CC BY
91КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
© Г.П. Иванова, Л.Н. Горобец, 2010 УДК 616.89-008(045)
Для корреспонденции
Иванова Галина Павловна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения психиатрической эндокринологии Московского НИИ психиатрии Адрес: 107076, г. Москва, Потешная ул., д. 3 Телефон: (495) 963-14-13 E-mail: [email protected]
Г.П. Иванова, Л.Н. Горобец
Психологические особенности и спектр психопатологических расстройств у больных аутоиммунным тиреоидитом с гиперпролактинемией
Psychological aspects and a variety of psychopathological disturbances in patients with autoummune thyroiditis with hyperprolactinemia
G.P. Ivanova, L.N. Gorobets
It has been demonstrated in this paper that hyperprolactinemia, which serves as a background to mental disorders of both the asthenic affect and depression with the affect of worry, is present in 48 percent of cases of the euthyroid phase of hypertrophic autoimmune thyroiditis (Hashimoto's thyroiditis). The level of hyperprolactinemia is linked in a mutually potentiating manner to the intensity of anxiety. Psychoimmune factors are identifed that directly impact both separately and in specific combinations the prolactin level. Specific personality traits typical of patients with hyperprolactinemia are revealed ranging from extraversion, resistance to frustation, to proclivity for the esoteric and motivational trends. It is empasized that prolactin should be further investigated as a specific diagnostic hormonal marker of neuropsychic and immune disorders or as a criterion of the adequacy of therapeutic regimen. Key words: autoimmune thyroiditis, gender dimorphism, psychopathology, prolactin,
ФГУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Росздрава»
Moscow Research Institute of Psychiatry
В статье показано, что в эутиреоидную фазу гипертрофического аутоиммунного тиреоидита (зобХашимото) в 48% случаев выявляется гиперпролактинемия, на фоне которой формируются психические расстройства, соответствующие как астеническому кругу, так и депрессивным нарушениям, протекающим с аффектом тревоги. Показана устойчивая взаимопотенциирующая связь уровня гиперпролактинемии со степенью выраженности тревожного состояния. Выделены психоиммунные факторы, оказывающие непосредственное влияние на уровень пролактина как по отдельности, так и в конкретном их сочетании. Выявлены специфические отличия в особенностях личности, присущие больным с гиперпролактинемией, в спектре которых - экстраверсия, устойчивость к фрустрации, склонность к эзотерическим тенденциям и мотивационная направленность. Подчеркивается целесообразность исследования уровня пролактина в качестве специфического диагностического гормонального маркера нервно-психических и иммунных заболеваний либо критерия адекватности проводимой терапии.
Ключевые слова: аутоиммунный тиреоидит, половой диморфизм, психопатология, пролактин, иммунология
В последние годы особое внимание уделяется изучению интеграции трех регулирующих гомеостаз систем (ЦНС, иммунной и эндокринной) в условиях стрессовых состояний, в том числе связанных с иммунными процессами. Следует отметить, что тема психоиммуноэндокринных взаимодействий перестала быть исключительно теоретической и нашла свое клиническое применение вначале в соматической и неврологической практике, а затем и в психиатрии.
25
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
#
Впервые влияние аутоиммунных нарушений на психическое состояние было показано при таких заболеваниях, как системная красная волчанка, склеродермия, синдром Шегрена и т.д. [19]. Сегодняшний уровень знаний позволил рассматривать проявления психической дезадаптации, формирующиеся в условиях аутоиммунного процесса, опосредованно связанными с изменением показателей иммуноэндокринного статуса [7, 11]. Среди их многообразия особое место в этом процессе отводится гипофизарному гормону - пролактину (ПРЛ). По мнению ряда исследователей, основная биологическая роль повышения уровня пролактина при стрессовых состояниях организма связана с участием гормона в предотвращении негативного действия других стресс-реализующих факторов на защитные функции организма [12, 13], а также на восстановление анаболических процессов после стрессовой реакции [9]. Имеющиеся литературные данные указывают на способность ПРЛ достоверно и долговременно повышать устойчивость к экспериментальному эмоциональному стрессу [4]. Некоторые авторы отмечают подъем уровня ПРЛ в сыворотке крови при различных эмоционально-негативных ситуациях [15, 22]. Многочисленные научные данные свидетельствуют о том, что ПРЛ, наряду со способностью контролировать процессы репродукции, осморегуляции, поведенческие функции, обладает свойствами иммуномодулятора [17, 29]. В ряде работ есть указания на взаимосвязь между уровнем пролактина и активностью таких аутоиммунных заболеваний, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, диабет 1-го типа, Аддисонова болезнь, зоб Хашимото, рассеянный склероз и т.д. Однако выводы авторов об устойчивой корреляции между уровнем ПРЛ и показателями активности иммунных заболеваний неоднозначны [10, 26].
Опираясь на известные факты взаимодействия ПРЛ с дофамин- и ГАМК-ергическими системами в ЦНС, ряд авторов высказывали предположение об участии гипофизарного гормона в центральной организации отрицательных эмоциональных состояний путем модулирующего влияния. Установлено, что ПРЛ способен осуществлять воздействие на ЦНС как посредством прямого влияния на рецепторы, расположенные в гипоталамусе, черной субстанции, так и посредством взаимодействия с другими гормонами (тиреоидными, эстрогенами и т.д.) [14, 28]. Современные исследования в основном сосредоточены на выяснении влияния ПРЛ на характер проявления аффективных расстройств. Так, например, установлено снижение суточной секреции лактогенного гормона у больных с сезонными аффективными расстройствами в фазе депрессии [8]. Отечественные исследователи, изучая при депрессии гормональные взаимосвязи, обнаружили существенное снижение уровней ПРЛ
и СТГ [5]. При этом уменьшение содержания ПРЛ было более выражено у больных с невротической депрессией, чем эндогенной. В соответствии с представлениями цитируемых авторов, изменение синтеза и секреции ПРЛ следует прежде всего ожидать при заболеваниях, в развитии которых могут быть заинтересованы дофаминовые структуры. По мнению исследователей, к этим расстройствам относится шизофрения [25]. Однако результаты изучения уровня ПРЛ у психически больных противоречивы, что объясняется различными патогенетическими механизмами развития психопатологических феноменов. Отдельные исследователи указывают на достаточно частое увеличение уровня ПРЛ у больных с паническими атаками как типичной, так и атипичной формы, что связано, по их мнению, с нарушением соотношения активности серотонинер-гической и дофаминергической систем [1]. Широко обсуждается связь гиперпролактинемии (ГПРЛ) с депрессией. Так, при исследовании женщин с высоким уровнем ПРЛ регистрировались повышенные значения показателей депрессии, тревоги и враждебности [18]. Этот факт пытаются объяснить влиянием дефицита эстрогенов в условиях ГПРЛ, который обнаруживает сопряженность в том числе с аффективными, когнитивными и другими психопатологическими расстройствами [3].
