46 67
УО ЛЖ, мл 35 37 34 52
ФВ ЛЖ, % 72 68 75 77
Диастолическая функция ЛЖ
Пик Е, см/с 79 87 80 110
Пик А, см/с 52 64 40 66
Е/А 1,5 1,4 2,0 1,6
IVRT 80 56 72 67
DT 139 145 160 133
Е/е' 4,1 3,6 2,1 4,7
Диастолическая функция ПЖ
Пик Е, см/с 62 76 73 75
Пик А, см/с 67 81 66 54
Е/А 0,9 0,9 1,1 1,4
IVRT 76 78 89 78
DT 133 133 172 150
Е/е' 3,3 4,0 4,6 4,4
Индекс Tei ЛЖ 0,51 0,37 0,41 0,52
Индекс Tei ПЖ 0,37 0,36 0,18 0,22
Показатели ТДИ
Е' перегородочного отдела ФКМК 8 15 10 10
А' перегородочного отдела ФКМК 6 10 7 7
S' перегородочного отдела ФКМК 9 13 10 11
Е' бокового отдела ФКМК 19 24 38 23
А' бокового отдела ФКМК 9 18 20 14
S' бокового отдела ФКМК 17 19 32 15
Е' бокового отдела ФКТК 19 19 16 17
А' бокового отдела ФКТК 17 15 11 12
S' бокового отдела ФКТК 19 17 17 14
4 недели переведена на прием ивабрадина (Кораксан®) в дозе 5 мг 2 раза в день, с увеличением дозы до 7,5 мг 2 раза в день через 4 недели. Оценка эффективности каждого из препаратов проводилась через 4 недели приема.
При ЭхоКГ на фоне терапии бисопрололом 2,5 мг и ивабрадином 15 мг/сут. зафиксирован прирост КДО и ударного объёма ЛЖ за счет улучшения его диасто-лического наполнения с приростом скорости пика Е трансмитрального потока, наиболее выраженный на терапии ивабрадином (табл. 4).
У пациентки исходные параметры функции ПЖ были в норме. Повышение индекса Tei ЛЖ свидетельствовало о глобальной ЛЖ дисфункции, которая подтвердилась данными ТДИ в виде существенного снижения диастолических и систолической скоростей движения перегородочного отдела ФКМК. На фоне пульсурежающей терапии ивабрадином и бисопрололом выявлено улучшение показателей продольной диастолической и систолической функции ЛЖ по данным ТДИ: значимый прирост скоростей диастолического наполнения е' и а', а также систолической скорости s' движения перегородочной
Рис. 5. МРТ с контрастированием пациентки П., 21 год.
и боковой части фиброзного кольца митрального клапана, наиболее выраженный на фоне приема бисопролола. Отмечалось значимое улучшение диа-столической функции ПЖ на фоне терапии ивабра-
Таблица 5
Данные ХМ-ЭКГ больной П., 21 год
Препарат Макс. ЧСС, Мин. ЧСС, Средняя ЧСС, НЖЭС, ЖЭС, Депрессия ST
уд./мин уд./мин уд./мин число за сутки число за сутки
Нет 184 45 90 0 2 -1,5 мм
Бисопролол 2,5 мг 143 39 65 2 0 -0,8 мм
Ивабрадин 10 мг 179 41 76 0 0 -1,2 мм
Ивабрадин 15 мг 152 41 76 18 0 -1,1 мм
Таблица 6
Данные ВЭМ больной П., 21 год
Препарат Исх. ЧСС, Исх АД, Макс. Время нагрузки, Макс. ЧСС, Макс. АД, Депрессия ST
уд./мин мм рт.ст. мощность (Вт) мин:сек уд./мин мм рт.ст.
Нет 101 120/80 50 05:55 168 130/80 -1,1 мм в V4-V6
Бисопролол 2,5 мг 80 120/80 75 07:51 151 110/70 -1,1 мм в V4-V6
Ивабрадин 10 мг 89 120/80 100 10:09 158 120/70 -0,4 мм в V4-V6
Ивабрадин 15 мг 75 110/65 100 10:25 152 120/80 -0,4 мм в V4-V6
дином 15 мг/сут. Терапия бисопрололом сопровождалась улучшением глобальной миокардиальной производительности ЛЖ (снижение индекса Те^, а ивабрадином — ПЖ.
