CC BY
76
Псевдогипопаратиреоз !а типа с ранним дебютом у сестер
Л.В. Тыртова, А.С. Оленев, Л.В. Дитковская, Н.В. Паршина, Е.Н. Сутицын
ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
Pseudohypoparathyroidism Ia type with early debut in sisters of one family
L.V. Tyrtova, A.S. Olenev, L.V. Ditkovskaja, N.V. Parshina, E.N. Suspitsin
Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, Saint-Petersburg, Russia
Псевдогипопаратиреоз — редкое генетическое заболевание, характеризующееся устойчивостью органов к паратиреоидно-му гормону из-за дефекта гуаниннуклеотидсвязывающего белка-альфа (ген GNAS). Пациенты с псевдогипопаратиреозом типа !а (наследственной остеодистрофиtq Олбрайта) имеют характерный фенотип (ожирение, округлое лицо, низкорос-лость, короткая шея, брахидактилия и др.), а также мультигормональную резистентность. Приведено наблюдение двух се-стер-полусибсов, имеющих различные клинические проявления наследственной остеодистрофии Олбрайта. Генетические исследования выявили мутацию p.D190MfsX14 (c.568 571 delGACT) гена GNAS1(OMIM*139320).
Ключевые слова: дети, наследственная остеодистрофия Олбрайта, псевдогипопаратиреоз, подкожные кальцификаты, ген GNAS1, лечение.
Для цитирования: Тыртова Л.В., Оленев А.С., ДитковскаяЛ.В., Паршина Н.В., Суспицын Е.Н. Псевдогипопаратиреоз 1а типа с ранним дебютом у сестер. Рос вестн перинатол и педиатр 2017; 62:(4): 93-98. DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-4-93-98
Pseudohypoparathyroidism is a rare genetic disorder characterised by end-organ resistance to parathyroid hormone due to a defect of the guanine nucleotide-binding protein alpha that simulates activity of the polypeptide 1 (GNAS) gene. Patients with type Ia pseudohypoparathyroidism have different features of Albright's hereditary osteodystrophy and characteristic phenotype (obesity, round face, short stature, short neck, brachidactyly, etc.), multi-hormone resistance. We describe two sisters (half sibs), who presented with different symptoms of pseudohypoparathyroidism and clinically manifested different degree of Albright's hereditary osteodystrophy. Genetic study detected a mutation p.D190MfsX14 (c.568 571 delGACT), in the GNAS 1 gene (OMIM*139320).
Key words: children, Albright's hereditary osteodystrophy, pseudohypoparathyroidism, subcutaneous calcifications, gene GNAS1, treatment.
For citation: Tyrtova L.V., Olenev A.S., Ditkovskaja L.V., Parshina N.V., Suspitsin E.N. Pseudohypoparathyroidism 1A type with early debut in sisters of one family. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2017; 62:(4): 93-98 (in Russ). DOI: 10.21508/1027-4065-2017-62-4-93-98
Наследственная остеодистрофия Олбрайта в настоящее время определяется как крайне редкое гетерогенное заболевание, имеющее генетическую основу. Впервые синдром был описан швейцарскими врачами E. Martin и J. Bourdillon в 1940 г [1]. В 1942 г. F. Albright и соавт. сообщили о пациентах с симптомами гипопаратиреоза, не поддающегося лечению паратиреоидным гормоном. Причиной этого со-
© Коллектив авторов, 2017
Адрес для корреспонденции: Тыртова Людмила Викторовна — д.м.н., проф. кафедры факультетской педиатрии, зав. эндокринологическим отделением клиники Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета
Оленев Алексей Сергеевич — к.м.н., доц. кафедры факультетской педиатрии, врач эндокринологического отделения клиники Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета Дитковская Лилия Викторовна — к.м.н., доц. кафедры педиатрии, эндокринологии и абитологии, врач эндокринологического отделения клиники Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета
Паршина Наталия Васильевна — к.м.н., доц. кафедры факультетской педиатрии Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета
Суспицын Евгений Николаевич — к.м.н., доцент кафедры общей и молекулярной медицинской генетики Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета 194100 Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2
стояния авторы посчитали наличие резистентности к паратиреоидному гормону и дали болезни название «псевдогипопаратиреоз» [2].
