CC BY
19
Є
Проявления иммунной недостаточности у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией
А. Г ПЕТРОВА1, Е. В. МОСКАЛЁВА1, С. В. СМИРНОВА2,
М. Г ЕВСЕЕВА1, С. Н. ШУГАЕВА1,М. Г РОМАНЦОВ3
1 Иркутский государственный медицинский университет, Иркутск
2 НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, Красноярск
3 Научно-технологическая фармацевтическая фирма «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург
Manifestations of Immune Deficiency in Children with Perinatal HIV Infection in the Treatment Dynamics
A G. PETROVА, E. V. MOSKALEVA S. V. SMIRNOVA, M. G. EVSEEVА, S. N. SHUGAEVA M.G.ROMANTSOV Irkutsk State Medical University, Irkutsk
Research Institute for Medical Problems of the North, Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Krasnoyarsk Scientific and Technological Pharmaceutical Co. POLYSAN, St.Petersburg
У наблюдаемых детей с ВИЧ-инфекцией отмечаются клинические признаки иммунодефицитного состояния и лабораторные маркёры комбинированного повреждения иммунной системы. Выявлено снижение иммунных механизмов противовирусной защиты и наличие функциональной недостаточности клеточного звена иммунитета, обусловленных преобладанием 1Ъ2 ответа в результате течения ВИЧ-инфекции. В результате лечебных мероприятий, включающих антиретровирусную терапию, профилактику оппортунистических и острых респираторных вирусных инфекций, рациональную иммунокорригирующую терапию, направленную на стимуляцию неспецифической резистентности и коррекцию цитокинового профиля пациентов, удалось значительно снизить частоту клинических проявлений инфекционного синдрома иммунной недостаточности, повысить резистентость организма пациентов, формируя ТМ иммунный ответ.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, дети, иммунная система, меглумина акридонацетат.
-Q-
Clinical and immunological parameters in the children with perinatal HIV infection were investigated in the dynamics of the longterm prospective observation. It was revealed, that all the HIV infected children had clinical signs of immunodeficiency and laboratory signs of combined damage of the immune system. The complex of therapeutic measures, including antiretroviral therapy, prevention of opportunistic and acute respiratory infections, rational immunotherapy to stimulate production of endogenous interferon and normalization of the balance of cytokines significantly reduced the frequency of the clinical manifestations of the infectious syndrome and improved the patients resistance to infections.
Key words: HIV infection, children, immune system, meglumine acridone acetate.
Введение
Высокий тропизм вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) к СБ4+-рецепторам клеток лимфоидной ткани, а также характер их поражений вирусом позволяет отнести заболевание, вызванное ВИЧ, к инфекциям иммунной системы со специфическим механизмом поражения. Главными мишенями вируса при развитии инфекционного процесса являются Т-лимфоциты, массовая гибель которых приводит первоначально к регуляторному дисбалансу иммунных процессов в организме, а затем к развитию необратимого
© Коллектив авторов, 2011
Адрес для корреспонденции: 664003 Иркутск, ул. Красного Восстания, 1. Иркутский государственный медицинский университет
иммунодефицита. Количественные и качественные нарушения в иммунном статусе в дальнейшем определяют характер течения и прогрессирования заболевания и являются основой клинических проявлений ВИЧ-инфекции, которые можно отнести к тому или другому синдрому иммунной недостаточности [1—4].
Функциональную недостаточность клеточноопосредованных реакций иммунного ответа, наблюдаемую в процессе ВИЧ-инфекции, объясняют переходом ТЫ к ТИ2 ответу. Основными клетками — мишенями для ВИЧ являются преимущественно ТЫ -клетки, которые составляют около 60% циркулирующих лимфоцитов и для которых рецептор СБ4+ является основным поверхностным маркёром, их массовая гибель при-
О
водит к глубоким нарушениям противоинфекци-онной защиты организма [5—8].
Недостаточность клеточного иммунитета сопровождается преобладанием гуморальных реакций со снижением №N-7, 1Ь-2 и на фоне увеличения концентрации 1Ь-4 и 1Ь-10 ассоциируется с прогрессированием ВИЧ-инфекции. Дисбаланс цитокинов 1-го и 2-го типов может являться пусковым механизмом апоптоза [5]. Преобладание гуморальных реакций иммунного ответа проявляется гиперпродукцией иммуноглобулинов А, М, О и Е и снижением их специфичности, что подтверждается в ряде ранее проведённых исследований [3, 4, 7].
Грипп и другие острые респираторные инфекции (ОРИ) у детей, больных ВИЧ-инфекцией, представляют большую опасность не только в связи с повышенным риском осложнений и обострений хронической патологии, но и усугублением иммунодефицита. Поэтому проведение мероприятий, направленных на профилактику респираторных и других инфекционных заболеваний, является приоритетным для данной группы детей.
Циклоферон (меглумина акридонацетат) — один из наиболее эффективных и перспективных низкомолекулярных индукторов интерферона — обладает низкой токсичностью, отсутствием метаболического расщепления в печени, аллергенного, мутагенного и эмбриотоксического действия на организм и кумулированием в организме, которые позволили ему быстро завоевать достойное место в ряду наиболее значимых лекарственных препаратов.
Способностью индуцировать интерферон (Ш^ под действием циклоферона обладают исключительно иммунокомпетентные клетки организма: моноциты, макрофаги, лимфоциты, и купферовские клетки печени. Циклоферон индуцирует IFN в селезёнке, лёгких и скелетных мышцах. Препарат преодолевает гематоэнцефа-лический барьер, о чем свидетельствует обнаружение IFN в мозге, а умеренные титры IFN обнаруживаются и в кишечнике. Циклоферон начинает индуцировать IFN через 4—8 часов, пик достигается к 8 часу, постепенно снижаясь к 24 часам (от момента введения препарата) и полностью исчезает после 48 часов.