При ХМ-ЭКГ исходно у больной не выявлено значимых нарушений ритма и проводимости, однако регистрировалась преходящая депрессия сегмента ST на фоне тахикардии. Терапия бисопрололом и ива-брадином сопровождалась существенным пульсуре-жающим эффектом, более выраженным на фоне бисопролола. Степень депрессии сегмента ST оказалась четко взаимосвязанной с уровнем максимальной ЧСС за сутки (табл. 5).
По данным ВЭМ исходно у пациентки выявлена низкая толерантность к ФН. Тест прекращен в связи с депрессией сегмента ST до -1,1 мм, сопровождающейся тяжестью за грудиной на фоне достижения субмаксимальной ЧСС. Терапия ивабрадином сопровождалась значимым приростом толерантности к ФН: продолжительность теста возросла практически в 2 раза, при этом, диагностически значимой депрессии сегмента ST не достигнуто. На максимуме ФН пациентка испытывала тяжесть за грудиной и одышку. Обращало на себя внимание отсутствие прироста АД при ФН, реакция которого была расценена как неадекватная, однако при увеличении дозы ивабрадина до 15 мг появилась тенденция к его увеличению. Терапия бисопрололом также сопровождалась повышением толерантности к ФН, однако в значительно меньшей степени, чем на фоне приема ива-брадина. Кроме того, терапия бисопрололом не продемонстрировала такой эффективности в отношении ишемических изменений на ЭКГ при ФН, хотя депрессия сегмента ST развилась на 2 минуты позднее (табл. 6).
Рис. 6. КТ сердца с трехмерной реконструкцией коронарных артерий пациентки П., 21 года.
Учитывая, что основным клиническим проявлением заболевания у пациентки была стенокардия напряжения, для исключения обструкции коронарного кровотока и врожденных аномалий коронарных артерий проведена компьютерная томография сердца с контрастированием и трехмерной реконструкцией коронарных артерий (рис. 6).
По данным обследования коронарная патология была исключена. Таким образом, синдром стенокардии напряжения у данной больной можно связать с явлениями относительной коронарной недостаточности за счет массивной гипертрофии ЛЖ.
При стресс-ЭхоКГ на фоне пульсурежающей терапии бисопрололом и ивабрадином отмечался прирост ударного объёма ЛЖ, более выраженный на фоне приема ивабрадина 15 мг/сут. Медикаментозная терапия сопровождалась снижением прироста индекса Tei при ФН и даже его уменьшением на фоне терапии ивабрадином 15 мг/сут. Такая динамика свидетельствует о положительном влиянии обоих препаратов
на глобальную функцию желудочков сердца при ФН у больной (рис. 7).
На фоне терапии бисопрололом пациентка жаловалась на слабость и сонливость на фоне эпизодов гипотонии (снижение дневного АД до 93/64 мм рт.ст.). В то же время терапия ивабрадином не сопровождалась подобными явлениями и уровень АД не опускался ниже 100/70 мм рт.ст. по данным СМАД. На основании данных инструментального обследования — наиболее значимый прирост толерантности к ФН, а также по субъективным ощущениям пациентки, был сделан выбор в пользу дальнейшей терапии ивабрадином в дозе 15 мг/сут.
Обсуждение
Основным фармакодинамическим свойством ива-брадина (Кораксан®) является специфическое, дозо-зависимое уменьшение ЧСС. Данное свойство может использоваться для лечения больных с ГКМП с целью урежения синусового ритма и увеличения продолжительности диастолы. Уменьшение полости ЛЖ при ГКМП играет отрицательную роль, приводя к снижению ударного объёма ЛЖ и сердечного выброса. Препараты с отрицательным хронотропным эффектом способствуют увеличению времени заполнения ЛЖ, приводя к увеличению ударного объёма ЛЖ в покое и при ФН [1-3]. Ранее нами было представлено исследование, демонстрирующее положительное влияние Кораксана® на показатели внутрисердечной гемодинамики при ФН у больных ГКМП [10]. Уреже-ние ЧСС и увеличение наполнения ЛЖ сопровождались тенденцией к нормализации параметров стресс-ЭхоКГ, в частности, выявлен значимый прирост ударного объёма ЛЖ. В настоящее время рандомизированных клинических исследований эффективности и безопасности применения ивабрадина у больных ГКМП нет [1-3]. Опыт назначения Кораксана® при ГКМП представлен в литературе в виде отдельных клинических наблюдений и на примерах экспериментальных животных моделей [11, 12]. Так, Sprenger T, et al. описывают молодую женщину 24 лет, страдающую семейной формой ГКМП, у которой назначение ивабрадина спровоцировало учащение приступов мигрени с появлением ауры в виде зрительных нарушений [13].