В литературе последних лет активно дискутируется вопрос об участии ПРЛ в формировании психосексуальной ориентации у мужчин за счет торможения выработки половых стероидов [23].
Помимо разнообразных физиологических функций ПРЛ играет большую роль в формировании поведенческих реакций. Известно, что пролактин влияет на репродуктивное поведение человека. Это подтверждает тот факт, что в вентромедиальном ядре гипоталамуса, который отвечает за сексуальное поведение, обнаружены рецепторы к пролактину [24]. Важнейшая функция гормона состоит также в обеспечении формирования и проявления родительских инстинктов. Кроме того, у женщин в период беременности и родов отмечаются характерные эмоциональные и поведенческие изменения, связанные с формированием психологического альянса между матерью и ожидаемым ребенком [27].
В исследовательских работах указывается на ряд типичных личностных радикалов для категории больных с гиперпролактинемическим гипогонадиз-мом [5]. При пограничных личностных расстройствах отмечается повышение выделения ПРЛ на введение серотониномиметика, сопровождающееся выраженными негативными изменениями поведения (дисфория или обсессивно-компульсивные расстройства). Вместе с тем при антисоциальных расстройствах личности реакция пролактина на агонисты серотонина снижена [20].
Обобщая вышеизложенный материал, следует заключить, что результаты ранее проведенных
26
Г.П. Иванова, Л.Н. Горобец
исследований отвечают далеко не на все вопросы, стоящие перед психиатрами и эндокринологами. Анализ данных литературы показывает явную недостаточность исследовательского материала, касающегося участия пролактина в поддержании гомеостатического баланса на системном уровне при аутоиммунных заболеваниях, его участия в механизмах формирования психических изменений при иммунных процессах. Не менее актуальным является вопрос изучения личностных характеристик преморбидного периода больных с гиперпро-лактинемией при аутоиммунных заболеваниях.
В этой связи, на наш взгляд, адекватной моделью для рассмотрения поставленных вопросов может служить гипертрофическая форма аутоиммунного тиреоидита (АИТ) (зоб Хашимото) в фазе эутирео-за, что обусловлено отсутствием в отечественной психиатрии научных исследований, посвященных проблемам клиники, диагностики и терапии психических изменений у больных АИТ с гиперпролактинемией. Нет верифицированных данных о личностных особенностях, предрасполагающих к развитию ГПРЛ при АИТ. Недостаточно разработанными остаются вопросы представлений о нейроэндокринных и нейроиммунных взаимодействиях при АИТ и их влиянии на психическую сферу.
Целью настоящей работы явилось изучение роли пролактина в формировании психопатологических проявлений у больных с аутоиммунным тиреоиди-том в фазе эутиреоза, а также психологических особенностей больных с гиперпролактинемией в структуре данного заболевания.
Материал и методы
Объектом изучения послужили 319 больных с гипертрофической формой АИТ (зобом Хашимото) в фазе эутиреоза, из них с диффузной формой -157 (49,2%) пациентов (1-я группа); с диффуз-но-узловой - 162 (50,8%) больных (2-я группа). В исследование были включены 242 (75,9%) женщины репродуктивного возраста, средний возраст -30,7±0,3 года и 77 (24,1%) мужчин, средний возраст -33,2±0,8 года. С ГПРЛ - 154 (48,2%) пациентов; с нормопролактинемией (НПРЛ) - 165 (52,8%). Предполагаемая длительность заболевания -от 5 до 8 лет. Обе группы были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям.
К критериям включения относили: отсутствие сопутствующих аллергических, других аутоиммунных, тяжелых соматических заболеваниий, органического поражения головного мозга; отсутствие психотических расстройств, беременности и лактации, а также острых и хронических воспалительных процессов, влияющих на иммунологический статус пациента; отсутствие применения пероральных контрацептивов, психотропной терапии в течение
2 мес перед исследованием; иммунотерапии или иммунопрофилактики в течение 3 мес до исследования; информированное согласие на участие в исследовании.
В исследовании использовались следующие методы:
- клинико-анамнестический с применением стандартизованного опросника-интервью, модифицированного для эндокринологических больных. Ретроспективно оценивались преморбидные особенности личности больных АИТ с акцентом на изучение эмоционально-волевой и поведенческой сфер;
- клинико-психопатологический;
- психометрическая оценка степени выраженности психических расстройств с помощью диагностических шкал:
1) клиническая шкала самоотчета, разработанная L.R. Derogatis и соавт. (1974) SCL-90 - для исследования субъективной оценки больными своего психического состояния;
2) Toronto Alexithimia Scale (TAS) - для выявления неалекситимического, невыраженного и алексити-мического типов личности;
3) Staite-Trait Anxiety Inventory (STAI) - для выявления высокого уровня реактивной тревоги (STAI-I) и личностной тревожности (STAI-II);
4) шкала оценки тревожных расстройств Гамильтона (НАМА);
5) Мюнхенский личностный тест (МРТ) von Zerssen (1988) - для многовекторной оценки личности в преморбидном периоде.
6) субъективная Шкала оценки астении (MFI-20) -в качестве скринингового метода для выявления астенического расстройства, наиболее специфический метод оценки астении, включающий в себя оценку различных ее аспектов: Astenia-1 - Total Astenia; Astenia-2 - Physical Astenia; Astenia-3 - Low Activity; Astenia-4 - Emotional Astenia; Astenia-5 -Low Motivation Astenia. Показателем астении считалась сумма баллов выше 12: легкая степень астении - от 12 до 15 баллов, умеренная - от 16 до 19 и выраженная астения - свыше 20 баллов;
- биохимические методы: иммунологический, характеризующий состояние основных звеньев иммунной системы, иммуноферментный анализ (ЛГ, ФСГ, ПРЛ, макропролактин, кортизол, тестостерон, ТТГ, Т3, свободный тироксин, эстрадиол, прогестерон, ДГЭА-С, АТ-ТГ, АТ-ТПО);
- клинико-эндокринологический;
- ультразвуковое исследование щитовидной железы;
- статистический анализ с использованием программ: STATISTICA 6,0, Basic statistic и Nonparametric Statistic (Spearman).