Распространенность псевдогипопаратиреоза составляет 1—9 на 1 000 000 человек, у мальчиков это заболевание встречается в 2 раза реже, чем у девочек [3]. Различают несколько типов псевдогипопаратиреоза, признается необходимость совершенствования классификации с учетом появившихся возможностей диагностики, в первую очередь молекулярно-генетиче-ской [4].
Подробнее всего описан 1а тип, который также называется наследственной остеодистрофией Олбрайта. Для болезни характерен аутосомно-доминантный тип наследования мутации гена GNAS, распложенного на хромосоме 20, в регионе 20р13. При наличии мутации на материнском аллеле а-субъединица Gs-белка синтезируется только с отцовского аллеля гена GNAS, образуется половина нормального количества а-субъ-единиц гетеродимерного Gs-белкa, который сопрягает рецептор паратиреоидного гормона с аденилат-циклазой и запускает реакцию клеток [5].
В силу того, что материнский локус GNAS отвечает за экспрессию Gs-белкa в щитовидной железе, гонадах и гипофизе, наблюдается резистентность
к другим гормонам, чьи рецепторы сопряжены с Gs-белком, таким как тиреотропный, лютеотропный и фолликулостимулирующий. Резистентность к тире-отропному гормону проявляется в виде гипотиреоза, чаще субклинического; возможна диагностика гипотиреоза уже по результатам неонатального скрининга. Клиническими признаками гипогонадизма обычно являются задержка пубертата, аменорея или олиго-менорея и/или бесплодие. Сообщается о снижении чувствительности к соматотропин-рилизинг гормону, к инсулину у взрослых [6—8]. Корреляции между разновидностями мутации гена GNAS, степенью эпигенетического дефекта (метилирования GNAS) и тяжестью заболевания не установлено [9, 10]. Заболевание выявляется раньше при структурных дефектах гена GNAS, чем при эпигенетических дефектах [11].
Для наследственной остеодистрофии Олбрайта характерен типичный фенотип: ожирение, округлое лицо, низкорослость, короткая шея, крыловидные шейные складки, укорочение пястных и плюсневых костей, связанное с преждевременным закрытием эпифизов (брахидактилия), причем из-за укорочения III и IV пястных костей II палец кажется самым длинным. Пациенты могут иметь нарушения со стороны органов обоняния, слуха и зрения (катаракта), дистрофию ногтей, гипоплазию эмали, умственную отсталость [12—14]. Отмечается образование подкожных оссификатов различной локализации, которые иногда присутствуют уже с рождения. В некоторых случаях они могут переходить на более глубокие ткани, имитируя тем самым прогрессирующую костную гетероплазию. Учитывая, что у некоторых пациентов с прогрессирующей костной гетероплазией имеются фенотипические признаки наследственной остеодистрофии Олбрайта и резистентность к гормонам, в настоящее время предлагают указанное состояние считать формой псевдогиперпаратиреоза [15].
Резистентность к паратиреоидным гормоном развивается по окончании раннего неонатального периода [16]. Первоначально происходит повышение показателя паратиреоидного гормона и фосфора, затем снижение уровня кальция в крови, хотя в некоторых случаях нормокальциемия сохраняется на протяжении всей жизни. Клиническими проявлениями ги-покальциемии могут быть симптомы спазмофилии, тетанические судороги, позднее прорезывание зубов. Минеральная плотность костей сохраняется нормальной [17]. Рентгенологически определяется остеосклероз, периостоз трубчатых костей, лентовидные уплотнения метафизов, преждевременное обызвествление реберных хрящей, кальцификация стенок периферических артерий, связок, сухожилий, почек, мышц, сосудов и оболочек головного мозга, базальных ганглиев, гипоталамических структур, мозжечка [18].