Поскольку ГКМП является классической моделью развития ХСН на фоне высоких показателей глобальной сократимости ЛЖ, интересным представляется опыт применения ивабрадина у больных с ХСН с сохранной ФВЛЖ. В двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании EDIFY изучались эффекты ивабрадина в дозе от 5 до 15 мг/сут. у 179 пациентов с ХСН с сохранной ФВЛЖ [14]. Результаты продемонстрировали, что урежение ЧСС при терапии ивабрадином не сопровождалось значимыми изменениями давления наполнения ЛЖ (E/e'), продолжи-
%
9070 -50 -30 -10 --10 --30 -50
84
■ --i
41
45
14 Д,
5,7
-11,4
I
27
Ж
-2 -5
-38
УОЛЖ
Индекс Tei ЛЖ Индекс Tei ПЖ
□ Без терапии
□ Бисопролол
□ Ивабрадин 10
□ Ивабрадин 15
Рис. 7. Показатели стресс-ЭхоКГ больной П., 21 год
тельности теста с 6-минутной ходьбой и уровня NT-proBNP, выбранных в качестве первичных конечных точек 8-месячного периода терапии. Таким образом, в исследовании EDIFY не получено данных в поддержку назначения ивабрадина больным с ХСН на фоне сохранной ФВЛЖ. Однако важно обратить внимание, что наличие ГКМП являлось критерием исключения из исследования. В более раннем исследовании Kosmala W, et al. 7-дневная терапия ивабрадином у больных с ХСН с сохранной ФВЛЖ сопровождалась увеличением толерантности к ФН по данным тредмил-теста (4,2±1,8 METs vs. 5,7±1,9 METs, p=0,001) со значимым уменьшением прироста среднего E/e' при ФН (3,1±2,7 vs. 1,3±2,0, p=0,004). Терапия ивабрадином сопровождалась менее выраженным приростом ЧСС в ходе ФН, чем на фоне плацебо и была независимо связана с увеличением переносимости ФН (Р=0,34, p=0,04) и повышением потребления кислорода (Р=0,32, p=0,007). В свою очередь, толерантность к ФН продемонстрировала независимую корреляцию с приростом E/e' во время ФН (Р=0,32, p=0,007) [15]. В представленных нами случаях также продемонстрирован значимый прирост продолжительности ВЭМ-теста на фоне терапии Коракса-
® ^ i ном , причем у пациентки 21 года толерантность
к ФН при лечении ивабрадином оказалась выше, чем на фоне бисопролола. В обоих случаях зарегистрирована положительная динамика со стороны индекса Tei обоих желудочков при ФН с уменьшением прироста E/e' у мужчины и приростом ударного объёма ЛЖ у женщины. Выявлена антиишемическая активность
ивабрадина у больной 21 года с относительной коронарной недостаточностью, что представляет актуальность в связи с распространенностью стенокардии напряжения у больных ГКМП даже без сопутствующего коронарного атеросклероза [1, 3, 16, 17]. Важно отметить, что у молодых пациентов с ГКМП ивабра-дин продемонстрировал свое преимущество перед бисопрололом в виде отсутствия эпизодов гипотонии, сохранения более активного физического и эмоционального статуса.
Литература
1. Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy. European Heart Journal. DOI: 10.1093/ eurheartj/ehu284. (29 August 2014).
2. Gersh B, Maron B, Bonow R, et al. 2011 ACCF/AHA Guideline for the Diagnosis and Treatment of Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation 2011; 124: 783-831. DOI: 10.1161/CIR.0b013e318223e230.
3. Ageev FT, Gabrusenko SA, Posnov AYu. Clinical guidelines for diagnostics and treatment of cardiomyopathy (hypertrophic). Evraziisky kardiologicheskii zhurnal 2014; 3: 5-23. (In Russ.) http://cardioweb.ru/files/Eurasian_Journal/3-2014.pdfAreeB Ф. Т., Габрусенко С. А., Постнов А. Ю. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению кардиомиопатий (гипертрофическая). Евразийский кардиологический журнал 2014; 3: 5-23.
4. Mareev VYu, Ageev FT, Arutynov GP. National guidelines for diagnostics and treatment of chronic heart failure. Zhurnal Serdechnaja nedostatochnost, 2013; 14, 7 (81): 378-472. (In Russ.) Мареев В. Ю., Агеев Ф. Т., Арутюнов Г. П. и др. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр). Журнал Сердечная Недостаточность, 2013; 14, 7 (81): 378-472.