Обработка и стандартизированная интерпретация результатов тестирования осуществлялась с помощью компьютерной программы «SPSS 13.0».
Российский психиатрический журнал № 1, 2010
27
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
#
Результаты и обсуждение
Согласно результатам исследования, среди больных с АИТ наличие гиперпролактинемии было зафиксировано в 48,2% случаев, что согласуется с выводами других авторов, исследующих эту проблему, о частоте встречаемости ГПРЛ при аутоиммунных заболеваниях [9]. Нами установлено, что в 1-й группе превышение нормативных показателей исследуемого гормона регистрировалось в 47,6% случаев; во 2-й группе - в 52,5% без статистически значимых различий.
Сравнительный анализ показателей уровня пролактина с учетом деструктивных изменений в щитовидной железе свидетельствовал, что его значения были достоверно выше среди пациентов 2-й группы (м=672,54±320,35 мМЕ/л), чем 1-й (м=856,59±418,02 мМЕ/л) (p< 0,0001) (референтные значения - 70-700 мМЕ/л). Кроме того, в 31,2% наблюдений зафиксировано присутствие в крови значимого количества макропролактина или иммунореактивного пролактина. Из литературных источников известно, что макропролактин, являющийся комплексом мономерного ПРЛ и IgG, обладает минимальными биоактивностью и биодоступностью по сравнению с мономерной формой [21]. Следует отметить, что установленная гормональная дисфункция не сопровождалась характерными клиническими жалобами для ГПРЛ: на нарушение менструального цикла (ановуляцию, гипоменстру-альный синдром, аменорею), галакторею, снижение потенции, ожирение, гиперандрогенемию.
Согласно катамнестическим данным, течение ГПРЛ носило транзиторный характер и, как правило, сопровождалось одновременным подъемом показателей уровня антител к ТГ и ТПО. Результаты наших исследований совпадают с мнением других авторов, отмечающих наличие тесной положительной взаимосвязи лактогенного гормона и тиреоид-ных антител [16].
В ходе исследования нами отмечен параллелизм между повышением уровня пролактина в крови и определенными жизненными ситуациями, требующими мобилизации интеллектуального, физического или психического, а порой и сочетания трех этих состояний. Например, к их числу были отнесены: сдача экзаменов, написание и защита диплома, диссертации, бухгалтерского отчета, сдача годового баланса; усилия, связанные с карьерным ростом; подготовка к персональной выставке, спортивным соревнованиям; разного рода экстремальные ситуации; работа, связанная с высокой должностной ответственностью, требующая принятия оптимальных решений в короткий срок, и т.д. Следует подчеркнуть, что вышеперечисленные события и атмосфера, наполняющая их, чаще носили позитивный характер и сопровождались ощущением подъема жизненных сил, энергии, воодушевлением, обилием
креативных идей с потребностью их практической реализации, продуманностью действий и поступков. Однако практически все пациенты отмечали, что в этот промежуток времени отчетливо испытывали состояние внутреннего напряжения, волнения, тревожного ожидания, повышенную сенситивность на любого рода раздражители, колебания настроения, моменты слабодушия. Психические проявления носили парциальное, волнообразное течение с периодами спада и напряжения и быстрой редукцией аффективной насыщенности переживаний. Они дифференцировались по степени выраженности и характеру аффекта. Происходящие изменения расценивались больными не как результат болезненного состояния, а как следствие высокой степени сосредоточенности на жизненных проектах. Одна из особенностей больных с ГПРЛ заключалась в том, что они часто сочетали профессиональную деятельность и дополнительное обучение, причем 29,6% из них имели высокий социально-экономический статус.
В ряде случаев, результаты исследований уровня гормона свидетельствовали о наличии кратковременной ГПРЛ (от 1 до 3 нед), совпадающей с периодом после длительных перелетов, предполагающих смену часовых поясов или климатических условий, или тех и других вместе и выступающих в качестве провоцирующих факторов развития ГПРЛ. Обнаружение факта повышения уровня лактоген-ного гормона носило случайный характер, так как обращение к врачу чаще всего было обусловлено дежурным контролем состояния щитовидной железы, в ходе которого и регистрировались изменения значений показателей пролактина. Вероятно, гормональные аберрации с пролактином в перечисленных ситуациях можно объяснить изменениями реактивности иммунного гомеостаза организма, на фоне которого формируется неспецифический ответ психоэндокринной системы.
При проведении статистической обработки данных методом множественной линейной регрессии нами были выявлены факторы, влияющие на формирование ГПРЛ у больных с АИТ. При оценке факторов принималась во внимание причастность как иммунных, так и психопатологических механизмов. Данные этого фрагмента исследования представлены в табл. 1 и 2.
Как видно из табл. 1, выявлена корреляционная связь между уровнем пролактина и отдельными показателями клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Согласно научным данным, поддержание баланса между иммунной и нейроэндокринной системами необходимо для правильного протекания иммунологических реакций [14]. Концепция нарушения в системе Т-клеточного звена иммунитета и повышение ТИ1 провоспалительного ответа, как основного механизма развития аутоагрессии при АИТ, является наиболее распространенной
28
Г.П. Иванова, Л.Н. Горобец
Таблица 1. Корреляции уровня пролактина с иммунными параметрами
Показатель Р Р Показатель Р Р
Антитела к ТГ 0,5182 0,000115 а-Т^ 0,4629 0,000000
Антитела к TPO 0,5391 0,036270 CD 8% - 0,5107 0,005019
ДО 0,3221 0,002178 11-1 0,5180 0,000000
№ 0,5154 0,000128 11-2 0,4820 0,000000
CD 4% 0,5010 0,014251
П р и м е ч а н и е. Здесь и в табл. 2: р - значение множественной линейной регрессии.