Противовирусное действие препарата связано с выработкой эндогенного интерферона и прямым воздействием на репликацию вируса. Прямое действие препарата нарушает репликацию вируса, блокирует инкорпорацию вирусных ДНК или РНК в капсиды, увеличивая количество дефектных вирусных частиц, снижает вирус-инду-цированный синтез белков в клетках [9]. Препарат воздействует на иммунный статус организма, нормализуя выработку интерферона как при им-
мунодефицитных, так и при аутоиммунных состояниях. Именно поэтому циклоферон включен в стандарт лечения состояний, сопровождающихся развитием вторичного иммунодефицита. Его иммунорегуляторные свойства опосредуются через активацию у-интерферона. При повышении его выработки циклоферон способствует восстановлению Т-клеточного звена иммунитета: нормализует уровни субпопуляций СБ3+, СБ4+, а также количество СБ16+ (естественных киллеров), СБ8+, СБ72+-(Т-лимфоцитов). Курсовое применение циклоферона достаточно эффективно у больных при хронических и рецидивирующих вирусных и бактериальных инфекциях, а также у больных с вторичным иммунодефицит-ным состоянием, ассоциированным с вирусами герпеса, цитомегаловирусами, вирусами гепатита. Циклоферон корригирует синтез иммуноглобулинов, приводит к повышению биосинтеза высоко-авидных, т. е. функционально полноценных антител, способствующих более эффективной терапии. Препарат является индуктором цитокинов, активирует клеточный и гуморальный иммунный ответ (ТЫ/ТЫ). Усиливает функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, активирует фагоцитоз, повышает генерацию активных форм кислорода фагоцитирующими клетками. Противовоспалительное действие циклоферона обусловлено дозозависимым ингибирующим влиянием на синтез провоспалительных цитокинов (!Ь-1-в, !Ь-8 и TNF-a), а также индуцированием мононуклеарами продукции противовоспалительного цитокина ЦЬ-10 и/или TGF-в). Кроме этого, циклоферон восстанавливает клеточную чувствительность к иммунокорректорам (интерферонам, индукторам интерферона и иммуномодуляторам).
Одним из важных направлений формирования полноценного иммунного ответа является регуляция синтеза !КК-у. Продукция №N-7 ТЫ и ЕК осуществляется благодаря стимуляции так называемыми IFN-у-индуцирующими цитокинами, такими как ^-12, !Ь-2 и ФНО-а. Кроме того, ^-18, являясь потенциальным индуктором синтеза №N-7, выступает в роли синергиста !Ь-12 и оба этих цитокина лидируют в быстрой активации моноцит/макрофа-гальной системы посредством стимуляции выработки №N-7, который активно стимулируется при действии циклоферона [8]. Препарат проникает в цитоплазму и ядерные структуры, индуцирует синтез «ранних» ИФН [10—12].
Циклоферон (ЦФ) обладает полифункцио-нальным эффектом — он способен подавлять репродукцию широкого спектра возбудителей ОРВИ, герпеса, гепатита С, ЦМВ, ВИЧ, клещевого энцефалита, энтеровирусов, хламидий, и вместе с тем оказывает выраженное иммунокорригирующее действие при вторичных иммунодефицитах. На
Є
модели ВИЧ-1-инфекции и ВПГ-1 установлено, что ЦФ препятствует репродукции вирусов и их цитолитическому действию, блокирует инкорпорацию вирусной ДНК в пресформированные капсиды, приводя к формированию дефектных интерферирующих частиц, не способных заражать здоровые клетки [9—12].
Полученные ранее данные свидетельствуют, что применение ЦФ оказывает выраженный эффект против ЦМВИ, ИПГ, бактериально-грибковой инфекции кожи, снижает репликативную активность гепатита С у больных, находящихся на ранних стадиях ВИЧ-инфекции (до 4А по современной классификации). Клинический эффект обусловлен нормализующим влиянием на иммунологические и гематологические показатели. Одновременно с этим зарегистрировано значимое снижение уровня вирусной нагрузки [9, 11]. С 2006 г. циклоферон включен в стандарт медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией.
Детально изученное противовирусное (в том числе подавление ВИЧ-1 активности), иммунокорригирующее действие Циклоферона (нормализация СД-4+-клеток, соотношения СД4/СД8+), его ингибирующее действие на возбудителей ряда оппортунистических инфекций, интерферон-ин-дуцирующая и цитокин-регулирующая активность [9—11] служат основанием для назначения препарата детям, больным ВИЧ-инфекцией.
Материал и методы
С целью выявления особенностей иммунной недостаточности у детей с перинатальным инфицированием ВИЧ проведено исследование анамнестических данных, клиническое и иммунологическое обследование пациентов медико-социального отделения в Иркутской областной инфекционной клинической больнице.
Основная группа включала 42 перинатально ВИЧ-инфицированных детей в возрасте 2—5 лет, контрольная группа — 30 практически здоровых детей, не имеющих перинатального контакта с ВИЧ-инфекцией. Распределение детей в группах по возрасту и полу различий не имело.
Проведённые исследования соответствуют этическим нормам, протокол работы одобрен комитетами по этике в области медицинских исследований Иркутского государственного медицинского университета Росздрава и НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН.
В качестве средства неспецифической профилактики гриппа и других ОРИ в период сезонного подъёма заболеваемости детям с ВИЧ-инфекцией назначался ранний индуктор интерферона меглумина акридонацетат (циклоферон). Наряду с исследованием аспектов клинической эффективности циклоферона, было изучено его влияние на цитокиновый профиль.