Лечение направлено на нормализацию уровня кальция и неорганического фосфора в крови. У пациентов с нормокальциемией целью терапии
будет снижение показателя паратиреоидного гормона и приближение его к норме, так как до настоящего времени не исключено влияние гипер-паратироидизма на костную ткань (скелетная деминерализация) [4]. Заместительная терапия включает назначение внутрь солей кальция и активных метаболитов витамина D, так как помимо резистентности к паратиреоидному гормону нарушено превращение витамина D в активную форму. Доза препаратов подбирается индивидуально под контролем уровня паратиреоидного гормона, неорганического фосфора и кальция в крови, а также отсутствия ги-перкальциурии [9, 14, 19]. При выявлении гипотиреоза и гипогонадизма лечение осуществляется как при любых других формах гормональной недостаточности. Не существует специфических методов лечения различных проявлений наследственной остеодистро-фии Олбрайта, в частности подкожных кальцифика-тов [4]. Медикаментозная коррекция дефицита гормона роста существенно увеличивает скорость роста и должна начинаться как можно раньше ввиду раннего закрытия зон роста у больных с данной генетической патологией [20].
Клиническое наблюдение
В эндокринологическом отделении клиники университета обследованы две единоутробные сестры (полусибсы) 6 и 3 лет с псевдогипопаратиреозом. Отцы девочек — двоюродные братья, не имеющие четких родственных связей с матерью пациенток. Генеалогический анамнез неполный в связи с отсутствием данных о родителях матери.
Наблюдение 1. Пациентка А., 6 лет, поступила в клинику с диагнозом: оссифицирующий миозит, врожденный гипотиреоз, последствия перинатального поражения ЦНС. При поступлении жалобы на очаги уплотнения в мягких тканях, боли в нижних конечностях при ходьбе: в течение последнего года при повышении температуры тела наблюдалось вытягивание ног по типу «ноги балерины».
Из анамнеза известно, что мать девочки страдает распространенной кожной формой очаговой склеродермии; младшая единоутробная сестра (пациентка К.) страдает врожденным гипотиреозом, ожирением, задержкой психомоторного развития и имеет очаги уплотнения в мягких тканях.
Пробанд от первой беременности, протекавшей на фоне склеродермии, анемии, хронической фетоплацентарной недостаточности, многоводия. Роды в срок с амниотомией. При рождении масса тела 3200 г, длина — 53 см. Оценка по шкале Апгар 2/6 баллов. В связи с синдромом угнетения ЦНС была переведена на второй этап выхаживания, выписана из больницы в возрасте 1 мес. Развивалась с психомоторной задержкой.
С рождения отмечался участок уплотнения неправильной формы в области левого бедра, размеры кото-
рого со временем увеличивались, с 4-го месяца жизни происходило нарастание числа участков уплотнения в области тела и на правой голени. В возрасте 5 мес произведена биопсия уплотнения и гистологическое исследование — выявлена синусоидальная гемангио-ма с отложением извести. Уровень кальция и фосфора не исследовался; тиреотропный гормон 11,1 мЕД/л (норма 0,46-4,6 мЕД/л), Т4 свободный 7,8 ммоль/л (норма 10—28,2 ммоль/л). Диагностирован оссифи-цирующий миозит с прогрессирующим течением, врожденный гипотиреоз. Пациентке начата терапия ибандроновой кислотой 0,5 мг внутривенно и левоти-роксином 62,5 мкг в сутки через рот. В последующем девочка регулярно получала левотироксин под контролем уровня тиреотропного гормона, ибандроно-вую кислоту не назначали. Со временем наблюдалось прогрессирующее увеличение числа и размеров участков уплотнений. Нерегулярно проводились измерения в крови содержания ионизированного кальция (1,03—0,99 ммоль/л, при норме 1,12—1,32 ммоль/л) и неорганического фосфора (1,97—2,0 ммоль/л при норме 1,45—1,78 ммоль/л). Перед госпитализацией в нашу клинику исследовался уровень паратиреоид-ного гормона в крови (615 пг/мл, повторно 306 пг/мл при норме 9—52 пг/мл).