Таблица 2. Корреляции уровня пролактина с психопатологическими параметрами и личностными характеристиками
Показатель Р Р
Экстраверсия 0,538954 0,000000
Устойчивость к фрустрации 0,404528 0,000000
Тревога 0,476388 0,000000
Личностная тревожность 0,463961 0,000000
[18]. Получены данные, что ПРЛ модулирует иммунную реакцию, стимулируя выработку как ТИ1-, так и ТИ2-цитокинов. Посредством активации ТИ2 иммунного ответа и влияния на В-клетки ПРЛ стимулирует выработку аутоантител, в частности к Tg и ТРО [16]. Известна экспрессия рецепторов 11.-2 В-лимфо-цитов под влиянием ПРЛ [11]. При инкубировании активированных В-лимфоцитов ПРЛ дозозависимо увеличивает продукцию ^М и ^ [12]. В процессе митогенной трансформации лимфоцитов ПРЛ способствует увеличению синтеза провоспалительно-го цитокина - фактора некроза опухоли (a-TNF). Наряду с этим a-TNF способствует высвобождению ПРЛ клетками иммунной системы [6]. Эти факты подтверждают показанную нами взаимосвязь ГПРЛ с маркерами Т-клеток 004 и 008, а также ТИ1-цитокинами 11.-1, 2, а-^^ аутоантителами к Tg и ТРО, или, иными словами, с аутоиммунным процессом в щитовидной железе.
Из табл. 2 следует, что наибольшее прогностическое значение для развития ГПРЛ при рассматриваемом аутоиммунном заболевании имеют такие психопатологические маркеры, как тревожный аффект, личностная тревожность, экстраверсия в структуре приморбидной личности, устойчивость к фрустрации.
Клиническая оценка психического статуса пациентов с ГПРЛ в целом выявила характерный спектр непсихотических психических расстройств, представленный двумя основными синдромами: астеническим и аффективным. Астенические проявления, в соответствии с МКБ-10, квалифицировались нами в диагностической рубрике: другие невротические расстройства ^48) - 56 (36,4%) случаев; аффективные нарушения, определяющие состояние у 98 (63,6%) пациентов, были представлены как другие депрессивные эпизоды ^32.8).
Как показало исследование, астеническая симптоматика отличалась множественностью, перманентностью и волнообразностью течения, а также полиморфизмом болезненных проявлений. Расстройства астенического круга проявлялись в традиционных формах и достоверно чаще были представлены гиперстеническим вариантом течения (69,2%), чем гипостеническим (30,8%) (р<0,001). Особенность гиперстенического варианта астении заключалась в отсутствии собственно астенических проявлений и исчерпывалась симптомами тревожного диапазона с признаками вегетативной лабильности и гиперестезией в отношении воздействия внешних факторов. Следует отметить в клинической картине этой формы астении преобладание элементов раздражительной слабости с оттенками истерического поведения. Несмотря на обилие жалоб по поводу усталости, пациенты сохраняли активную деятельность, которая распространялась как в плане работы или учебы, так и в быту. Снижение работоспособности у этих пациентов происходило главным образом за счет их психической несобранности, рассеянности, т.е. в связи с первичной слабостью активного внимания.
В клинической картине гипостенического варианта астении отмечались укорочение периода активной работоспособности, изменение фона настроения с оттенком грусти, некоторой подавленности, тревожности с ипохондрической настроенностью на соматических ощущениях, но без ослабления интересов, что соответствовало собственно субдепрессивному диапазону аффективного спектра. Примечательно, что при наглядных проявлениях интенсивности переживаний больными по поводу астенических состояний отмечалось несоответствие со степенью их выраженности. Проявления астенизации при гипостенической форме носили
Российский психиатрический журнал № 1, 2010
29
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
#
волнообразный и циклический характер с периодами «наплывов». Следует отметить, что аффективные реакции не достигали степени клинически оформленных состояний и оценивались нами как «эмоциональный компонент» в составе астенического симптомокомплекса.
Дифференцированная оценка астенических проявлений у больных с ГПРЛ по пяти субшкалам шкалы MFI-20, с учетом различных ее аспектов, позволила заключить, что средний показатель по пункту «общей астении» больных АИТ составил 22,4±0,61 балла, что соответствует выраженному проявлению астении, по пункту «физическая астения» - «астении умеренной степени выраженности» 17,35±0,22 балла, а по пунктам - «психическая астения», «снижение активности» - степени легкой асте-низации 13,61±0,14 и 14,91±0,18 балла соответственно. Астенические проявления по шкале «снижение мотивации» отсутствовали (6,78±0,53 балла).
Анализ спектра депрессивных расстройств показал, что в их структуре доминирующую позицию занимал аффект тревоги. Особенностью тревожных состояний был их сквозной характер с волнообразным течением. В клинической картине преобладала соматическая тревожность в виде неясного телесного дискомфорта, «внутренней скованности», сменяющейся чувством общей физической слабости, различной степени выраженности ощущений напряжения в скелетной мускулатуре, а также вегетовис-церальными симптомами. Следует отметить, что в процессе нарастания депрессивной симптоматики соматическая тревожность трансформировалась в психическую. Пациенты отмечали нестабильность настроения, повышенную утомляемость, затруднение способности сосредоточиться на какой-либо деятельности, непереносимость ранее нейтральных раздражителей, нерешительность. Жалобы депрессивного спектра также включали: «изменение обычного жизнеощущения», «хандру», «ленивость», «общее недомогание», угнетение физиологических функций. Однако отчетливого снижения социальной активности и утраты интереса к повседневной деятельности не наблюдалось. Не менее значимую роль в структурировании психопатологии играли форма изложения врачом информации о заболевании и его прогнозе, а также ее интеллектуальная переработка. Тревожный аффект был насыщен конкретными опасениями, касающимися состояния собственного здоровья, и развивался, как правило, независимо от того, были ли тревожные реакции свойственны субъекту в преморбидном периоде. В спектре переживаний больных отмечались соматическое неблагополучие, основанное на ощущениях: «кома в горле», «затруднения при глотании», а также изменение отдельных показателей лабораторных анализов (антител и пролактина), уровень которых значительно превышал нормативные. Конкретизация фабулы тревоги могла сопровождаться усилением двига-
тельной активности, которая выражалась в повторных обращениях за советами и помощью к врачам, в тревожных мимических реакциях. Периодически степень внутреннего напряжения у больных достигала состояния, когда ее выраженность превосходила реальную значимость события. Внимание пациентов в этот момент было приковано непосредственно к самой тревоге, неадекватной вызвавшему ее поводу. Как правило, больные самостоятельно замечали произошедшие с ними перемены и расценивали их как нервозность, наличие внутренней скованности, озабоченности по мелочам, излишней тревожности. Однако, несмотря на предпочтительность тех или иных опасений для данного конкретного момента, стойкая «фиксированность» на них отсутствовала. Ипохондрические проявления в данном случае характеризовали лишь степень субъективной обеспокоенности пациентов болезнью и их поведение в процессе лечения. Характерно, что все больные сохраняли критичность к ситуации и отсутствие мыслей навязчивого характера. Тревожные опасения, связанные с вероятностью разрастания узловых образований и перспективой их малигнизации, приводило к формированию фобической симптоматики, характеризующейся конкретным содержанием и вегетативными проявлениями, которые также становились объектом для болезненной фиксации на состоянии здоровья. Следует особо подчеркнуть, что внимание больных не было направлено на болезнь как на наличие серьезного болезненного процесса. Пациенты оставались «социализированными», выдвигая идеи достижения высокого уровня социального функционирования, вопреки болезни. Движущая идея заключалась в необходимости разрешить вопросы, касающиеся заболевания, «дабы ничто не мешало и не отвлекало от работы». В значительной степени подобное поведение со стороны пациентов можно объяснить отсутствием четко разработанной лечебной тактики и терапевтических методик для ведения больных АИТ в фазе эутиреоза с учетом морфологической структуры железы.