Для определения выраженности иммуносупрессии у детей использовалась классификация СОС, 1994 г., устанавливающая иммунологическую категорию в зависимости от возраста и уровня СО4+-лимфоцитов [1]. Популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов крови оценивался методом лазерной проточной цитофлюориметрии с определением абсолютной и относительной численности лимфоцитов по поверхностным маркёрам (СО). Концентрация сывороточных иммуноглобулинов ]^А, ]^М и ]^О определялась методом простой радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини,
общего IgE — методом иммунохроматографии. Концентрация ЦИК в сыворотке крови исследовалась методом, основанным на селективной преципитации комплексов антиген — антитело в 3,5% растворе полиэтиленгликоля. Фагоцитарная активность лейкоцитов определялась по способности захватывать частицы латекса размером 1,3-1,5 микрон, фагоцитарную активность оценивали на основании фагоцитарного индекса. Определение концентрации IL-1/3, IL-4, IL-8 и IFN-y в сыворотке крови проводилось методом ИФА с использованием диагностических тест-систем ООО «Протеиновый контур», (Cанкт-Петербург).
Математическая обработка полученных результатов проводилась на PC с использованием пакета прикладных программ Microsoft Office 200У и STATISTICA 6.0. При анализе качественных признаков проводилась оценка относительной частоты признака p и определение средней ошибки доли m. При p=100 или 0 для вычисления выборочной ошибки доли m применялась методика Л. C. Каминского. При проверке нулевой гипотезы о равенстве долей, применялся критерий z. Для анализа количественных показателей проводилось вычисление медианы Me и интерквартильного размаха (Q25-Q75). При сравнении признаков 2 независимых выборок использовался D-критерий Манна-Уитни, 3 независимых групп — метод Краскела-Уоллиса (при р<0,05 проводилось парное сравнение групп с помощью теста Манна-Уитни). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез о существовании различий показателей между группами p принят, равным 0,05.
Результаты и обсуждение
Клинические проявления инфекционного и лимфопролиферативного синдромов отличались высокой распространённостью и регистрировались у всех детей, аллергический синдром — у 38,1%, аутоиммунный синдром — почти у каждого десятого ребенка (9,5%).
Данные, представленные в табл. 1, представляют сведения о структуре и особенностях клинических проявлений инфекционного синдрома иммунной недостаточности у детей и преимущественно характеризуются наличием бактериальных, грибковых и вирусных инфекций. Характерно, что по локализации в инфекционный процесс вовлекаются в основном органы дыхания (100%), желудочно-кишечный тракт (93,2%), а также кожа (33,3%) и мочевыделительная система (26,2%).
В период, предшествующий установлению диагноза ВИЧ-инфекции, рецидивирующие воспалительные заболевания ЛОР-органов и органов дыхания встречались в анамнезе у 42 (100%) детей, в некоторых случаях их кратность достигала до 22 эпизодов в течение одного года. Частота острых респираторных вирусно-бактериальных инфекций ЛОР-органов составила 9,5 случаев на одного ребенка в год. У 13 (30,9%) детей воспалительные заболевания верхних дыхательных путей приобрели хронический характер: хронический аденоидит у 12 (28,6%) детей и хронический отит у 1 (2,4%) ребёнка.
Воспалительные заболевания трахеи и бронхов с рецидивирующим течением встречались в анамнезе у 57,1% (n=24) детей, а с хроническим — у 2 (4,7%) детей. Кратность трахеобронхитов до
Є
Таблица 1. Количество детей (в %) с клиническими проявлениями синдромов иммунной недостаточности у детей в динамике заболевания с момента установления диагноза ВИЧ-инфекции (M±m)
Клинический признак
Год наблюдения
на момент 1-й 2-й 3-й 4-й 5-й
постановки (n = 42) (n = 42) (n = 42) (n = 42) (n = 42)
диагноза (n=42)
1. Инфекционный синдром 100+8,7 100+8,7 100+8,7 100+8,7 100+8,7 100+8,7
Респираторные заболевания
Рецидивирующие заболевания ЛОР-органов 100+8,7 64,3+7,4 64,3+7,4 54,7+7,7 54,7+7,7 52,4+7,7
Рецидивирующий трахеобронхит 57,1+7,6 42,8+7,6 23,8+6,6 21,4+6,3 19,0+6,1 33,3+7,3
Повторные пневмонии 76,1+6,6 33,3+7,3 33,3+7,3 21,4+6,3 19,0+6,1 26,2+6,8
Воспалительные заболевания MBC
