CC BY
82ПСИЛЛИУМ В КАЧЕСТВЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОГО СРЕДСТВА: РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОЦЕНТРОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ
С. Левченко, кандидат медицинских наук,
И. Комиссаренко, доктор медицинских наук и др.*
МГМСУ им. Евдокимова
E-mail: [email protected]
DOI: 10.29296/25877305-2018-01-05
В многоцентровом рандомизированном проспективном исследовании проведено обследование и лечение 721 больного в возрасте от 19 до 91 года. Обосновано применение псиллиума (Мукофальк) в многоцелевой терапии у больных с гиперлипидемией, метаболическим синдромом и запором. Доказано гиполипидемическое действие Мукофалька во всех группах больных, продемонстрирована возможность его одновременного назначения со статинами для синергизма действия в группах больных с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. На фоне длительного лечения Мукофальком стул нормализовался у большинства больных. Отмены препарата не потребовалось ни у одного пациента. На фоне 24-недельного приема Мукофалька снижается индекс массы тела в среднем на 4,75-9,80% без существенных ограничений пищевых пристрастий пациентов.
Ключевые слова: кардиология, гиперлипидемия, метаболический синдром, запор, гиполипидемические средства, псиллиум, Мукофальк.
Ежегодно в Российской Федерации (РФ) от сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) умирают >1 млн человек, причем более половины — от ишемической болезни сердца — ИБС (605,1 тыс. человек в 2016 г., Росстат) и 300—400 тыс. — от атеросклеротического поражения сосудов головного мозга (инсультов), почечных и периферических артерий. Согласно данным ВОЗ [1], основные модифицируемые факторы риска (ФР) развития болезней сердца и инсульта — неправильное питание, физическая инертность, потребление табака и пагубное потребление алкоголя. Следствием воздействия на организм основных ФР являются так называемые промежуточные ФР: повышенные АД, уровень глюкозы и липидов в сыворотке крови, а также избыточная масса тела и ожирение, которые в большинстве случаев подлежат уже медикаментозной коррекции.
Прямая корреляция между высоким уровнем липидов в сыворотке крови, заболеваемостью ССЗ и их осложнениями, в том числе смертельными, доказана результатами большого числа рандомизированных исследований с высоким уровнем доказательности. В 1990-2000-х годах исследования 4S, CARE, LIPID, HPS, ASCOT-LLA показали, что в течение 5—6 лет риск повторных сердечно-сосудистых осложнений — острого инфаркта миокарда (ОИМ), нестабильной стенокардии и смертельных исходов — уменьшился на 25—40%,
*Полный список авторов указан в конце статьи.
а ишемических инсультов — на 25—30% при снижении уровней в крови общего холестерина (ОХС) и холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) соответственно на 25—30 и 30—35% [2—6]. При этом высокие концентрации ХС ЛПНП коррелировали со значительно более высокой частотой развития ИБС. Это обусловлено тем, что при постоянном воздействии на эндотелий артериальных сосудов повреждающих факторов (никотин, гипергликемия, повышение АД и пр.) в просвете сосудов и субэндотелиальном пространстве повышается образование активных форм кислорода, являющихся причиной перекисного окисления ЛПНП. Окисленные ЛПНП более атерогенны, чем нативные ЛПНП, поскольку оказывают прямое токсическое действие на сосудистую стенку и являются хемоаттрактантами для моноцитов. Активированные моноциты, проходя через эндотелий, поглощают модифицированные ЛПНП, превращаясь при этом в макрофаги, а затем, по мере все большего накопления в них окисленных ЛПНП, — в пенистые клетки.
Пенистые клетки — важный структурный компонент атеросклеротической бляшки, образующий ее сердцевину. Окисленные ЛПНП, являясь по сути аутоантигенами, образуют также иммунные комплексы, которые, в свою очередь, оказывают повреждающее действие на сосудистую стенку и способствуют миграции ЛПНП и клеток крови через ее эндо-телиальный монослой [7].
На основании многочисленных доказательств Российским кардиологическим обществом (2012) установлены и обоснованы целевые уровни ХС ЛПНП как фактора, наиболее атеро-генного для пациентов каждой группы риска (табл. 1) [8].
Основной и наиболее изученной группой препаратов для снижения риска развития осложнений и улучшения прогноза у больных ССЗ являются статины. Их гиполипиде-мическое действие обусловлено конкурентной ингибицией ГМГ-КоА-редуктазы — ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат — предшественник стероидов, в том числе ХС, с увеличением числа печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС ЛПНП крови. Несомненная эффективность назначения статинов при разных формах ИБС после ОИМ и мозгового инсульта доказана в крупных рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) - HPS, PROSPER, SPARCL, CARDS и др. [9-12]. Статины рекомендованы в качестве дополнения к диете для снижения уровня повышенного ОХС, ХС ЛПНП, аполипо-протеина В и триглицеридов (ТГ) у взрослых, подростков
С N
Таблица 1
Рекомендации, касающиеся целевых значений уровня ХС ЛПНП при проведении лечения
Рекомендации Доказательность
класс уровень
У пациентов группы очень высокого риска целевой уровень ХС ЛПНП составляет <1,8 ммоль/л (<70 мг/дл) и (или) в случае невозможности его достижения рекомендуется снизить уровень ХС ЛПНП на 50% от исходного I A
У пациентов из группы высокого риска целевой уровень ХС ЛПНП - <2,5 ммоль/л (<100 мг/дл) IIa A
У пациентов из группы умеренного риска целевой ^уровень ХС ЛПНП - <3,0 ммоль/л (<115 мг/дл) IIa C У
и детей в возрасте >10 лет с первичной гиперхолестеринеми-ей, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный) гиперли-пидемию (соответственно типы 11а и 11Ь по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны.