Для уточнения характера психопатологических изменений и выявления дополнительных дифференциально-диагностических критериев нам представилось целесообразным провести сравнительный анализ психопатологических показателей у больных НПРЛ и ГПРЛ с использованием психометрических шкал SCL-90, MFI-20, STAI и НАМА (табл. 3).
Из данных табл. 3 видно, что у пациентов с ГПРЛ, по сравнению с НПРЛ, достоверно превалировали значения показателей тревоги (р<0,001), что нашло отражение в результатах, полученных при использовании шкалы Гамильтона (НАМА).
При сопоставлении анализируемых групп по результатам тестирования по шкале STAI, были обнаружены значимые различия по уровню ситуационной тревоги (STAI-I). При этом средние значения показателей у больных с ГПРЛ были достоверно
30
Г.П. Иванова, Л.Н. Горобец
Таблица 3. Значения психопатологических показателей у больных АИТ по данным вОЬ-ЭО, 1М^1-20, ЭТА! и НАМА с учетом уровня пролактина
#
Психопатологические показатели по шкалам Группа
НПРЛ ГПРЛ Контрольные показатели
Личностная тревожность (8ТА1-11) 39,98±10,11 42,46±09,18 29,96±4,35 (рк-1<0,0001, рк-2<0,0001)
Ситуационная тревога (ЭТАП) 45,25±9,27 (р1-2 <0,0001) 51,07±8,73 33,02±3,69 (рк-1<0,0001, рк-2<0,0001)
Соматизация (8С1_-90) 0,52±0,18 (р1-2 <0,0001) 0,39±0,16 0,18±0,09 (рк-1<0,0001, Рк-2<0,0001)
Обсессивно-компульсивные расстройства (8С[-90) 0,32 ±0,11 0,30±0,14 0,12±0,09 (рк-1<0,0001, Рк-2<0,0001)
Интерперсональная сенситивность (ЭС1_-90) 0,37±0,14 (р1-2<0,0001) 0,50±0,14 0,14±0,09 (рк-1<0,0001, Рк-2<0,0001)
Депрессия (ЭС1_-90) 0,39±0,12 0,38±0,18 0,11 ±0,08 (рк-1<0,0001, Рк-2<0,0001)
Тревога (ЭС1_-90) 0,70±0,29 (р1-2<0,0001) 1,07±0,21 0,20±0,18 (рк-1<0,0001, рк-2<0,0001)
Агрессия (ЭС1_-90) 0,19±0,16 (Р1-2<0,01) 0,23±0,14 0,09±0,04 (рк-1<0,0001, рк-2<0,0001)
Фобическая тревога (ЭС1_-90) 0,13±0,08 (Р1-2<0,05) 0,09±0,03 0,04±0,07 (Рк-1<0,0001)
Паранойяльность (ЭС1_-90) 0,17±0,12 (Р1-2<0,05) 0,14 ±0,13 0,04±0,08 (рк-1<0,0001, Рк-2<0,0001)
Психотизм (ЭС1_-90) 0,06±0,05 (р1-2<0,005) 0,03±0,01 0,00±0,00
Прочие модальности (ЭС1_-90) 0,25±0,16 0,23±0,13 0,14±0,06 (Рк-1<0,0001)
Астения 1 (1Ш-20) 22,71±0,78 (Р1-2<0,01) 17,40±0,61 7,30±1,33 (рк-1<0,0001, Рк-2<0,0001)
Тревога (НАМА) 15,38±0,04 (р1-2<0,0010) 19,12±0,01 5,64±0,05 (рк-1<0,0001 Рк-2<0,0001)
Ф
П р и м е ч а н и е. р1-2 - достоверность различий между группами с НПРЛ и ГПРЛ; рк-1 и рк-2 - достоверность различий между контрольной и группами с НПРЛ и ГПРЛ.
выше, чем с НПРЛ (р<0,0001). Следует отметить, что в обеих подгруппах ЭТА!-! соответствовала высокому уровню тревоги.
Нами были зарегистрированы отличительные особенности между группами с ГПРЛ и НПРЛ в профиле значений 801.-90 с тенденцией к усилению степени клинической выраженности психопатологических нарушений у больных с ГПРЛ по кластерам: интерперсональной сенситивности (р<0,0001), агрессии (р<0,001) и тревоги (р<0,0001). При этом установлено, что, по сравнению с больными НПРЛ, у больных с ГПРЛ реже выявлялась патология в соматической сфере (р<0,0001). Также они уступали пациенткам с
Российский психиатрический журнал № 1, 2010
НПРЛ по уровню фобической тревоги (р<0,05), пара-нойяльности (р<0,05) и психотизму (р<0,005).
Показательно, что выраженность астенических расстройств (МН-20) также преобладала в группе с НПРЛ (р<0,01). При этом в отличие от группы с ГПРЛ, где астенические состояния носили в целом умеренные проявления (17,40±0,61 балла), у больных с НПРЛ они приобретали выраженный характер (22,71±0,78 балла).
Феноменологическое выражение тревоги у больных ГПРЛ было различным в зависимости от индивидуально-личностных преморбидных особенностей. Поскольку личностные свойства можно
31
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
#
рассматривать как фактор риска, а не только как следствие болезни, в ходе исследования была проведена оценка преморбидных личностных особенностей больных АИТ с ГПРЛ.