5. Fox K, Ford I, Steg PG, et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet, 2008; 372, 9641: 807-16.
6. Swedberg K, Komajda M, Behm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet, 2010; 376 (9744): 875-85.
7. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. European Heart Journal, 2013; 34: 2949-3003. DOI: 10.1093/eurheartj/eht296.
8. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2016 ACC/AHA/HFSA focused update on new pharmacological therapy for heart failure: an update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines and the Heart Failure Society of America. J. Am. Coll. Cardiol, 2016; 6: 1476-88. DOI: 10.1016/j.jacc.2016.05.011.
9. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: he Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. Heart J. 2016; 37: 2129-200. DOI: 10.1002/ejhf.592.
Заключение
Терапия бисопрололом и ивабрадином (Корак-сан®) у больных ГКМП сопровождалась увеличением толерантности к ФН с улучшением параметров вну-трисердечной гемодинамики. Терапия ивабрадином может иметь преимущество перед лечением бета-адреноблокаторами у пациентов с ГКМП молодого возраста с исходно нормальными цифрами АД, так как не вызывает эпизодов гипотонии и субъективно лучше переносится.
10. Krylova NS, Demkina AE, Khashieva FM. The influence of medication therapy with negative chronotropic effectiveness on cardio dynamics in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Lechebnoe delo, 2015; 1: 41-8. (in Russ.) https://elibrary.ru/download/ elibrary_23925271_70354440.pdf Крылова Н.С., Демкина А. Е., Хашиева Ф. М. Влияние медикаментозной терапии с отрицательным хронотропным эффектом на кардиогемодинамику у больных гипертрофической кардиомиопатией. Лечебное дело, 2015; 1: 41-8.
11. Blass KA, Schober KE, Li X, et al. Acute effects of ivabradine on dynamic obstruction of the left ventricular outflow tract in cats with preclinical hypertrophic cardiomyopathy. J Vet Intern Med, 2014 May-Jun; 28 (3): 838-46. DOI: 10.1111/jvim.12331. Epub 2014 Mar 5.
12. Riesen SC, Schober KE, Smith DN, et al. Effects of ivabradine on heart rate and left ventricular function in healthy cats and cats with hypertrophic cardiomyopathy. Am J Vet Res, 2012 Feb; 73 (2): 202-12. DOI: 10.2460/ajvr.73.2.202.
13. Sprenger T, Supronsinchai W, Goadsby PJ. New onset migraine with aura after treatment initiation with ivabradine. J Headache Pain,. 2013 May 29; 14: 45. DOI: 10.1186/11292377-14-45.
14. Komajda M, Isnard R, Cohen-Solal A, et al. Effect of ivabradine in patients with heart failure with preserved ejection fraction: the EDIFY randomized placebo-controlled trial. Eur J Heart Fail. 2017 Apr 30. DOI: 10.1002/ejhf.876.
15. Kosmala W, Holland DJ, Rojek A, et al Effect of If-channel inhibition on hemodynamic status and exercise tolerance in heart failure with preserved ejection fraction: a randomized trial. J Am Coll Cardiol. 2013 Oct 8; 62 (15): 1330-8. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.06.043.
16. Krylova NS, Demkina AE, Khashieva FM. The case of the diagnosis of a handicap apical hypertrophic cardiomyopathy in a patient with progressive angina clinic. Klinizist, 2014; 2: 39-44. (In Russ.) https://elibrary.ru/download/elibrary_22955196_26848580.pdf Крылова Н. С., Демкина А. Е., Хашиева Ф. М., и др. Случай диагностики апикальной форы гипертрофической кардиомиопатии у пациентки с клиникой прогрессирующей стенокардии. Клиницист, 2014; 2: 39-44.
17. Krylova NS, Poteshkiva NG, Demkina AE. Diagnostical exploration on the disease presented as acute coronary syndrome, at the age of genetics. Clinical case. Russian Journal of Cardiology. 2016; 10 (138): 75-9. (In Russ.) DOI: 10.15829/1560-4071-201610-75-79. Крылова Н. С., Потешкина Н. Г., Демкина А. Е., и др. Диагностический поиск при заболевании, манифестировавшем под маской острого коронарного синдрома, в эру генетических исследований. Клиническое наблюдение. Российский кардиологический журнал 2016, 10 (138): 75-9.