Острый пиелонефрит 7,1+4,0 4,8+3,3 4,8+3,3 9,5+4,5 0+8,7 0+8,7
Неспецифическая инфекция МВС 19,0+6,1 14,3+5,4 40,4+7,6 14,3+5,4 4,8+3,3 14,3+5,4
Кандидоз МВС 0+8,7 11,9+5,0 7,1+4,0 0+8,7 4,8+3,3 0+8,7
Воспалительные заболевания ЖКТ
Сальмонеллёз 4,8+3,3 0+8,7 0+8,7 0+8,7 0+8,7 0+8,7
Дизентерия 2,4+2,4 0+8,7 0+8,7 0+8,7 0+8,7 0+8,7
Острая кишечная инфекция 4,8+3,3 9,5+4,5 0+8,7 0+8,7 0+8,7 0+8,7
Дисбиоз кишечника 45,2+7,7 23,8+6,6 21,4+6,3 11,9+5,0 4,8+3,3 19,0+6,1
Носительство Salmonella spp. 7,1+4,0 0+8,7 0+8,7 0+8,7 0+8,7 0+8,7
Кандидоз ЖКТ 38,1+7,5 14,3+5,4 19,0+6,1 19,0+6,1 9,5+4,5 14,3+5,4
Паротит 9,5+4,5 0+8,7 0+8,7 4,8+3,6 9,5+6,7 0+8,7
Кандидоз слизистой рта и глотки 23,8+6,6 26,2+6,8 9,5+4,5 7,1+4,0 28,6+7,0 26,2+6,8
Герпетические поражения слизистой полости рта 23,8+6,6 9,5+4,5 14,3+5,4 19,0+6,1 4,8+3,3 14,3+5,4
Воспалительные заболевания кожи и подкожно-жировой клетчатки
Cтрептодермия 4,8+3,3 9,5+4,5 9,5+4,5 7,1+4,0 4,8+3,3 0+8,7
Рецидивирующие герпетические поражения кожи 19,0+6,1 4,8+3,3 7,1+4,0 11,9+5,0 19,0+6,1 7,1+4,0
Контагиозный моллюск 7,1+4,0 2,4+2,4 0+8,7 0+8,7 0+8,7 0+8,7
Кандцдоз кожных покровов 26,2+6,8 9,5+4,5 9,5+4,5 0+8,7 9,5+6,7 0+8,7
Рецидивирующий парапроктит 4,8+3,3 2,4+2,4 0+8,7 0+8,7 0+8,7 0+8,7
Рецидивирующий лимфаденит 0+8,7 0+8,7 0+8,7 0+8,7 9,5+6,7 7,1+4,0
Другие воспалительные заболевания
Рецидивирующий конъюнктивит 4,8+3,3 26,2+6,8 19,0+6,1 14,3+5,4 4,8+3,3 7,1+4,0
Миокардит 4,8+3,3 2,4+2,4 2,4+2,4 4,8+3,3 4,8+3,3 7,1+4,0
Инфекционные заболевания
Ветряная оспа 26,2+6,8 21,4+6,3 7,1+4,0 7,1+4,0 0+8,7 0+8,7
Хламидиоз 7,1+4,0 2,4+2,4 0+8,7 0+8,7 0+8,7 0+8,7
Инфекционный мононуклеоз 2,4+2,4 0+8,7 0+8,7 0+8,7 0+8,7 0+8,7
Туберкулёзный бронхоаденит 2,4+2,4 2,4+2,4 2,4+2,4 0+8,7 4,8+3,3 7,1+4,0
Генерализованная менингококковая инфекция 2,4+2,4 0+8,7 0+8,7 0+8,7 0+8,7 0+8,7
Краснуха 0+8,7 2,4+2,4 0+8,7 0+8,7 0+8,7 0+8,7
Хронические воспалительные заболевания
Хронический аденоидит 28,6+7,0 26,2+6,8 30,9+8,2 21,4+6,3 4,8+3,3 16,7+5,8
Хронический отит 2,4+2,4 2,4+2,4 7,1+4,0 7,1+4,0 9,5+4,5 11,9+5,0
Хронический бронхит 4,7+3,3 2,4+2,4 7,1+4,0 7,1+4,0 11,9+5,0 14,3+5,4
Хронический гепатит 4,7+3,3 2,4+2,4 2,4+2,4 4,8+3,3 4,8+3,3 7,1+4,0
Хронический диарейный синдром 0+8,7 4,8+3,3 2,4+2,4 2,4+2,4 0+8,7 0+8,7
Хронический конъюнктивит 0+8,7 2,4+2,4 4,8+3,3 4,8+3,3 0+8,7 0+8,7
Хронический тонзиллит 0+8,7 0+8,7 7,1+4,2 7,1+4,0 4,8+3,3 7,1+4,0
Хронический пиелонефрит 0+8,7 0+8,7 2,4+2,4 7,1+4,0 7,1+4,0 7,1+4,0
2. Аллергический синдром 38,1+7,5 28,6+7,0 33,3+7,3 26,2+6,8 4,8+3,3 7,1+4,0
Атопический дерматит 30,9+7,1 21,4+6,3 28,5+7,0 14,3+5,4 4,8+3,3 7,1+4,0
Отек Квинке, крапивница 7,1+4,0 4,8+3,3 2,4+2,4 11,9+5,0 0+8,7 0+8,7
3. Лимфопролиферативный синдром 100+8,7 100+8,7 100+8,7 100+8,7 100+8,7 100+8,7
Генерализованная лимфаденопатия 100+8,7 100+8,7 100+8,7 100+8,7 100+8,7 100+8,7
Гепатомегалия 100+8,7 100+8,7 100+8,7 100+8,7 100+8,7 100+8,7
Спленомегалия 100+8,7 100+8,7 100+8,7 100+8,7 100+8,7 100+8,7
Лимфоидная интерстициальная пневмония 0+8,7 0+8,7 0+8,7 0+8,7 0+8,7 0+8,7
4. Аутоиммунный синдром 9,5+4,5 4,8+3,3 7,1+4,0 7,1+4,0 4,8+3,3 4,8+3,3
Тромбоцитопения 9,5+4,5 4,8+3,3 7,1+4,0 7,1+4,0 4,8+3,3 4,8+3,3
установления диагноза ВИЧ-инфекции составляла от 1 до 8 эпизодов в год, а частота — 2,6 случаев в год на 1 ребёнка. Течение острого бронхита сопровождалось бронхообструктивным синдромом в 23,7% случаев.
По анамнестическим данным, пневмонию перенесли 38 (90,5%) детей до установления диагноза ВИЧ-инфекции, при этом повторные случаи воспаления лёгких отмечались у 32 (76,1%) детей. Кратность эпизодов заболевания
e
составляла до 4 в год, частота — 1,7 случаев в год на 1 ребёнка.
Этиологическое значение бактериальной микрофлоры в формировании инфекционного синдрома превалирует в сравнении с другими патогенами. Микробиологическая идентификация установила картины микробного пейзажа при воспалительных заболеваниях различной локализации: для заболеваний ЛОР-органов характерным являлось обнаружение в посевах Staphylococcus aureus, S.pyogenes, S.epidermidis; Pseudomonas aeruginosa, для заболеваний мочевыводящей системы (МВС) — E.coli, Proteus mirabilis, S.aureus в посевах мочи.