Годовой оборот статинов уже превысил 26 млрд долларов, они — наиболее часто назначаемые гиполипидемические препараты. По результатам EUROASPIRE-Ш (2009), статины при выписке из стационара были рекомендованы 63% больным, проживающим в Москве и Московской области, перенесшим острые коронарные синдромы, операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ) или баллонную ангиопластику (для сравнения: в Финляндии — 95%, в Польше — 94%). Однако целевых уровней ОХС<4,5 ммоль/л и ХС ЛПНП<2,5 ммоль/л достигли только соответственно 31 и 26% больных при среднеевропейских показателях по 22 странам 55 и 52% [13].
Результаты ряда исследований 2006—2007 гг. (М^, ОСКАР) показали, что в Москве в среднем статины получали 30% всех нуждающихся в гиполипидемической терапии и лишь 30% принимающих статины пациентов достигали целевого уровня ХС ЛПНП [14, 15]. Спустя 10 лет приверженность пациентов лечению этими препаратами остается недостаточной; почти половина пациентов ничего не знают о статинах. Целевого уровня ХС ЛПНП достигают не более 55,8% больных, регулярно принимающих статины [16].
Поэтому ведется поиск новых гиполипидемических средств с иными механизмами действия. Примером таких препаратов, относительно недавно появившихся на нашем рынке, являются ингибиторы фермента пропротеиновой кон-вертазы субтилизин-кексина типа 9 (PCSK9). Эволокумаб и Алирокумаб селективно и с высокой степенью аффинности связываются с PCSK9 и ингибируют взаимодействие циркулирующей PCSK9 с рецепторами ЛПНП (Р-ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, предотвращая таким образом PCSK9-опосредованный распад Р-ЛПНП. В результате повышение экспрессии Р-ЛПНП в печени приводит к снижению сывороточной концентрации ХС ЛПНП. Эволокумаб — полностью человеческий моноклональный иммуноглобулин (Щ класса G2, Алирокумаб — гуманизированное моноклональное антитело (изотип IgG1), которое производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием суспензионной культуры клеток яичника китайского хомячка. Однако широкое применение этих препаратов ограничено диапазоном их побочных действий и исключительно высокой стоимостью.
В публикациях нескольких последних лет, в том числе наших собственных, посвященных преимущественно оценке эффективности использования псиллиума в качестве слабительного (или нормализующего стул средства) в основном при заболеваниях толстой кишки, как сопутствующий эффект отмечалось его гиполипидемическое действие той или иной степени выраженности (снижение уровня ОХС в среднем на 9-14-17% от исходного) [17-20].
В связи с этим было принято решение о проведении многоцентрового исследования с целью изучения именно этого его эффекта у больных при длительном (от 3 до 6 мес) приеме препарата.
Целью исследования было обосновать применение псиллиума (Мукофальк) в качестве средства многоцелевой терапии у больных с гиперлипидемией, метаболическим синдромом (МС) и запором.
По единому протоколу исследования в разных медицинских центрах 19 городов РФ (Москва, Санкт-Петербург, Ба-
лашиха, Екатеринбург, Иркутск, Казань, Краснодар, Красноярск, Нижний Новгород, Новосибирск, Пермь, Реутов, Ростов-на-Дону, Самара, Ставрополь, Томск, Уфа, Челябинск, Ярославль) проведено проспективное рандомизированное исследование по изучению гиполипидемического действия псиллиума (Мукофальк) в качестве средства монотерапии и в составе комбинированной терапии.
В исследование включали мужчин и женщин всех возрастных групп с гиперлипидемией (основной критерий включения) [8]. Наличие у больного сопутствующего МС и (или) запора устанавливалось при опросе и осмотре и не являлось критерием исключения из исследования.
По рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (2011) [21], основным диагностическим критерием МС считалось абдоминальное ожирение (окружность талии — ОТ>94 см для мужчин и >80 см — для женщин). На наличие МС указывало сочетание основного и 2 дополнительных критериев.
Дополнительные критерии:
• АД>140/90 мм рт. ст.;
• ХС ЛПНП>3,0 ммоль/л;
• ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) <1,0 ммоль/л для мужчин или <1,2 ммоль/л — для женщин;
• ТГ>1,7 ммоль/л;
• гипергликемия натощак >6,1 ммоль/л;
• нарушение толерантности к глюкозе — уровень глюкозы в плазме крови через 2 ч после приема 75 г глюкозы >7,8 и <11,1 ммоль/л.
Согласно Римским критериям функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта — ЖКТ ^оше-ГУ, 2016) [22], для диагностики функционального запора необходимо >2 критериев из перечисленных далее, имеющих место у больного в течение >3 мес с началом возникновения жалоб за 6 мес до обращения к врачу:
• натуживание при по крайней мере 25% актов дефекации;
• шероховатый или твердый стул по крайней мере при 25% актов дефекации;
• ощущение неполной эвакуации по крайней мере при 25% дефекаций;
• ощущение аноректальной обструкции/блокады при по крайней мере 25% дефекаций;
• необходимость мануальных приемов для облегчения по крайней мере 25% дефекаций (например, пальцевая эвакуация, поддержка тазового дна);
• <3 актов дефекации в неделю;
• отсутствие стула без использования слабительных средств;
• недостаточность критериев для диагностики синдрома раздраженного кишечника.
Для объективизации жалоб при описании характера стула в беседе с больным использовалась Бристольская шкала, 1-й и 2-й типы по которой соответствуют повышенной твердости кала.
Критериями исключения из исследования были онкологические заболевания, декомпенсация сахарного диабета (СД), декомпенсированная сердечная недостаточность, недееспособность больного.