При поступлении: девочка среднего роста 115 см, избыточного питания (масса тела 24,5 кг, избыток 16%). Обращают на себя внимание лунообразное лицо, брахидактилия, дистрофия эмали зубов, короткая шея, нарушение осанки по сколиотическому типу, асимметрия нижних конечностей. Кожа бледно-розовая, в области задней поверхности левого бедра с переходом в подколенную ямку — уплотнение в виде множественных конгломератов кальцинатов размером до 12 см (рис. 1), в области нижней трети правой голени — элемент в виде кальцината диа-Таблица 1. Данные лабораторного обследования пациенток А. Table 1. The data of laboratory examination of the patients A. and
Рис. 1. Уплотнение в виде конгломератов множественных кальцинатов диаметром до 12 см в области задней поверхности левого бедра у пациентки А, 6 лет (собственные данные). Fig. 1. Patient A. (6 years old). In the posterior surface of the left hip conglomerate of multiple calcification with a diameter of 12 cm (own data).
метром до 5 см, мелкие очаги диаметром 0,5—2 см на груди, животе, спине, верхних конечностях. Половое развитие допубертатное. Движение в левом коленном суставе не в полном объеме, при ходьбе хромает. Интеллект умеренно снижен, очаговой неврологической симптоматики нет.
При анализе крови отмечено снижение уровня магния и ионизированного кальция, повышение уровня неорганического фосфора, паратиреоидного и тиреотропного гормонов (табл. 1). Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек: умеренная гепатомегалия, деформация желчного пузыря. УЗИ щитовидной железы не выявило убедительных признаков патологии.
На рентгенограмме черепа в боковой проекции кальцификаты не определялись. При компьютер-и К.
Показатель Пациентка А., 6 лет Пациентка К., 3 года Референсные значения
Анализ крови
Кальций ионизированный, ммоль/л 1,07 1,02 1,13-1,3
Неорганический фосфор, ммоль/л 1,87 2,06 0,85-1,3
Магний, ммоль/л 0,31 0,93 0,8-1,0
Мочевина, ммоль/л 5,55 5,27 2.50-6.00
Креатинин, ммоль/л 0,038 0,039 0,044-0,097
Паратиреоидный гормон, пг/мл 949,2 227,6 9-52
Тиреотропный гормон мЕД/л 6.36 0,59 0,23-3,4
Свободный Т4, пмоль/л 15.2 16,6 10,3-29,6
Анализ мочи
Кальций, мг/сут 2 - До 160
Фосфор, г/сут 0,27 - До 1,0
Удельный вес 1006-1016 1005-1030
ной томографии (КТ) головного мозга обнаружены обызвествления по ходу сагиттального синуса, в проекции шишковидной железы. На рентгенограмме кистей костный возраст соответствует 8—9 годам. Офтальмологом при осмотре глазного дна выявлена ангиопатия сетчатки обоих глаз.
Проведено секвенирование полной кодирующей последовательности гена GNAS1 (ОМШ*139320). Обнаружена гетерозиготная мутация p.D190MfsX14 (с.568 571 delGACT), подтверждающая наследственную остеодистрофию Олбрайта. Ребенку рекомендован постоянный прием препарата кальцитриола (рокальтрол) по 0,25 мкг/сут под контролем уровня кальция и фосфора в крови, постоянный прием лево-тироксина по 75 мкг/сут.
При повторной госпитализации через 2,8 года у пациентки А. отмечено ухудшение походки и увеличение размеров кальцификатов. Сохранялись признаки ангиопатии сетчатки обоих глаз. На фоне лечения уровень паратиреоидного гормона снизился, а показатели кальция и неорганического фосфора в крови оставались на прежнем уровне, экскреция кальция с мочой не увеличена (табл. 2).