Вирусные поражения вызваны в основном семейством герпесвирусов: рецидивирующий герпес слизистой полости рта — в 23,8% (n=10), кожные проявления герпеса отмечались в 19,0% (n=8) случаев. Ветряная оспа была в анамнезе 11 детей, причем у 8 из них документированы повторные эпизоды заболевания. CMV-паротит с подтверждением вирусологическими и иммунологическими методами наблюдался у 2 (4,8%) детей. Инфекционный мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейна—Барр, был определен у 1 (2,4%) ребенка.
Грибковые поражения слизистых верхних дыхательных путей, кожи и ЖКТ встречались в анамнезе 23,8% (n=10) детей и подтверждались микробиологическими методами, обнаружением преимущественно Candida albicans.
Лимфопролиферативный синдром иммунной недостаточности у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией по распространённости равнозначен инфекционному. К наиболее характерным клиническим признакам ВИЧ-инфекции, сопровождающимся лимфопролиферацией, можно отнести генерализованную лимфаденопатию, гепатоспле-номегалию (при отсутствии клинических и лабораторных признаков гепатита) и лимфоидную интерстициальную пневмонию. Все вышеперечисленные признаки на момент установления диагноза регистрировались у детей, перинатально инфицированных ВИЧ, в 100% случаев, за исключением лимфоидной интерстициальной пневмонии, сведения о которой не встречались в медицинской документации.
Аллергический синдром у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией установлен у 16 (38,1%) детей и был представлен двумя нозологическими формами: атопическим дерматитом и ангиоотеком (см. табл. 1). Атопический дерматит по площади поражений кожи у 11 (84,6%) детей носил ограниченный или распространённый характер, диффузное поражение кожи отмечалось у 2 (15,4%) детей. Средняя степень тяжести атопического дерматита отмечалась в 8 (61,5%) случаях, лёгкая степень у 4 (30,7%) детей и тяжёлое течение у 1 (7,8%) ребёнка. Ангиоотеки встречались в период до установления
диагноза ВИЧ-инфекции у 3 (7,1%) детей, и кратность эпизодов достигала до 6 раз, а частота — 4,3 случая на 1 ребёнка.
Косвенные признаки аутоиммунного иммунопатологического синдрома в виде тромбоцитопении наблюдались у 4 (9,5%) детей в период, предшествующий установлению диагноза ВИЧ-инфекции.
Учитывая 100% распространённость у детей с установленным диагнозом ВИЧ-инфекции таких клинических проявлений инфекционного и лимфопролиферативного синдромов иммунной недостаточности, как гепатоспленомегалия, генерализованная лимфаденопатия, рецидивирующие заболевания ЛОР-органов, следует расценивать их косвенными признаками перинатальной ВИЧ-инфекции и учитывать наряду с эпидемиологическим анамнезом.
Клиническое наблюдение детей установило распространённость проявлений синдромов иммунной недостаточности за 5 лет с момента установления диагноза. Пациентам в различные сроки назначалась антиретровирусная терапия (АРВТ), включающая два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) ВИЧ в сочетании либо с её ненуклиозидным ингибитором (ННИОТ), либо с ингибитором протеазы (ИП).
Клинические проявления инфекционного и лимфопролиферативного синдромов, как видно из табл. 1, регистрируются у 100% детей, независимо от длительности течения заболевания. Через год после установления диагноза и начала терапии наблюдались изменения клинических признаков инфекционного синдрома. Достоверно снижалась распространённость рецидивирующих заболеваний ЛОР-органов, рецидивирующих пневмоний, бронхитов. С первого года после установления диагноза отмечается снижение распространённости острых бактериальных инфекций респираторного тракта, которое продолжается с меньшей интенсивностью в течение 4 лет и на 5-й год наблюдения вновь несколько увеличивается.
Максимальная кратность острых респираторных заболеваний бактериальной природы после первого года наблюдения значительно снижалась и была наименьшей на 3-й и 4-й годы наблюдения, средняя частота случаев бактериальных инфекций респираторного тракта на одного ребенка уменьшалась соответственно кратности, однако на 5-м году наблюдения отмечался некоторый рост кратности и частоты заболеваний органов дыхания.
При исследовании поражения органов и систем при инфекционном синдроме иммунной недостаточности было выявлено, что первое место по частоте встречаемости (92,7—100%) занимают поражения органов дыхания на протяжении всего периода наблюдения. Распространённость поражений ЖКТ снижается с 97,7% почти в 2 раза в
О
Таблица 2. Сравнительные показатели иммунного статуса ВИЧ-инфицированных и практически здоровых детей
Показатели На момент установления Контрольная группа Р
диагноза (и=36) (и=30)
Ме (0 25-0 75) Ме (0 25-0 75)
Лейкоциты (109/л) 9,5 (6,7—12,0) 7,18 (6,58—7,63)
Лимфоциты (%) 57,0 (49,0—67,0) 44,0 (38,0—53,0) <0,05
Лимфоциты (109/л) 5,27 (3,18—6,60) 3,08 (2,79—3,75) <0,05
СБ3+ (%) 55,3 (44,2—62,3) 62,40 (58,20—66,60)
СБ3+ (109/л) 2,58 (1,91—3,82) 2,31 (1,87—2,99)
СБ4+ (%) 26,15 (20,55—32,7) 38,60 (33,77—42,80) <0,001
СБ4+ (109/л) 1,07 (0,78—1,69) 1,49 (1,07—1,89)
СБ8+ (%) 22,9 (16,5—27,3) 21,83 (18,10—24,65)
СБ8+ (109/л) 0,96 (0,60—1,61) 0,83 (0,62—1,06)
СБ16+ (%) 10,1 (6,4—12,7) 6,50 (5,00—8,78) <0,05
СБ16+ (109/л) 0,45 (0,27—0,67) 0,26 (0,16—0,36)
СБ19+ (%) 9,55 (8,2—12,6) 16,80 (10,50—21,84) <0,001
СБ19+ (109/л) 0,46 (0,27—0,75) 0,60 (0,38—0,90)
СБ95+ (%) 1,7 (1,0—3,7) 1,2 (0,9—1,6)
СБ95+ (109/л) 0,07 (0,05—0,14) 0,21 (0,12—2,39) <0,05
СБ4+/СБ8+ 1,19 (0,95—1,42) 2,03 (1,34—2,70) <0,05
Фагоцитарная активность (%) 50,0 (37,0—65,0) 45,0 (36,0—60,0)
Фагоцитарная активность (109/л) 1,18 (0,78—1,75) 1,98 (1,42—2,22) <0,05
ФИ 4,04 (3,43—5,15) 3,04 (1,86—3,97) <0,05
АПФ 4,42 (2,61—8,8) 6,04 (4,75—7,79)
1&А (г/л) 1,14 (0,63—2,05) 0,73 (0,48—1,18) <0,001
^М (г/л) 2,59 (1,38—5,00) 1,29 (0,88—1,66) <0,001
^О (г/л) 22,17 (19,97—27,32) 9,62 (7,82—11,74) <0,001
ЦИК (оп. ед.) 90,0 (69,0—113,0) 48,9 (24,5—58,7) <0,001
Примечание. Здесь и в табл. 3: р - достоверность различий по критерию Манна-Уитни.