Первичный набор больных осуществлялся врачом в скрининговом режиме на амбулаторном приеме в поликлинике. Среди больных, соответствующих основному критерию включения в исследование (гиперлипидемия) и не имеющих критериев исключения из исследования, проводилось анке-
12018 ВРАЧ
Риск сердечно-сосудистой смерти в течение 10 лет; %
Женщины некурящие курящие
Мужчины некурящие курящие
180 160 140 120
180 ст160 140 120
65 лет
s «TTtmTJ 26 30 36 11 47 1* II » 29 34 1Î II IT 20 24
-! i .. 7 ') Щ 10 11 14 17
4 4 :5 6 7 Qio и i? 60 лет
3 3 3 4 5 S 6 7 g 9
2 2 13 3 1 4 5 5 6
11111 1 J 3 A -1
m
<
180 160 ое140 ! 120
1 180 сто160
5 140 С120
180 160 140 120
12 3 3 4 1 2 2 2 3 11111 11111 4 j 5 6 7 3 3 4 4 5 >113 3 1 1 1 2 1
1112 2 11111 0 t 1 1 1 0 0 111 2 2)34 12 2 2 3 I 1 1 1 2 11111
OOOOO OOOOO OOOOO OOOOO 0 0 0 1 1 OOOOO OOOOO OOOOO
55 лет
50 лет
40 лет
4 б 6 7 8 4 б
6. 7 ■ IplTI
4 5 í 7 8 e stJ
3 3 4 Is 6 1 * <мИ
2 2 3 3 4 4 4 Í « 8
4 4 S « 7 7 1 И1И
2 3 3 4 5 S fr 7»ТП
2 2 2 3 3 112 2 2 3 4 S S 7 2 3 ï 4 S
1112 2 11111 0 1111 0 0 111 4 5 6 7 8 2 1)34 1 1 1 2 3 1112 2 11111 4 5 6 7 8
Отсутствует: 0% Высокий: 5-9%
6 7 8 Общий ОХС, ммоль/л
Умеренный: 1-4% Очень высокий: >10%
Рис. 1. Шкала SCORE
Категории риска
Категория очень высокого риска Категория высокого риска Категория умеренного риска
Исходный уровень ХС ЛПНП, ммоль/л >10% по SCORE или если уже есть ИБС, клинически значимый атеросклероз, инсульты в анамнезе, сахарный диабет или ХПН Целевой уровень ЛПНП <1,8 ммоль/л 5-9% по SCORE или ОХС>8 ммоль/л или выраженная АГ Целевой уровень ЛПНП<2,5 ммоль/л 1-4% по SCORE или есть абдоминальное ожирение, низкий уровень ЛПВП, семейный анамнез ранних ССЗ Целевой уровень ЛПНП<3,0 ммоль/л
>6,2 >4,3 >3,7 >3,2
5,2-6,2 3,4-4,4 2,7-3,7 2,2-3,2
4,4-5,2 2,6-3,4 1,9-2,7 1,4-2,2
3,9-4,4 2,1-2,6 1,4-1,9 0,9-1,4
3,4-3,9 1,6-2,1 0,9-1,4 0,4-0,9
2,9-3,4 1,1-1,6 0,4-0,9 <0,4
2,3-2,9 0,5-1,1 <0,4 Лечение не требуется
1,8-2,3 0,4-0,5 Лечение не требуется Лечение не требуется
Рис. 2. Определение вида терапии в зависимости от категории риска и исходного ХС ЛПНП. Примечание. АГ - артериальная гипертензия; ХПН - хроническая почечная недостаточность
1 пакет Мукофалька разводить в 150-200 мл любой жидкости (вода связана и не поступает в системный кровоток из ЖКТ)
Принимать Мукофальк и другие препараты с интервалом в 30-60 мин, чтобы предотвратить их адсорбцию
Принимать Мукофальк за 30 мин до еды (наполнение желудка снижает аппетит и уменьшает объем съеденной пищи)
Рис. 3. Рекомендации по приему препарата Мукофальк у пациентов с гиперлипидемией
тирование с фиксированием всех данных объективного осмотра и лабораторных исследований.
Затем для выбора тактики ведения лиц, не имеющих на момент включения в исследование заболеваний, автоматически относящих пациента к группе высокого риска — доказанный атеросклероз любой локализации по данным коронаро-графии, мультиспиральной компьютерной томографии и др.; перенесенные ОИМ; транслюминальная баллонная ангиопластика; АКШ; инсульт; периферический атеросклероз; СД типа 1 и 2 с поражением органов-мишеней (микроальбуминурия) и хроническая болезнь почек (СКФ<60 мл/мин/1,73м2) — проводилось определение риска развития сердечно-сосудистой смерти по шкале SCORE — Systemic Coronary Risk Evaluation (рис. 1). Данная шкала применяется в странах с высоким уровнем смертности от ССЗ (в их число входит и Россия) и включает в себя оценку следующих факторов: возраст, пол, курение, уровни систолического АД, ОХС и ХС ЛПНП.
В помощь практическому врачу был предложен дальнейший алгоритм действий по выбору стартовой терапии с учетом категории риска, исходного уровня ХС ЛПНП и той величины (ммоль/л), на которую его необходимо снизить, чтобы достичь целевого уровня (рис. 2). При выборе строки с исходным уровнем ХС ЛПНП на пересечении со столбцом определенной категории риска в ячейке таблицы указано, на сколько именно ммоль/л следует снизить ЛПНП у данного больного, и предложен план лечения.
Если больному с гиперлипидемией медикаментозное лечение не требовалось, мероприятия по снижению уровня
ХС ограничивались рекомендациями по изменению образа жизни.
Когда требовалось снижение ХС ЛПНП менее чем на 1 ммоль/л, больному рекомендовали монотерапию препаратом Мукофальк в дозе 15 г/сут (3 пакетика в день). Схема приема Мукофалька приведена на рис. 3.