При КТ головного мозга данных о наличии патологических изменений не получено, обнаружены участки обызвествления по фальксу, множественные обызвествления мягких тканей в области лобной и теменных костей (рис. 2).
Рекомендовано продолжить прием препарата кальцитриола (рокальтрол) по 0,625 мкг/сут под контролем уровня кальция и фосфора в крови, постоянный прием левотироксина в 112,5 мкг.
Наблюдение 2. Больная К. впервые обратилась в нашу клинику в возрасте 3 лет 4 мес с диагнозом: оссифицирующий миозит, врожденный гипотиреоз, миатонический синдром, задержка психомоторного развития легкой степени, симптоматические судороги в анамнезе. Ребенок от второй беременности,
Рис. 2. КТ головного мозга пациентки А. (9 лет). Объемная реконструкция, обызвествления мягких тканей головы в области лобной кости (собственные данные). Fig. 2. Patient A. (9 years old). A brain CT scan, three-dimensional reconstruction of the calcification of the soft tissues of the head in the region of the frontal bone (own data).
протекающей на фоне склеродермии, миопии, анемии, вторых срочных родов в срок путем кесарева сечения. При рождении масса тела 2830 г, длина тела 48 см, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. После рождения состояние расценено как тяжелое за счет синдрома угнетения, гипербилирубинемии. С первых месяцев жизни наблюдалась задержка психомоторного развития. Врожденный гипотиреоз выявлен по скринингу новорожденных. Находилась на постоянной заместительной терапии левотироксином, коррекция дозировки осуществлялась по уровню ти-реотропного гормона. Гипотиреоз компенсирован на левотироксине в дозе 100 мкг/сут.
У новорожденной в возрасте 2 нед обнаружены кальцификаты тыла правой кисти, в последующем — увеличение образования, появление новых
Таблица 2. Данные лабораторного исследования у сестер А. и К. в динамике на фоне лечения
Table 2. Data of laboratory examinations of the sisters A. and K. in the dynamics on the background of treatment
Показатель Пациентка А., 9 лет Пациентка К., 7 лет Референсные значения
Анализ крови
Кальций, ммоль/л 2,19 2,2 2,1-2,6
Неорганический фосфор, ммоль/л 1,9 1,97 0,85-1,3
Мочевина, ммоль/л 4,2 5,0 2,50-6,00
Креатинин, ммоль/л 0,046 0,051 0,044-0,097
Паратиреоидный гормон, пг/мл 530,1 689,9 9-52
Тиреотропный гормон, мкЕД/л 3,0 11,8 0,23-3,4
Свободный Т4, пмоль/л 19,3 9,4 10,3-23,2
Анализ мочи
Кальций, мг/сут 10 16 До 160
Фосфор, г/сут 0,2 0,3 До 1,0
очагов. Данные изменения расценивались как проявление оссифицирующего миозита. С раннего возраста у девочки отмечалась избыточная прибавка массы (в 1 год жизни масса тела составляла 15 кг, в 2,5 года — 25 кг), с 3 лет наблюдались пароксизмы (замирание, однократно тонические судороги с потерей сознания), на фоне которых выявлена гипо-кальциемия (кальций общий 1,6—1,5—1,4 ммоль/л; кальций ионизированный 0,66 ммоль/л). Уровень неорганического фосфора не контролировался. Пациентка с 3 лет получает препарат кальция (500 мг элементарного кальция) и холекальциферол 200 МЕ в сутки, пароксизмы не повторялись. При проведении магнитно-резонансной томографии головного мозга органической патологии не выявлено.