Согласно тестированию по Мюнхенскому личностному тесту, для 32,7% пациентов с ГПРЛ типичными были такие личностные характеристики, как невротизм, низкая устойчивость к фрустрации, ригидность, стремление к изоляции, приверженность к социальным нормам. Исследование этой группы по шкале TAS выявило в их личностной структуре алекситимические черты. У 57,1% обследованных с ГПРЛ была отмечена выраженность таких пре-морбидных черт, как экстраверсия, устойчивость к стрессам, склонность к эзотерическим тенденциям, мотивационная направленность. Характеризуя личность и поведение обследованных больных с ГПРЛ, нельзя не отметить присущую им стеничность темперамента, выраженность мотивов достижения, энергичность и деятельность, фокусированность на росте собственной личности. Однако следует подчеркнуть, что их активность имела строго конкретную «гиперсоциальную» проекцию. При этом обычно она сочеталась с мировоззренческим консерватизмом и повышенной зависимостью от авторитетов. К тому же в своей деятельности пациенты были недостаточно гибкими и излишне прямолинейными, что сочеталось со скрытым недовольством окружающими, ощущением неудовлетворенности собой и склонностью к гипотимическим реакциям. Гипотимия носила преимущественно субъективное проявление с сохранением и быстрым восстановлением поведенческих стереотипов, свойственных активным и оптимистичным натурам. Сочетание перечисленных черт личности отчетливо проявлялось как в психическом статусе, так и в анамнезе обследованных пациентов. Это позволило нам поставить вопрос о существовании патогенетической психосоматической зависимости между описываемым поведенческим стереотипом и ГПРЛ. На наш взгляд, их достаточно устойчивое и воспроизводимое сочетание может указывать на существование общей психобиологической основы в форме соответствующего психоэндокринного диатеза.
Смешанный вариант - был представлен в 10,2% наблюдений. Сравнительный анализ показал, что пациенты с алекситимическим радикалом в структуре личности по численности преобладали в подгруппе с НПРЛ (р<0,0001), а с чертами экстраверсии - в подгруппе с ГПРЛ (р<0,0001).
С учетом факта существующей тесной взаимосвязи между активностью аутоиммунного процесса и характером морфологических изменений в структуре железы [2] нами было проведено сравнительное психометрическое тестирование психопатологических показателей по шкалам SCL-90, MFI-20, STAI и НАМА пациентов с ГПРЛ с учетом деструктивных процессов в щитовидной железе (табл. 4).
Как видно из табл. 4, согласно шкале SCL-90, у больных с ГПРЛ именно при диффузно-узловой форме железы (II группа) отмечается усиление степени клинической выраженности психопатологических нарушений по кластерам: соматизации (соматоформные расстройства) (р<0,01), депрессии (р<0,0001), тревоги (р<0,0001), агрессии (р<0,001), фобической тревоги (р<0,01) и прочим модальностям (р<0,01), что отражает повышенное внимание больных к своему здоровью с отчетливой тенденцией к соматизации тревоги. Это проявляется нарастанием вторичных соматических жалоб и нарушений, внутреннего напряжения, склонностью к депрессивным реакциям и тревожным расстройствам.
Анализ результатов шкалы Staite-Trait Anxiety Inventory (STAI) показал, что во 2-й группе у больных с ГПРЛ достоверно возрастает уровень как личностной тревожности (STAI-II) (р<0,01), так и ситуационной тревоги (STAI-I) (р<0,0001).
Значимые различия между подгруппами больных с ГПРЛ отмечены при оценке тревоги по шкале Гамильтона (НАМА). Полученные результаты отразили общую тенденцию нарастания тревожного аффекта во 2-й группе (р<0,001), что, с учетом степени выраженности, соответствовало тревожному состоянию -21,14±0,07 балла, в отличие от больных 1-й группы, где в клинической картине наблюдались лишь умеренные симптомы тревоги (16,28±0,05 балла).
Кроме того, нами изучалось влияния иммунных процессов на указанные ранее личностные параметры у пациентов ГПРЛ с учетом морфологической структуры железы (табл. 5).
Из приведенных в табл. 5 данных следует, что у больных АИТ с ГПРЛ при диффузно-узловой форме железы в спектре личностных характеристик наблюдается трансформация в сторону усиления таких индивидуально-типологических свойств личности, как устойчивость к фрустрации и мотивационная направленность, что свидетельствует об отсутствии существенного влияния аутоиммунных процессов на личностные особенности, но, вероятно, о ней-ропротективном эффекте пролактина.
С учетом биполярности действия ПРЛ как на иммунную, так и на нейроэндокринную систему нами был проведен анализ корреляций между психопатологическими феноменами и уровнем пролактина при АИТ. Как показали результаты исследования, уровень ПРЛ положительно коррелировал с личностной характеристикой - экстраверсией (r=0,70, р<0,0001); показателями ситуационной тревоги (r=053, р<0,0001) и личностной тревожности (r=0,54, р<0,0001) по шкале STAI и конструктом тревоги шкалы SCL-90 (r=0,62, р<0,0001), а также с показателями астении по шкале MFI-20: А1 (r=0,73, р<0,0001); А2 (r=0,62, р<0,0001); А4 (r=0,67, р<0,0001).