При необходимости снижения уровня ХС ЛПНП более чем на 1 ммоль/л больному предлагали терапию статинами в комбинации с препаратом Мукофальк — 15 г/сут (3 пакетика в день). В случае необходимости назначения комбинированной терапии Мукофальком со статинами допускался любой препарат, доступный в РФ (розувастатин, аторвастатин, ловастатин, сим-вастатин) в минимальной рекомендованной дозе 10 мг/сут. Комбинированную терапию получали также больные, принимавшие статины до включения в исследование.
Если к 12-й неделе (3-й визит) лечения на фоне минимальной дозы статинов и препарата Мукофальк или монотерапии Мукофальком целевой
+ й > « »
-j-> m,*
уровень ХС ЛПНП не был достигнут, рекомендовали увеличить дозу статинов (не отменяя Мукофальк) вдвое (до 20 мг). Оценку эффективности и нежелательных явлений в этом случае осуществляли на 24-й неделе терапии (4-й визит).
В случае недостижения целевых уровней ХС ЛПНП у больных, получающих монотерапию препаратом Мукофальк, на 3-м визите (12-я неделя) обязателен контроль соблюдения режима приема Мукофалька пациентом. Если больные принимали Мукофальк согласно рекомендациям, к терапии добавляли статин в дозе 10 мг/сут с оценкой эффективности и нежелательных явлений также на 24-й неделе терапии (4-й визит).
Количество стаканов жидкости для разведения Мукофалька определяли наличием или отсутствием запора: в случае запора рекомендовали дополнительно к приему раствора Мукофалька запивать его вторым стаканом жидкости.
Для предупреждения снижения комплаенса больным разрешали разводить препарат в кефире или соке, чтобы уменьшить выраженность апельсинового вкуса Мукофалька.
При несоблюдении режима приема рекомендованной терапии больного из дальнейшего исследования исключали.
Дизайн исследования представлен на рис. 4.
Для сравнения групп по количественным признакам применяли метод описательной и непараметрической статистики — U-критерий Манна—Уитни; соотношение межгрупповой и внутригрупповой дисперсий определяли при помощью F-критерия Фишера. Результаты оценивали как статистически достоверные при р<0,05.
Проведено обследование и лечение 721 больного в возрасте от 19 до 91 года. При 1-м визите 21 анкета отбракована из-за несоответствия протоколу, 119 пациентов прекратили прием Мукофалька досрочно и поэтому были исключены из исследования.
Средний возраст пациентов составил 57,4±7,9 года. Среди пациентов преобладали женщины — 475 (средний возраст — 58,9±9,1 года), мужчин было 246 (средний возраст — 54,1±6,9 года). Гендерное распределение по возрастам представлено на рис. 5. Из диаграммы видно, что самой многочисленной была группа 50—59-летних (женщин — 151, мужчин — 77); на 2-м месте по численности была группа от 60 до 69 лет с явным преобла-
данием женщин (119 против 44 мужчин). Для объективности дальнейших расчетов с учетом полученного неравномерного распределения мы выделили (согласно рекомендациям ВОЗ, 2017) группы молодых (18—44 лет), пациентов среднего возраста (45—59 лет), пожилых (60—74 года) и старческого возраста (75—90 лет); рис. 6. Среди наших больных были 2 долгожительницы 91 года (из Москвы и Санкт-Петербурга).
В табл. 2 представлено распределение пациентов разных возрастных категорий по стратификации риска. Среди молодых мужчин пациенты с очень высоким риском ССЗ составили 8,62%, у мужчин среднего возраста этот показатель был уже 12,39%. В пожилом возрасте у мужчин число пациентов с очень высоким риском ССЗ выросло до 34,43%, в старческом возрасте — до 57,14%. Среди женщин соответствующих групп этот показатель также увеличивался с возрастом — от 2,77 до 5,18—22,15 и 38,98%. Обе долгожительницы относи-
Рис. 4. Дизайн исследования
160 140 120 100 80 сло 60
40 20 0
До 29
30-39
40-49 50-59 60-69 Возраст, годы Мужчины ■ Женщины
70-70
>80
Рис. 5. Распределение пациентов по гендерному составу и возрасту
1'2018
ВРАЧ
Молодой (18-44) Средний (45-59) Пожилой (60-74) Старческий (75-90) Долгожители
Возраст, годы Мужчины ■ Женщины
Рис. 6. Гендерное распределение по возрастным категориям (ВОЗ, 2017)
лись к группе очень высокого риска (100%).
В целом по группе, а также среди мужчин и женщин более половины пациентов были отнесены к группе умеренного риска (рис. 7).
Наибольшее число сопутствующих заболеваний наблюдалось в пожилом и старческом возрасте (рис. 8).
Согласно критериям МС [21], среди женщин среднего и пожилого возраста мы выявили более половины (соответственно 52,8 и 65,1%)
Таблица 2
Распределение больных разных возрастных категорий по стратификации риска; n
Показатель Возраст
молодой средний пожилой старческий
Риск умеренный высокий очень высокий умеренный высокий очень высокий умеренный высокий очень высокий умеренный высокий очень высокий
М. 50 3 5 59 40 14 11 29 21 2 4 8
Ж. 68 2 2 153 30 10 65 51 33 17 19 23
Примечание. Здесь и в табл. 3, 8: М. - мужчины; Ж. - женщины.
Рис. 7. Стратификация больных по риску ССЗ; %
страдающих абдоминальным ожирением. Предрасполагают к этому, по-видимому, неправильные пищевые пристрастия, формирующиеся в молодом возрасте (>40% молодых пациенток имели ОТ>80 см). Абдоминальное ожирение было частым и у мужчин: оно отмечалось у / молодых и >50% мужчин среднего и пожилого возраста. Показательным мы считаем факт небольшого (в сравнении с таковым среди лиц среднего возраста) числа больных с абдоминальным ожирением среди лиц старческого возраста и их отсутствие среди долгожителей (табл. 3).