Пациентка среднего роста 97 см, избыточного питания (избыток массы тела 37%). Интеллект умеренно снижен. Отмечается лунообразное лицо, бра-хидактилия, дистрофия зубов. Щитовидная железа не увеличена. На коже груди, конечностей, животе, голове, в подмышечной области у девочки выявлены множественные очаги кальцификатов различных размеров и плотности от 0,5 до 6 см. Половое развитие допубертатное.
При анализе крови отмечено снижение уровня ионизированного кальция, повышение уровня неорганического фосфора, паратиреоидного гормона (см. табл. 1). На рентгеновских снимках правой кисти имеются обызвествления: мягких тканей в проекции I и II межпястных промежутков; в I пястной кости основной фаланги I пальца. Первый пястно-фаланговый сустав не дифференцируется, III—V пястные кости деформированы, костный возраст соответствует 4 годам.
При биопсии первичного очага поражения кожи правой кисти выявлены отложения кальция в подкожной клетчатке с формированием единичных гигантов и фиброзной ткани. Глазное дно без очаговой патологии. На рентгенограмме черепа в боковой проекции нет признаков повышения внутричерепного давления, турецкое седло не изменено, отмечен внутренний гиперостоз лобной кости.
Проведено молекулярно-генетическое исследование: секвенирование полной кодирующей последовательности гена GNAS1 (0MIM*139320). Обнаружена гетерозиготная мутация p.D190MfsX14 (c.568 571 delGACT), подтверждающая псевдогипопаратиреоз типа !а. Пациентке рекомендован постоянный прием препарата кальцитриола (рокальтрол) по 0,25 мкг в сутки под контролем уровня кальция и фосфора в крови, прием левотироксина по 100 мкг в сутки под контролем уровня тиреотропного гормона и свободного Т4.
При повторной госпитализация у пациентки К. в возрасте 7 лет 9 мес выявлены новые очаги уплотнений под кожей туловища и рук, увеличение избытка массы тела (масса 35 кг, избыток 54%) на фоне нормального роста 123 см. Постоянно получала
левотироксин 125 мкг/сут, препарат альфакальци-дола по 0,5 мкг 1 раз день. На фоне такой терапии пароксизмы не повторялись, в крови содержание кальция нормализовалось, однако уровень фосфора и паратиреоидного гормона остался повышенным (см. табл. 2). При УЗИ щитовидной железы отмечено уменьшение в объеме до 1,2 см3, гипоэхогенность и неоднородность эхоструктуры; в левой доле гипо-эхогенный очаг до 6 мм. При КТ головного мозга данных о наличии патологических изменений не получено; обнаружены множественные очаги обызвествления мягких тканей черепа в области лобной и теменных костей.
Рекомендовано лечение активными метаболитами витамина D (препарат кальцитриола) в дозе 0,5 мкг/сут под контролем уровня кальция и фосфора в крови; постоянный прием левотироксина 125 мкг/сут под контролем показателей тиреотропно-го гормона и свободного Т4.
Обсуждение
Мы представили клиническое наблюдение двух сестер (полусибсов) с псевдогипопаратиреозом 1а типа (наследственной остеодистрофией Олбрай-та) — редким генетическим детерминированным заболеванием. Ранняя диагностика затруднена из-за отсутствия некоторых клинических признаков и типичных изменений в биохимическом анализе крови при рождении и в неонатальном периоде [4, 5]. При наличии фенотипа наследственной остеодистро-фии Олбрайта рекомендуют проводить анализ крови с определением содержания ионизированного кальция, неорганического фосфора и паратиреоидного гормона. Выявление гиперфосфатемии, гиперкаль-циемии на фоне повышенного уровня паратиреоид-ного гормона подтверждает диагноз [4, 14]. При случайной лабораторной находке следует исключать дефицит витамина D и почечную недостаточность. При клинической картине наследственной остео-дистрофии Олбрайта и нормальном уровне парати-реоидного и тиреотропного гормонов, отсутствии кардинальных признаков синдрома Барде—Бидля и Прадера—Вилли вероятно наличие у пациента псевдопсевдогипопаратиреоза. Перспективны мо-лекулярно-генетические исследования для решения неуточненных вопросов механизмов развития наследственной остеодистрофии Олбрайта и других вариантов псевдогипопаратиреоза [14, 21—23].