Анализ приведенных данных позволяет предположить, что повышение уровня ПРЛ играет опреде-
32
Г.П. Иванова, Л.Н. Горобец
Таблица 4. Различия по психопатологическим показателям у больных АИТ с гиперпролактинемией по данным ЭС1_-90, 1М^!-20, ЭТА! и НАМА с учетом структуры щитовидной железы
#
Психопатологические показатели по шкалам 1-я группа 2-я группа Контрольные показатели
Личностная тревожность (ЭТА!-!!) 40,38±10,44 (Р1-2<0,01) 44,54± 09,21 29,96±4,35 (рк-1<0,0001, рк-2<0,0001)
Ситуационная тревога (ЭТА!-!) 46,90±8,97 (р1-2<0,0001) 54,84±8,23 33,02±3,69 (рк-1<0,0001, рк-2<0,0001)
Соматизация (8С1_-90) 0,34±0,18 (р1-2<0,0001) 0,45±0,16 0,18±0,09 (рк-1<0,0001, рк-2<0,0001)
Обсессивно-компульсивные расстройства (8С[-90) 0,28 ±0,16 0,31±0,17 0,12±0,09 (рк-1<0,0001, рк-2<0,0001)
Интерперсональная сенситивность (ЭС1_-90) 0,34±0,16 0,39±0,12 0,14±0,09 (рк-1<0,0001, рк-2 <0,0001)
Депрессия (ЭС1_-90) 0,33±0,19 (р1-2 <0,0001) 0,43±0,28 0,11 ±0,08 (рк-1<0,0001, Рк-2<0,0001)
Тревога (ЭС1_-90) 0,97±0,49 (р1-2<0,0001) 1,17±0,61 0,20±0,18 (рк-1<0,0001, рк-2<0,0001)
Агрессия (ЭС1_-90) 0,18±0,15 (р1-2<0,001) 0,26±0,17 0,09±0,04 (рк-1<0,0001, рк-2<0,0001)
Фобическая тревога (ЭС1_-90) 0,07±0,01 (Р1-2<0,01) 0,11 ±0,05 0,04±0,07 (Рк-1<0,01, рк-2<0,0001)
Паранойяльность (ЭС1_-90) 0,14±0,09 0,14±0,10 0,04±0,01 (рк-1<0,0001, Рк-2<0,0001)
Психотизм (ЭС1_-90) 0,02±0,01 0,03±0,01 0,00±0,00
Прочие модальности (ЭС1_-90) 0,20±0,13 (Р1-2<0,01) 0,25±0,11 0,14±0,06 (Рк-1 <0,001, Рк-2<0,0001)
Астения 1 (1Ш-20) 16,00±0,84 18,81±0,51 7,30±1,33 (рк-1<0,0001, Рк-2<0,0001)
Тревога (НАМА) 16,28±0,05 (р1-2<0,001) 21,14±0,07 5,64±0,05 (рк-1<0,0001, Рк-2<0,0001)
Ф
П р и м е ч а н и е. р1-2 - достоверность различий между 1-й и 2-й группами больных с ГПРЛ; рк-1 - достоверность различий между контрольной и 1-й группами больных с ГПРЛ; рк-2 - достоверность различий между контрольной и 2-й группами у больных с ГПРЛ.
ленную роль в развитии психических нарушений у больных с АИТ.
Заключение
Таким образом, проведенное исследование показало, что гиперпролактинемия, выявленная нами в эутиреоидную фазу гипертрофического аутоиммунного тиреоидита (зоб Хашимото), носит транзитор-ный, волнообразный характер и не сопровождается клиническими проявлениями, характерными для данной гормональной дисфункции. Мы допускаем,
Российский психиатрический журнал № 1, 2010
что именно наличием высокого процента макро-пролактинемии, выявленной у наших пациентов, которая не обладает биологической активностью, можно объяснить бессимптомное или стертое течение ГПРЛ и отсутствие эффекта со стороны репродуктивной системы.
Полученные данные свидетельствуют о том, что психоиммунные факторы и пролактин находятся в тесном взаимодействии как по отдельности, так и в конкретном их сочетании, где трудно выделить причинно-следственную связь. Тем не менее нами были установлены характерные корреляционные взаимосвязи между личностными характеристика-
33
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
Таблица 5. Личностный профиль больных АИТ с ГПРЛ по данным МРТ и TAS с учетом структуры щитовидной железы
Личностные характеристики 1-я группа 2-я группа Контрольные показатели
Шкала МРТ
Нейротизм 20,39± 3,46 21,39± 2,52 15,32 ±4.45 (рк-1<0,0001, рк-2<0,0001)
Устойчивость к фрустрации 10,90±2,7 (Pi-2<0,05) 9,60±2,06 10,09±4,83
Ригидность 13,49±5,21 13,55±5,43 13,88±3,87
Изоляция 6,32±2,86 6,40±2,17 8,01±2,30 (рк-1<0,0001, Рк-2<0,0001)
Эзотерика 6,94±1,48 7,15±1,21 5,61±1,88 (Рк-2<0,001)
Шизоидность 13,27±3,20 13,55±2,91 12,20±2,12
Социальные нормы 13,57±2,74 13,92±2,50 14,92±2,28 (Рк-1<0,01)
Мотивация 8,28±0,98 (Р1-2<0,05) 9,16±1,59 7,74±1,74 (Рк-1<0,01, рк-2<0,001)
Шкала ТАS
Алекситимия 71,86±11,66 74,66±09,71 60,21 ±17,07 (рк-1<0,0001, Рк-2<0,0001)
П р и м е ч а н и е. р1-2 - достоверность различий между 1-й и 2-й группами у больных с ГПРЛ; рк-1 - достоверность различий между контрольной и 1-й группой больных с ГПРЛ; рк-2 - достоверность различий между контрольной и 2-й группой больных с ГПРЛ.
#
ми, психопатологическими и иммунными параметрами, такими, как тревожный аффект, личностная тревожность, экстраверсия, устойчивость к фрустрации; антителами к тиреоглобулину, тиреоперок-сидазе, ^М, маркерами Т-клеток (хелперов и суппрессоров), а также с цитокинами 11.-1, 2, ^-а.
Кроме того, исследование позволило отметить специфическую комбинацию индивидуально-личностных преморбидных характеристик, присущих больным с ГПРЛ, которая включала экстраверсию, устойчивость к фрустрации, склонность к эзотерическим тенденциям и мотивационную направленность. Выявленные у пациентов с ГПРЛ психопатологические расстройства соответствовали как астеническому кругу, так и депрессивным нарушениям, протекающим с аффектом тревоги. Согласно полученным результатам, чем выше были у индивидуума показатели устойчивости к фрустрации на фоне тревожного состояния, тем выше регистрировался уровень про-
лактина. Из этого следует, что пролактин является не только маркером психических изменений тревожного круга, но и (в определенном смысле) нейропротек-тором, обусловливая устойчивость к хроническим процессам различного генеза, как иммунного, так и психического, создавая определенный барьер для развития и усложнения депрессивной симптоматики на фоне аутоиммунного заболевания.
Из полученных нами данных можно сделать вывод о том, что в системе нейроиммуноэндокринных взаимодействий пролактин является одним из важных факторов регуляции, оказывая свое влияние на психоиммунный статус.
Практическая значимость исследования заключается в целесообразности оценки и мониторинга про-лактина у пациентов, страдающих гипертрофической формой аутоиммунного тиреоидита, в целях адекватности проводимой терапии и разработки новых фармакологических подходов к этой категории больных.