Что касается дислипидемий (Fredrickson D., 1970), то у наших пациентов самыми частыми были варианты с повышением уровня ОХС и ХС ЛПНП (Па, IIb и IV типы). Первые 2 относятся к «атерогенным», IV тип (повышение уровня ХС ЛПНП при нормальном или незначительно повышенном уровне ОХС) чаще констатировали у лиц с СД типа 2. Выраженная гипертриглицеридемия — ГТГ (>12 ммоль/л) отмечена у одного 24-летнего пациента. Комбинированная терапия (статин + Мукофальк) была назначена 334 (46,3%) пациентам. В группе принимавших статины до включения в исследование на нулевом визите ни у одного не был достигнут целевой уровень ХС ЛПНП. Распределение больных по видам терапии в зависимости от степени риска развития ССЗ представлено в табл. 4.
За время наблюдения в целом по группе показатели ли-пидного спектра менялись следующим образом (табл. 5): уже к 12-й неделе лечения уровень ХС ЛПНП достоверно снизился в среднем на 13,7%. Достоверными колебания уровня ОХС стали к 24-й неделе наблюдения, снижение уровня ОХС составило 12,6%. Изменения среднего уровня ТГ были недостоверными (р=0,023), поэтому его умеренное снижение мы расцениваем как тенденцию. Рост среднего показателя ХС ЛПВП также был недостоверным (р=0,0098).
Из больных с умеренным риском развития ССЗ (п=425), согласно таблице выбора терапии (см. рис. 2), псиллиум (Му-кофальк) в дозе 3 пакетика в сутки был назначен 309 больным, 116 была предложена комбинированная терапия (статин + Мукофальк). Динамика показателей липидного обмена показана в табл. 6. При этом средние показатели при каждом визите рассчитывались по виду терапии, хотя соотношение пациентов, принимающих определенный вид терапии, менялось (табл. 7): к 12-й неделе
больным сразу 2 липидснижающих препаратов. В группе монотерапии Мукофальком к 12-й неделе исследования уровень ОХС достоверно снизился на 6,8%, ХС ЛПНП - на 10,62%. К завершению исследования снижение обоих показателей составило соответственно 8,58 и 12,5%. В группе комбинированной терапии снижение основных показателей липидного спектра, несмотря на более высокие исходные данные, составило: ОХС - на 10,49%, ХС ЛПНП - на 13,7%.
уровня ХС ЛПНП более половины больных были переведены на комбинированную Число больных с МС; n (%) Таблица 3
терапию. Однако у 156 человек Пол Возраст
с умеренным риском развития ССЗ показатели снизились до должного уровня. Можно кон- молодой средний пожилой старческий старше 90 лет
М. 19 (32,8) 58 (51,3) 36 (59,0) 5 (35,7) 0
статировать, эффективен что Мукофальк Ж. 30 (41,7) 102 (52,8) 97 (65,1) 24 (40,7) 0
в качестве гипо-
с Распределение больных по видам терапии в зависимости от степени риска развития ССЗ; п (%) N Таблица 4
1-й визит 4-я неделя (2-й визит) 12-я неделя (3-й визит) 24-я неделя (4-й визит)
Риск терапия
монотерапия комбинированная монотерапия комбинированная монотерапия комбинированная монотерапия комбинированная
Умеренный 309 (72,7) 116 (27,3) 309 (72,7) 116 (27,3) 156 (36,7) 269 (63,3) 156 (36,7) 269 (63,3)
Высокий 54 (29,8) 127 (70,2) 54 (29,8) 127 (70,2) 22 (12,2) 159 (87,8) 22 (12,2) 159 (87,8)
Очень высокий 21 (18,3) 94 (81,7) 21 (18,3) 94 (81,7) 17 (14,8) 98 (85,2) 17 (14,8) 98 (85,2)
липидемического средства у 36,7% пациентов с умеренным риском развития ССЗ (или у 21,6% всех наших пациентов). Число больных с разным риском развития ССЗ, достигших целевого уровня ХС ЛПНП, представлено в табл. 7.
Исходно уровни липидов в группе комбинированной терапии были на 6-8% выше, что и объясняет назначение этим
Динамика показателей липидного спектра крови (n=721); M±m
Таблица 5
Показатель 1-й визит 4-я неделя (2-й визит) 12-я неделя (3-й визит) 24-я неделя (4-й визит)
ОХС 6,57±0,24 5,94±0,36 5,83±0,16 5,74*±0,05*
ТГ 1,85±0,16 1,75±0,20 1,68±0,18 1,65±0,12
ЛПВП 1,43±0,8 1,5±0,54 1,4±0,16 2,01±0,11
ЛПНП 3,84±0,28 3,5±0,11 3,29*±0,09 3,26*±0,06
Примечание. * - р<0,005 относительно нулевого визита. J
с Динамика показателей липидного спектра крови при монотерапии Мукофальком и его комбинации со статинами у больных с умеренным риском развития ССЗ (M±m) N Таблица 6
1-й визит 4-я неделя (2-й визит) 12-я неделя (3-й визит) 24-я неделя (4-й визит)
Показатель терапия
монотерапия комбинированная монотерапия комбинированная монотерапия комбинированная монотерапия комбинированная
ОХС 6,54±0,90 6,74±1,20 6,46±1,02 6,45±1,12 6,29±0,20 5,34±0,60 5,96±0,23* 5,990±0,079*
ТГ 1,74±1,20 1,84±1,60 1,72±1,10 1,98±0,67 1,72±1,00 1,62±0,96 1,64±0,09 1,60±0,11
ЛПВП 1,41±1,01 1,52±1,20 1,36±0,78 1,62±0,90 1,56±0,54 1,44±0,30 2,42±0,10 1,54±0,54
ЛПНП 3,42±0,30 4,34±0,42 3,30±0,97 4,41±0,85 3,08±0,05* 3,84±0,08 2,99±0,06* 3,81±0,08*
Примечание. * - р<0,005 относительно нулевого визита.