Особенностью приведенных нами клинических случаев псевдогипопаратиреоза 1а типа является начало заболевания с выраженных кальцификатов и более поздним развитием типичной клинической картины болезни. Очевидно, затрудняло раннюю диагностику отсутствие исследований уровня фосфора и паратиреоидного гормона в крови. Данные клинические примеры демонстрируют необходимость одновременного исследования уровня кальция,
фосфора и паратиреоидного гормона при наличии клинических показаний, в том числе кальцификатов.
Заключение
Псевдогипопаратиреоз 1а типа — редкое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования,
ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)
1. Martin Е., Bourdillon J. Un cas de tetanie idio-pathique chronique: echec therapeutique de la grele d'un adenome parathyro'idien. Rev Med Suisse 1940; 60: 1166-1177.
2. Albright F, Burnett C.H., Smith P.H., Parson W. Pseudohypoparathyroidism — an example of «Seabright-Bantam syndrome»: report of three cases. Endocrinology 1942; 30: 922—932.
3. http://www.orpha.net/consor/ (Дата обращения 14.04.2017)
4. Mantovani G. Pseudohypoparathyroidism: Diagnosis and Treatment. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96 (10): 3020— 3030. DOI: 10.1210/jc.2011—1048.
5. OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man): www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM (дата обращения 14.04.2017)
6. Cho S.Y., Yoon Y.A., Ki C.S., Huh H.J, Yoo H.W., Lee B.H. et al. Clinical characterization and molecular classification of 12 Korean patients with pseudohypoparathyroidism and pseudopseudohypoparathyroidism. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2013; 121(9):539-545. DOI: 10.1055/s-0033-1349867
7. de Sanctis L., Bellone J., Salerno M., Faleschini E., Caruso-Ni-coletti M., Cicchetti M. et al. GH secretion in a cohort of children with pseudohypoparathyroidism type Ia. J Endocrinol Invest 2007; 30: 97—103. DOI: 10.1007/BF03347406
8. Muniyappa R, Warren M.A., Zhao X., Aney S.C., Cour-ville A.B., Chen K. Y. et al. Reduced insulin sensitivity in adults with pseudohypoparathyroidism type 1a. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(11):1796-801. DOI: 10.1210/jc.2013—1594.
9. Потешкин Ю.Е. Клинический случай псевдогипопарати-реоза у мужчины 33 лет. Фарматека 2013; 16 (269): 92-95. [Poteshkin Yu.E. Clinical case pseudohypoparathyroidism men 33 years. Farmateka 2013; 16 (269): 92—95. (in Russ)]
10. Wu Y.L., Hwang D.Y., Hsiao H.P., Ting W.H., Huang C.Y, Tsai W.Y. et al. Mutations in Pseudohypoparathyroidism 1a and Pseudopseudohypoparathyroidism in Ethnic Chinese. PLoS One 2014; 9(3): e90640. DOI: 10.1371/journal.pone.0090640
11. Elli F.M., de Sanctis L., Bollati V., Tarantini L., Filopanti M., Barbieri A.M. et al. Quantitative analysis of methylation defects and correlation with clinical characteristics in patients with pseudohypoparathyroidism type I and GNAS epigenetic alterations. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(3): 508—517. DOI: 10.1210/jc.2013-3086
12. Fernández-Rebollo E.I., Lecumberri B., Gaztambide S., Mar-tinez-Indart L., Perez de Nanclares G., Castaño L., Spanish PHP Group. Endocrine profile and phenotype-(epi)genotype correlation in Spanish patients with pseudohypoparathyroid-ism. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(5):996—1006. DOI: 10.1210/jc.2012-4164
13. Hacihamdioglu B., Arslan M., Sari E., Kurtqu K., Yesilkaya E. Brachydactyly mental retardation syndrome in differential diagnosis of pseudopseudohypoparathyroidism. J Pediatr Endocrinol Metab 2013; 26 (7-8): 793—795. DOI: 10.1515/jpem-2012-0375
Поступила 07.05.17
Авторы данной статьи подтвердили отсутствие
финансовой или какой-либо другой поддержки,
конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
проявляющееся характерными клиническими признаками и мультигормональной резистентностью. При выявлении у ребенка гиперфосфатемии и гипо-кальциемии следует определять уровень паратирео-идного гормона, проводить молекулярно-генетиче-ское исследование.