течение 1-го года и сохраняется в последующем (42,8—50,0%). Распространённость воспалительных заболеваний МВС была самой высокой (52,3%) у детей на втором году наблюдения с момента постановки диагноза ВИЧ-инфекции, хронические формы заболеваний мочевого тракта также отмечаются со 2-го года наблюдения.
Обращает внимание то, что распространённость кожных поражений, первоначально снизившись с 61,9% до 28,6—19% в течение трех лет, вновь увеличивается (42,8%) на 4-й год наблюдения, т. е. на следующий год после относительного увеличения распространённости заболеваний ЖКТ (57,0%).
На момент постановки диагноза ВИЧ-инфекции поражение центральной нервной системы и отставание психомоторного развития наблюдалось у всех детей, но при углубленном неврологическом обследовании ВИЧ-энцефалопатии выявлено не было.
Как правило, признаки иммунодепрессии при ВИЧ-инфекции развиваются задолго до появления клинических признаков иммунной недостаточности [2—4]. Основным иммунологическим показателем, характеризующим глубину поражений иммунной системы, принято считать абсолютное и относительное количество СБ4+-лимфоцитов в крови больных ВИЧ-инфекцией.
В момент установления диагноза в наблюдаемой группе детей иммуносупрессия отсутствовала у 52,4% (п=22) детей, умеренная иммуносу-
прессия отмечалась у 38,1% (п=16), а выраженная иммуносупрессия — у 9,5% (п=4) детей. При переходе от латентной стадии ВИЧ-инфекции к стадии вторичных заболеваний 4В доля детей с выраженной иммуносупрессией увеличивается, а детей с 1-й иммунологической категорией уменьшается.
При гематологическом исследовании у ВИЧ-инфицированных детей в сравнении со здоровыми сверстниками (табл. 2) увеличено количество лейкоцитов (р<0,05), а также абсолютное и относительное количество лимфоцитов (р<0,001). Состояние клеточного иммунитета у детей с ВИЧ-инфекцией характеризовалось достоверным снижением относительного и абсолютного количества СБ4+-лимфоцитов (/<0,05), снижением иммунорегуляторного индекса (/<0,01), значительным снижением абсолютного и относительного числа СБ19+-лимфоцитов (/<0,001), увеличением относительного количества СБ16+-клеток и увеличением абсолютного количества СБ8+-лим-фоцитов (/<0,05). Абсолютное количество СБ95+-клеток у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией было снижено (/<0,05) по сравнению со здоровыми детьми.
При исследовании гуморального звена иммунитета у детей с ВИЧ-инфекцией отмечается гиперпродукция иммуноглобулинов. Концентрация ^О в сыворотке инфицированных детей в 2,4 раза выше (р<0,001), IgА — в 3 раза (р<0,001), ^М — в 1,9 раза (/><0,001), чем у здоровых сверстников.
О
е ^ а II §~ М
е!