1'2018
ВРАЧ
В группе высокого риска на фоне монотерапии Муко-фальком целевого уровня ХС ЛПНП достигли 11,6% пациентов, на фоне комбинированной терапии (Мукофальк + 20 мг статинов) — 20,01%, а в группе очень высокого риска — соответственно 0,86 и 13,9%. Эти низкие показатели связаны с более жесткими требованиями к уровню целевого ХС ЛПНП — 2,5 и 1,8 ммоль/л и ограничением в протоколе исследования дозы статинов (20 мг), гиполипидемический эффект которых является дозозависимым.
С учетом нашего собственного опыта и многочисленных данных литературы мы проследили динамику показателей индекса массы тела (ИМТ) и ОТ. Как и ожидалось, отмечена регрессия этих показателей к завершению лечения без изменения пищевых пристрастий пациентов (табл. 8). Максимальной и достоверной (на 9,8%) она была в самой многочисленной группе женщин моложе 60 лет.
Изменения частоты и характера стула на фоне приема Мукофалька, а также побочных эффектов, требующих отмены препарата (усиление изжоги, метеоризма и др.), ни у одного пациента не отмечено. Около / больных отмечали небольшое вздутие живота в первые недели приема Мукофалька, не снижающее качество жизни и купировавшееся самостоятельно без изменения дозы препарата. До начала лечения запор отмечали 49—51% женщин и 17—34% мужчин до 60 лет и 47—57% женщин и 64% мужчин старше 60 лет. Эффективность Муко-фалька в качестве средства, нормализующего стул, отметили 89,4% респондентов.
Частота стула на фоне приема Мукофалька изменилась с 4,2±1,1 раза в неделю до 6,90+2,32 раза. Консистенция стула по Бристольской шкале изменилась с 1,70+1,06 до 4,20+1,98.
В печени синтезируется 70—80% ХС (гораздо меньше — в других органах); 20—30% ХС поступает в организм в составе пищи и всасывается эпителиальными клетками тонкой кишки путем формирования хиломикрон.
ХС выводится из организма в составе желчных кислот (ЖК), поступающих в просвет тонкого кишечника, откуда до 80% выведенного ХС подвергается обратному всасыванию и по системе воротной вены вновь поступает в печень (энтеро-печеночный путь циркуляции ХС).
Свободный ХС является метаболически активным и в составе клеточных мембран находится в свободном состоянии. Эфиры ХС — его транспортируемая и депонируемая формы — играют важную роль в организме человека, входя в состав коры надпочечников и образуя сердцевину атеро-склеротических бляшек в составе пенистых клеток.
Избыток атерогенного ХС (ХС ЛПНП и ХС липопротеи-дов очень низкой плотности) в сочетании с гиперэндотокси-немией является важным ФР развития и прогрессирования артериосклероза, приводящего к ССЗ и летальным исходам. Метаанализы показали, что снижение уровня ЛПНП на каждые 1,0 ммоль/л ассоциируется с 20—25% снижением сердечно-сосудистой смертности и нефатального инфаркта миокарда [23]. Установлено, что уровень ТГ>1,7 ммоль/л является фактором повышенного сердечно-сосудистого риска, но положительный эффект от снижения их количества до уровня <1,7 ммоль/л не подтвержден данными доказательной медицины. Безусловно, ГТГ является самостоятельным независимым ФР сердечно-сосудистой смерти, но ее влияние все же меньше, чем гиперхолестеринемии [24]. При этом наиболее значимое повышение сердечно-сосудистого риска имеет место при умеренной, а не тяжелой ГТГ (>10 ммоль/л), которая является важным ФР развития панкреатита.
К отягчающим факторам относят избыточную массу тела, ожирение и абдоминальное ожирение, усугубляющие развитие дислипопротеинемий.
Группы липидснижающих средств хорошо известны, однако их эффективность в достижении целевых показателей липидного спектра крови не превышает 70%. Именно поэтому пристальный интерес исследователей обращен к псиллиуму — препарату оболочки семян Plantagoovata, чье ги-полипидемическое действие отмечено в большом числе РКИ. Следует подчеркнуть, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и секвестранты ЖК обладают синергизмом действия с псил-лиумом и могут использоваться одновременно с ним. Все они имеют разные механизмы действия.
Гиполипидемическое действие псиллиума (Мукофаль-ка), продемонстрированное в нашем исследовании, обусловлено многогранностью его влияний. Прежде всего это
Таблица 7
Число больных, достигших целевого уровня ХС ЛПНП; п (%)
4-я неделя 12-я неделя 24-я неделя
Риск терапия
монотерапия комбинированная монотерапия комбинированная монотерапия комбинированная
Умеренный 38 (8,9) 21 (4,9) 156 (36,7) 89 (20,9) 159 (37,4) 189 (44,5)
Высокий 4 (2,2) 16 (8,8) 19 (10,5) 31 (17,1) 21 (11,6) 37 (20)
Очень высокий V 0 8 (6,9) 1 (0,86) 11 (9,5) 1 (0,86) 16 (13,9)
Динамика антропометрических данных на фоне лечения Мукофальком (M±m)
Таблица 8
Показатель
0-я неделя
24-я неделя
м. до 60 лет ж. до 60 лет м. после 60 лет ж. после 60 лет м. до 60 лет ж. до 60 лет м. после 60 лет ж. после 60 лет
ИМТ, кг/м2
31,10±1,17
32,70±2,28
36,80±2,42
33,70±1,
30,20±0,47 30,20±0,15*
34,70±3,56
32,10±2,12
ОТ, см
115,20±3,76 109,40±5,11
119,70±6,12
112,40±7,22 112,50±5,18 102,70±3,9
114,20±4,8
110,20±4,24
Примечание. * - р<0,03.