14. Маказан Н.В., Орлова Е.М., Карева М.А. Псевдогипопаратиреоз. Проблемы эндокринологии 2015; 61 (3): 47-56. [Makazan N.V., Orlova E.M., Kareva M.A. Pseudohypoparathyroidism. Problemy ehndokrinologii 2015; 61 (3): 47-56. (in Russ)]
15. Otheman Y., Khalloufi H., Benhima I., Ouanass A. Manifestations neuropsychiatriques révélant une pseudohypoparathy-roïdie avec un syndrome de Fahr. L'Encéphale 2011; 37 (1): 54-58. Doi: 10.1016/j.encep.2010.03.001
16. Adegbite N.S., Xu M., Kaplan F.S., Shore E.M., Pignolo R.J. Diagnostic and mutational spectrum of progressive osseous heteroplasia (POH) and other forms of GNAS-based heterotopic ossification. Am J Med Genet A 2008; 146A: 17881796. DOI: 10.1002/ajmg.a.32346
17. Turan S.I., Fernandez-Rebollo E., Aydin C, Zoto T., Reyes M., Bounoutas G. et al. Postnatal establishment of allelic Gas silencing as a plausible explanation for delayed onset of parathyroid hormone resistance owing to heterozygous Gas disruption. Bone Miner Res 2014; 29 (3): 749-760. DOI: 10.1002/jbmr.2070
18. Long D.N., LevineM.A., Germain-Lee E.L. Bone mineral density in pseudohypoparathyroidism type 1a. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 4465-4475.
19. Bringhurst F.R., Demay M.B., Kronenberg H.M. Hormones and disorders of mineral metabolism. In: S. Melmed, K.S. Po-lonsky, P.R. Larsen, H.M. Kronenberg (eds). Williams Textbook of Endocrinology. 12th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier 2011; 1237-1304.
20. Mantovani G, Ferrante E., Giavoli C, Linglart A., Cappa M., Cisternino M. et al. Recombinant human GH replacement therapy in children with pseudohypoparathyroidism type Ia: first study on the effect on growth. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 5011-5017. DOI: 10.1210/jc.2010-1649
21. Fernandez-Rebollo E., Perez de Nanclares G., Lecumberri B., Turan S., Anda E., Pérez-Nanclares G. et al. Exclusion of the GNAS locus in PHP-Ib patients with broad GNAS meth-ylation changes: evidence for an autosomal recessive form of PHP-Ib? J Bone Miner Res 2011; 26: 1854-1863. DOI: 10.1002/jbmr.408
22. Bastepe M. Genetics and epigenetics of parathyroid hormone resistance. Endocr Dev 2013; 24: 11-24. DOI: 10.1159/000342494. Epub 2013 Feb 1
23. Николаева Е.А. Значение достижений медицинской генетики для решения проблемы нарушения развития у детей. Рос вестн перинатол и педиатр 2016; 61 (2): 5-11. [Nikolaeva E.A. Significance of the achievements of medical genetics to solve developmental disorders in children. Ros vestn perinatal i pediatr 2016; 61 (2): 5-11. DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-2-5-11 (in Russ)]
Received on 2017.05.07
The authors of this article confirmed the lack of financial support, conflict of interest, which should be reported