сэ сэ сэ с:, о" о' о' о'
vvvv
|^|^-н-нОО^О-н
Ч Ч °, Ч о' о' Ч о" Ч
0000\/\/0\/0 \ZVVV ^ ^ V ^ V 1^ 1^ ^ 1^ ^ 1^ ^ 1^
^ ^ С^
• ; • ;
-ч^-ч-н-нО
ООООООио
Ч о' Ч Ч Ч о' Ч 0\/000\/0
V ^ \/\/ V ^ V ^ ^ ^ ^ ^ ^ <^ ^1 ^ ^ ^ ^
ооооооооооооооооооооооооооооо
VVYVVVVYVVVYYYVVVVVVVYVYVVVVV
-< ^ ^ -< -< ^ ^ ^ -< ^ ^ ^ ^ ^ <~Ч С^ С^ С^ С^ С^ -< С^ С^ С^ -<
—8'05) сл ^ 1 1 ел' е- 1 о-^ -н 1 -1 1 —40'1) —1.46) — 12.10) 4) '4 0' —0 -11'6) —0'39)
0 СЛ .' о е-^ сч 00 5 (4^40 3 'Ч* -н ч“^ О ч"^ 00 40 ^ 0' '. '7 . сэ 1 сл '2 '2 ч^' с^'
0 сл 0 . '5 '. НГЛОО СЛ „Т 40 8 1 5 -осл 4 '2 С--'2 '2
.' СЛ ' 1П сл 00 . ' (Ч счсчо 2 1 . 0'
О'
7
о,
сч
А
н
к
§
«
<и
ч
О 00
1П ^
I I
О 00
с^,
^ СЧ
о сл
<N4
10 сл
о ,
40 ^
I I
О СЧ с^ ^ СЧ
о СЛ
с^Ч ^ сл
о, 00 40 ио'
I I
г^ ^ сл
О -н
чо чо
I I
40 40
I I
О 00
сл ^ ^ сл
О Г-
сч
г-
I
СЧ
г-
I
I
I
сч
А А
н н
к к
о о
2 2 к к
ч ч
00 40 СЛ
с^
сл
СЧСЛ-Н
I I I
счсчио
00
I
,
I I
40 40 -Н
е^. сл
слсл-н
I I I
(-^СЛ1^ —1(4 0
осчсч -1 тг
тТгл-н
I I I
НГЛСЛ
гч (Ч сэ
С-- ^
I £ I
Г-, " о"
А
н
к
о
-е
2
к
ч
сл слтГтГ
и иии
сч
I
I
'
. сч
сч —
I I
I I
00
-Н о 40 т;|-
чо с^
I I ^2
^ -Н |
^ ^ 1^ СЛ 40 Ч'^
с^
сч
40 1>
' гч
40
1 1 I
П о I
40 т^
с^' ч^'
СЛ 40
!з
ннн
ккк
Я’Я’Я’
ООО
2 2 2 ккк ччч
к
о
I
о
I
40
сл
с^'
I
тТ
сэ
т|-
с^'
М М а Л А '
н н
к к оол •е-е!§ 2 2:1 ккч
+ + 40
00 00 -Н
иии
сл с^'
сл °' с£
I
I Д
чо ^
^ С"-
00 сч
о
о^ с^'
-Н о
I I
^ о
о
I
е-
сэ
©'
о
к
о
-е
2
к
ч
о
и
сч о
СЧ'
о^ с^'
^ 3
3 3
н н
к к
о о
2 2 к к
с? с^
■+■ + сл сл
сз сз
о о
4 сл
1ЛОМ
_l'-< г^г г I ио^
О^ОН(Ч(Ч1\0\0(Ч
“ I I I |§ I I I
I НЬООН'ООМ
,-^Г ^
'ООО
сч
0 0 40
4 00
' I I
сч тг о с-
сч сч
I I
с^'с^ ^ ( ^ ^сч
00 40 00
. -1 ^ тг
^ ^ ч
40С^СЧ
I I I
■ -I 40
^ I
^ .00 1 У^СЛСЛС^ОО—'О
о' о' о'
40 сч
I I
о СЛ
( сл
сл
10СЛ40СЛ10ООСЛ ' О—нн(Чн40С"^(Ч
°?| III III I
I МН^ГМСООО^ О О 00 - - 00
о о
о о
Ю^ОО^'О'ЛООХ
<4 Ч^. ТГ С^4 е^.
-но-но-н-н^ио-н
40
I I
о-нсчио ,
1111
юю^оо
<ЭО\,'-ОС^ '
<Э о' -н
с-- оч т|- оч ■
С^ -Н -н Г^' .
I I I
'ОООО
г-^
^ =3
3 3
н н
к к
о о
2 2
К ■ ■
4
3 о
н н о о о о к к « « к к
н н
а й й
: 13 3
к к
& & н н
СЗ(^СЗ
ООО
'£ _
) ел ел
^ 8 8 ^ „ > и и
' «о о
ок^з^з
н-Г £}< н^““
Концентрация ЦИК в 2—4 раза выше (!<05001) в сыворотке крови детей в уже период установления диагноза ВИЧ-инфекции' что является признаком нарушения гуморального звена иммунитета и косвенным признаком поликлональной активации В-лимфо-цитов:
Фагоцитарная активность нейтрофилов снижена (!<0'05) у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией в сравнении с группой практически здоровых детей' снижен и фагоцитарный индекс (!<0'001):
Содержание общего ^Е в сыворотке крови детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией определялось выше допустимой нормы у 14 (70,0±10,2%) детей: Тем не менее специфические ^Е были обнаружены у 8 (40'0± 11'0%) детей в низких либо очень низких концентрациях: Проявления аллергии и увеличение ^Е является одним из маркёров быстрого наступления СПИДа [4].
Исследование изменений показателей иммунного статуса в динамике течения ВИЧ-инфекции позволяет изучить особенности развития иммунной недостаточности у детей5 перинатально инфицированных ВИЧ (табл. 3).
Достоверные изменения клеточных показателей иммунитета отмечались на второй год наблюдения' характеризовались снижением общего количества лейкоцитов; относительного и абсолютного числа лимфоцитов крови; и снижением абсолютного количества СБ3+-лимфоцитов.
С третьего года наблюдения от момента установ-
<э-
е
ления диагноза ВИЧ-инфекции изменения иммунологических показателей стали нарастать. Отмечалось снижение абсолютного и относительного количества лимфоцитов (р<0,05), относительного количества СБ3+-клеток (^<0,01), СБ16+-клеток (^<0,001) и СБ19+-клеток (^<0,01).
В динамике течения ВИЧ-инфекции на 4-й и 5-й год наблюдения имеющиеся изменения показателей клеточного иммунитета сохранялись, и наблюдалась тенденция к дальнейшему снижению. Помимо относительных показателей произошло снижение абсолютного количества СБ19+-клеток (^<0,05) и СБ95+-клеток (^<0,01). Достоверное снижение количества СБ4+-клеток отмечалось с четвертого года наблюдения и началось с изменения абсолютных показателей.
На пятом году выявлено достоверное увеличение абсолютного и относительного количества СБ8+-лимфоцитов. Соотношение СБ4+/СБ8+ лимфоцитов существенно снизилось на 5-й год наблюдения. В целом, динамика показателей клеточного иммунитета характеризовалась нарастанием количественного дефицита.