связывание ЖК в просвете тонкой кишки и препятствие их обратному всасыванию. Прерывая энтерогепатическую циркуляцию ХС, псиллиум стимулирует выработку ЖК из внутриклеточного ХС посредством активации внутриклеточной 7-а-гидроксилазы. В результате повышается активность рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов и увеличивается экстракция ХС ЛПНП из крови, что приводит к снижению уровня ХС в плазме крови. Являясь пребиотиком, Мукофальк повышает выработку короткоцепочечных жирных кислот, ингибирующих ГМГ-КоА-редуктазу, что снижает новый синтез ХС [25]. Эффективность псиллиума в профилактике атеросклероза и других ССЗ настолько высока, что с 1998 г. его применение рекомендовано Американской администрацией по надзору за продовольствием и лекарственными средствами (FDA) и Американской ассоциацией кардиологов (American Heart Association) в качестве необходимого компонента диетической терапии у больных с легкой и умеренной гиперхо-лестеринемией. В 2003 г. эти рекомендации подтверждены Европейским медицинским агентством. Минздрав РФ Инструкцией П №014176-01-20.04.17 одобрил новые показания к применению Мукофалька при гиперхолестеринемии и 20.04.17 дополнил раздел «Фармакологические свойства: снижение холестерина на 7%».
Факт снижения ИМТ объясняется тем, что Мукофальк, являясь природным источником пищевых волокон, увеличивает время пребывания пищи в желудке и уменьшает объем потребляемой пищи, а следовательно и калорийность. Другой механизм действия псиллиума при ожирении, описанный в литературе, — адсорбция части жиров и ХС из пищи [26]. Итак:
• Мукофальк как гиполипидемическое средство эффективен в монотерапии у 36,7% пациентов с умеренным риском развития ССЗ (или у 21,6% общего числа пациентов в нашем исследовании); в этой группе пациентов к 12-й неделе исследования ОХС достоверно снизился на 6,8%, ХС ЛПНП — на 10,62%; к завершению исследования снижение обоих показателей составило соответственно 8,58 и 12,5%; в группе комбинированной терапии снижение основных показателей липидного спектра, несмотря на более высокие исходные данные, составило: ОХС - на 10,49%, ХС ЛПНП - на 13,7%;
• доказано гиполипидемическое действие Мукофалька у больных всех групп, продемонстрирована возможность его одновременного назначения со статинами для синергизма действия в группах больных с высоким и очень высоким риском развития ССЗ;
• на фоне длительного лечения Мукофальком стул нормализовался у большинства больных; отмена препарата не потребовалась ни в одном случае;
• на фоне 24-недельного приема Мукофалька ИМТ снижается в среднем на 4,75-9,80% без существенных
ограничений пищевых пристрастий пациентов.
* * *
О. Бровкина (Дорожная клиническая больница на ст. Ярославль, Поликлиника №1, Ярославль); Л. Новикова (Клиническая больница №9, Поликлиника №5, Ярославль); О. Абашина (Самарская областная клиническая больница); Ж. Дилигенская (Самарский государственный медицинский университет); М. Лисина (Самарский государственный медицинский университет); Л. Калинникова (Городская клиническая больница №3, Нижний Новгород); И. Богородская (Медицинский центр «Фортуна», Казань); Р. Халимбаева (Медицинский центр
ёГ снабжение энергией колоноцитов и поддержание их в здоровом функциональном состоянии и мощное пребиотическое действие & непосредственная доставка действующих веществ в толстую кишку за счет инновационной лекарственной формы
www.zacofalk.ru
Dr. Falk Pharma GmbH Leinenweberstr. 5 D-79041 Freiburg Germany
Не является лекарственным средством, БАД
Представительство компании
«Доктор Фальк Фарма ГмбХ», Германия
Россия, 127055, Москва, ул. Бутырский Вал, 68/70, стр. 4,5
Тел./факс: +7 (495) 933-9904
E-mail: [email protected], http://wwwdrfalkpharma.rn
«Биомед», Казань); А. Петайкина (Поликлиника №100, Санкт-Петербург); А. Ермолова (Поликлиника №109, Санкт-Петербург); Л. Грекова (Поликлиника №21, Санкт-Петербург); Е. Рубисова (Поликлиника №49, Санкт-Петербург); О. Позднякова, доктор медицинских наук, профессор (Ставропольский государственный медицинский университет); Е. Карташова (Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону); Л. Елисеева (Краевая клиническая больница №1, Краснодар); В. Могильная (Клиника «Екатерининская», Краснодар); Г. Самирханова (Гастроэнтерологический центр, Уфа); Е. Мангушева (Центральная городская клиническая больница №24, Поликлиника №2, Екатеринбург); Л. Санатина (Медико-санитарная часть ГУВД, Екатеринбург); А. Степанова (Медицинский центр «УГМК-Здоровье», Екатеринбург); О. Ве-селова (Медицинский центр «Здоровье», Челябинск); Е. Иткис (Медицинский центр «Доктор А», Челябинск); Т. Погодаева (Городская поликлиника №3, Иркутск); М. Бахтина (Городская больница №2, Поликлиника №1, Красноярск); М. Ольховская (Дорожная клиническая больница на ст. Красноярск, Поликлиника №1, Красноярск); В. Серебрякова (Томский национальный исследовательский медицинский центр РАН, НИИ кардиологии, Томск); Ж. Нохрина (Медицинский центр «Авиценна», Новосибирск); Т. Исаева (Городская поликлиника №52 Департамента здравоохранения Москвы); Л. Губайдули-на, кандидат медицинских наук (Клиническая больница №85 ФМБА России, Москва); Н. Батаева (Центральная городская клиническая больница, Реутов); А. Юрьева (Центральная поликлиника ОАО «РЖД», Москва); М. Калашникова («Объединенная больница с поликлиникой» УД Президента РФ, Москва); Н. Кадникова (Центральная клиническая больница восстановительного лечения ФМБА России, пос. Голубое).