Сведения об авторах
Иванова Галина Павловна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения психиатрической эндокринологии Московского НИИ психиатрии E-mail: [email protected]
Горобец Людмила Николаевна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения психиатрической эндокринологии Московского НИИ психиатрии E-mail: [email protected]
34
Литература
Г.П. Иванова, Л.Н. Горобец
1. Вейн A.M., Дюкова К.М., Воробьева О.В. и др. Панические атаки. - СПб.: Ин-т мед. маркетинга, 1997. - С. 43-68, 210-218.
2. Гусова З.Р. Клинико-иммунологические особенности различных форм аутоиммунного тиреоидита и способы их иммунокоррекции: Дис. ... канд. мед. наук. - Ростов н/Д, 2002. - 154 с.
3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцева Т.И. Синдром гиперпролактинемии. - М.; Тверь, 2004. - С. 70-74.
4. Мещерякова О.А. Устойчивость к эмоциональному стрессу в корреляции с индивидуальным типом поведения: Дис. ... канд. мед. наук. - М., 1986. - 157 с.
5. Павлова М.Г. Патологическая гиперпролактинемия и ее психоэндокринологические аспекты (клиника, диагностика, терапия): Дис. ... канд. мед. наук. - М., 2000. - 149 с.
6. Субхангулов З.М., Давлетшин Р.А, Давлетшина Г.К. и др. Пролактин и его взаимоотношение с цитокинами при аутоиммунном тиреоидите // Иммунология и клин. иммунология. - 2007. - Т. 28, № 5. - С. 300-303.
7. Ader R, Cohen N, Felden D. Psychoneuroimmunology: interactions between the nervous system and the immune system. // Lancet. - 1995. - Vol. 345, N 8942. - P. 99-103.
8. Bob P., Fedor-Freybergh P.G., Susta M. et al. Depression, prolactin and dissociated mind // Psychoneuroendocrinology. -
2006. - Vol. 31, N 10. - P. 1220-1230.
9. Chuang E, Molitch M.E. Prolactin and autoimmune diseases in humans // Acta Biomed. - 2007. - Vol. 78, suppl. 1. -P. 255-261.
10. Dos^l C, Fojtkovн M, Lacinovн Z. et al. Prolactin response to stress in patients with systemic lupus erythematodes (SLE), rheumatoid arthritis (RA) and in healthy controls // Vnitr Lek. -
2007. - Vol. 53, N 12. - P. 1265-1268.
11. De Bellis A., Bizzarro A, Pivonello R. et al. Prolactin and autoimmunity // Pituitary. - 2005. - Vol. 8. N 1. - Р. 25-30.
12. Groer M, Davis M, Casey K. et al. Neuroendocrine and immune relationships in postpartum fatigue // Eur. J. Endocrinol. -2004. - Vol. 151, N 1. - P. 61-65.
13. Horseman N.D., Yu-Lee L.Y. Transcriptional regulation by the helix bundle peptide hormones: growth hormone, prolactin, and haematopoietic cytokines // Endocr. Rev. - 2004. - Vol. 15. -P. 627-649.
14. Jara L.J., Navarro C, Medina G. et al. Immune-neuroendocrine interactions and autoimmune diseases // Clin. Dev. Immunol. -2006. - Vol. 13, N 2-4. - P. 109-123.
15. Jezova D, Makatsori A, Duncko R. et al. High trait anxiety in healthy subjects is associated with low neuroendocrine activ-
ity during psychosocial stress // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2004. - Vol. 28, N 8. - P. 1331-1336.
16. Ishibashi M, Kuzuya N., Sawada S. et al. Anti-thyroid antibodies in patients with hyperprolactinemia // Endocrinol. Jpn. - 1991. -Vol. 38, N 5. - P. 517-522.
17. Kelly P.A., Binart N., Freemark M. et al. Prolactin receptor signal transduction pathways and actions determined in prolactin receptor knockout mice // Biochem. Soc. Trans. - 2001. -Vol. 29. - Pt. 2. - P. 48-52.
18. Kellner R,. Buckman M.T., Fava M. et al. Prolactin, aggression and hostility: a discussion of recent studies // Psychiatr. Dev. -1984. - Vol. 2. - P. 131-138.
19. Kramer C.K., Tourinho T.F., de Castro W.P. et al. Association between systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, hyperprolactinemia and thyroid autoantibodies // Arch. Med. Res. - 2005. - Vol. 36, N 1. - P. 54-58.
20. Luquin M.R., Saldise L. Dopaminergic system and neuronal death // Rev. Neurol. - 1997. - Vol. 2. - P. 129-140.
21. Mel'nichenko G.A., Goncharov N.P., Dzeranova L.K. et al. Clinical and laboratory aspects of the phenomenon of macrop-rolactinemia // Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk. - 2007. - N 3. -P. 52-54.
22. Olff M., Guzelcan Y., de Vries G.J. et al. HPA- and HPT-axis alterations in chronic posttraumatic stress disorder MCN // Am. J. Matern. Child Nurs. - 2005. - Vol. 30, N 2. - P. 133-138.
23. Panay N., Studd J.W. The psychotherapeutic effects of estrogens // Gynecol. Endocrinol. - 1998. - Vol. 12. - P. 353-365.
24. Reavley A., Fisher A., Owen D. et al. Psychological Distress in patients with hyperprolactinemia // Clin. Endocrinol. Oxf. -1997. - Vol. 47, N 3. - P. 343-348.
25. Rosenbaum A.H. Prolactin in psychiatry // Am. J. Psychiatry. -2001. - Vol. 138, N 9. - P. 1154-1160.
26. Szyper-Kravitz M., Zandman-Goddard G., Lahita R.G. et al. The neuroendocrine-immune interactions in systemic lupus erythematosus: a basis for understanding disease pathogenesis and complexity // Rheum. Dis. Clin. North Am. - 2005. -Vol. 31, N 1. - P. 161-175,
27. Trad P.V. Adaptation to developmental transformation during the various phase of motherhood // J. Am. Acad. Psychoanal. -1991. - Vol. 19, N 3. - P. 403-421.
28. Volpe R. Immunoregulation in autoimmune thyroid disease // N. Engl. J. Med - 1994. - Vol. 4. - P. 373-377.
29. Walker S.E. Impaired hypothalamic function, prolactinomas, and autoimmune diseases // J. Rheumatol. - 2006. - Vol. 33, N 6. - P. 1036-1037.
35