Литература
1. Информационный бюллетень №317, январь 2015 г. http://www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs317/ru/
2. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study // Lancet. - 1994; 344: 1383-9.
3. Saks F., Pfeffer M., Moye L. et al. The effects of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels // N. Engl. J. Med. - 1996; 335: 1001-9.
4. The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels // N. Engl. J. Med. - 1998; 339: 1349-57.
5. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial // Lancet. - 2002; 360: 7-22.
6. Sever P., Dahlof B., Poulter N. et al. for the ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. - 2003; 361: 1149-58.
7. Руководство по кардиологии. Уч. пос. в 3 т. Под ред. Г.И. Сторожакова, А.А. Горбаченкова. Т. 1 / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008; 672 с.
8. Диагностика и коррекция липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации РКО, V пересм., Москва // Рос. кардиол журн. - 2012; 4S1 (96): 2-32.
9. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high—risk individuals: a randomized placebo-controlled trial // Lancet. - 2002; 360: 7-22.
10. Shepherd L., Blauw G., Murphy M. et al. PROSPER study group. PROspectiveStudy of pravastatin in the elderly at risk. Pravastatin in Elderly individuals at Risk vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial // Lancet. - 2002; 360: 1623-30.
11. Amarenco P., Bogousslavsky J., Amarenco P. et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack // N. Engl. J. Med. - 2006; 355: 549-59.
12. Colhoun H., Betteridge D., Durrington P. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial // Lancet. - 2004; 364: 685-96.
13. Kotseva K., Wood D., De Backer G. et al. EUROASPIRE Study Group. EUROASPIRE III: a survey on the lifestyle, risk factors and use of cardioprotective drug therapies in coronary patients from 22 European countries // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2009; 16 (2): 121-37.
14. Сусеков А.В., Зубарева М.Ю., Деев А.Д. и др. Основные результаты Московского Исследования по Статинам (Moscow Statin Survey, MSS) // Сердце. - 2006; 6: 324-8.
15. Шальнова С.А., Деев Л.Д. Уроки исследования ОСКАР - эпидемиология и особенности терапии пациентов высокого риска в реальной клинической практике 2005-2006 гг. // Кардиоваск. тер. и проф. - 2007; 6 (1): 47-53.
16. Лукина Ю.В., Полянская Ю.Н., Толпыгина С.Н. и др. Изучение приверженности лечению статинами у пациентов с хронической ишемической сердца и соответствия гиполипидемической терапии клиническим рекомендациям(по данным регистра ПРОГНОЗ ИБС) // Профилакт. мед. -2014; 4: 39-43.
17. Комиссаренко И.А., Левченко С.В., Сильвестрова С.Ю. и др. Терапия при дивертикулярной болезни и гиперхолестеринемии // Врач. - 2012; 4: 102-7.
18. Комиссаренко И.А., Левченко С.В., Гудкова Р.Б. и др. Эффекты длительного применения псиллиума при лечении больных дивертикулярной болезнью толстой кишки // Клин. перспективы гастроэнтерол, гепатол. - 2014; 3: 29-36.
19. Маевская Е.А., Маев И.В., Кучерявый Ю.А. и др. Оценка влияния лакту-лозы или пищевых волокон на динамику показателей липидного профиля у пациентов с функциональным запором и неалкогольным стеатогепатитом // Лечащий врач. - 2016; 4: 117-24.
20. Свистунов А.А., Осадчук М.А., Буторова Л.И. и др. Синдром хронического запора в практике терапевта: особенности терапии при сочетанной патологии // Тер. арх. - 2017; 4: 69-74.
21. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике // Кардиоваск. тер. и профилакт. (Прил. 2). - 2011; 10 (6): 1-64.
22. Lacy B., Mearin F., Chang L. et al. Bowel Disorders // Gastroenterology. -2016; 150: 1393-407.
23. Hubacek J. et al. FTO variant, energy intake, physical activity and basal metabolic rate in Caucasians. The HAPIEE study // Physiological research: Academia Scientiarum Bohemoslovaca. - 2011; 60 (1): 175.
24. Kuulasmaa K. et al. Estimation of contribution of changes in classic risk factors to trends in coronary-event rates across the WHO MONICA Project populations // Lancet. - 2000; 355 (9205): 675-87.
25. Ардатская М.Д.. Клиническое применение пищевых волокон. Метод. пособие / М.: 4ТЕ Арт, 2010; 48 с.
26. Wang Z., Zuberi A., Zhang X. et al. Effects of dietary fibers on weight gain, carbohydrate metabolism, and gastric ghrelin gene expression in mice fed a high-fat diet // Metabolism. - 2007; 56 (12): 1635-42.
PSYLLIUM AS A LIPID-LOWERING AGENT: RESULTS OF A MULTICENTER STUDY
S. Levchenko, Candidate of Medical Sciences; I. Komissarenko, MD; et al. A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
A total of 721 patients aged 19 to 91 years were examined and treated in a multicenter randomized prospective study. The use of psyllium (Mucofalk) in multitargeted therapy was justified in patients with hyperlipidemia, metabolic syndrome, and constipation. Mucofalk was proven to have a lipid-lowering effect in all patient groups; it was demonstrated that the drug could be co-administered with statins for synergistic action in patients at high and very high risk for cardiovascular diseases. Stool was normalized in the majority of patients long treated with Mucofalk. Drug discontinuation was not required in any patient. Twenty-four Mucofalk therapy reduced body mass index by an average of 4.759.80% without substantial dietary restrictions in the patients. Key words: cardiology, hyperlipidemia, metabolic syndrome, constipation, lipid-lowering agents, psyllium, Mukofalk.