Изменения показателей гуморального иммунитета характеризовались снижением в течение всего периода наблюдения ^О (^<0,05), ЦИК (^<0,001) и концентрации (^<0,001). В целом, изменения показателей иммунитета в динамике заболевания сохранялись сниженными по сравнению с показателями здоровых детей, что, вероятно, может говорить о глубоком поражении иммунной системы при ВИЧ. Начатое лечение в момент установления диагноза позволяет сдерживать дальнейшее развитие иммунодефицита, но показатели иммунного статуса до уровня здоровых детей не восстанавливаются.
Выявлено снижение сывороточной концентрации 1Ь-8 (^<0,05) и 1Ь-1в (^<0,05) у ВИЧ-инфицированных детей в сравнении с показателями здоровых детей. При определении концентрации 1Ь-4 в сыворотке крови детей с ВИЧ-инфекцией выявлено увеличение данного показателя в 2,5 раза (^<0,001) в сравнении с контрольной группой (рис. 1).
Вместе с тем нами выявлено значительное снижение системной концентрации ШБ-у (^<0,01) у детей с ВИЧ-инфекцией в сравнении со здоровыми (рис. 2).
Повышение концентрации 1Ь-4 (^<0,001) и снижение №N-7 (р<0,01) у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией сопровождаются нарушениями клеточного и гуморального звеньев иммунитета: снижением абсолютного и относительного количества СБ19+-лимфоцитов (^<0,05) и СБ16+-клеток (^<0,05), абсолютных значений СБ3+ и СБ4+-лимфоцитов (^<0,05), повышением концентрации ]^О (р<0,001) и ЦИК (р<0,01).
Рис. 1. Содержание ^-4 и ^-8, ^-1/8 в сыворотке крови ВИЧ-инфицированных и здоровых детей (Me). Примечание. Здесь и на рис. 2: * - р<0,05 по и-крите-рию Манна-Уитни.
Рис. 2. Содержание ^N-7 в сыворотке крови ВИЧ-инфицированных и здоровых детей (Me).
Анализ полученных результатов свидетельствует о наличии приоритетной направленности иммунного реагирования у детей, перинатально инфицированных ВИЧ, в пользу ТИ2-ответа. Иммунная девиация с преобладанием гуморальных иммунных механизмов может расцениваться как признак ослабления противовирусной защиты и усиления недостаточности клеточного звена иммунитета. У детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией такие изменения являются неблагоприятными для прогноза течения заболевания, поскольку существует риск развития оппортунистических заболеваний и активирования процессов репликации ВИЧ.
Программа профилактики гриппа и ОРВИ проводилась нами в медико-социальном центре «Аистенок» г. Иркутска у 18 детей, больных ВИЧ-инфекцией. Специфическая профилактика гриппа включала введение инактивированной гриппозной вакцины. Через 24—48 часов после вакцинации детям назначался индуктор эндогенного интерферона Циклоферон в дозе 10 мг/кг массы тела по схеме: 1-, 2-, 4-, 6-, 8-, 11-, 14-, 17-, 20- и 23-й дни и затем 1 раз в 5 дней на протяжение 4 месяцев.
В рамках профилактической программы детям также назначались витаминно-микроэле-
Є
ментные комплексы с содержанием витаминов С, А, Е, В, а также сироп шиповника, фитотерапия, эубиоти-ки сроком на 4 недели.
На фоне проведения профилактических мероприятий учитывались кратность, тяжесть, продолжительность острых респираторных инфекций (ОРИ), наличие их осложнённых форм, а также проявления оппортунистических заболеваний в течение двух лет от начала программы профилактики.
В результате анализа частоты острых респираторных инфекций в течение 1-го года после начала комплекса профилактических мероприятий выявлено её снижение по сравнению с предыдущим годом в 2,3 раза, случаев гриппа не зарегистрировано. Помимо снижения средней кратности ОРИ, также отмечается уменьшение количества случаев бактериальных осложнений респираторных инфекций в группе детей с ВИЧ-инфекцией: снижение средней частоты гнойных отитов — с 3,1 до 1,9 случаев в год, гнойных риносинуситов — с 3 до 1,7, бронхитов — с 3,5 до 1,3, пневмоний — в 2 раза. При повторном проведении программы профилактики в следующем осеннем сезоне отмечено дальнейшее снижение кратности гнойных риносинуситов и бронхитов в данной группе пациентов (рис. 3). Таким образом, специфическая и неспецифическая профилактика позволяет снизить частоту ОРИ и их осложнений у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией.
В результате комплексной программы лечения отмечается значительное уменьшение проявлений инфекционного синдрома иммунной недостаточности, характеризующееся уменьшением частоты вирусных и бактериальных заболеваний органов дыхания и рецидивов оппортунистических инфекций (герпесвирусных и кандидоза), и в целом — снижением в 2,7 раза индекса частоты острых заболеваний у детей.
Для большинства интерфероногенов описаны разнообразные иммунотропные эффекты. Одним из ключевых параметров при введении их в организм и определяющих эффективность иммунного ответа, является профиль цитокинов, который рассматривается в качестве важнейшей характеристики иммунной системы [4, 6, 11].
Проведённое нами исследование выявило достоверное увеличение концентрации ШБ-у при снижение концентрации 1Ь-4, 1Ь-8 и 1Ь-1в в сыворотке крови ВИЧ-инфицированных детей через 6 месяцев после начала проведения программы профилактики ОРИ циклофероном (рис. 4, 5).
Оценка уровня ШБ-у параллельно с уровнем 1Ь-4 имеет значение для определения типа им-
Рис. 3. Динамика среднегодовой частоты острых бактериальных заболеваний органов дыхания у ВИЧ-инфицированных детей при сезонном проведении программы профилактики.
мунного ответа: увеличение содержания ШБ-у при одновременном снижении 1Ь-4 говорит в пользу активации ТЫ-типа и индукции клеточного ответа, что является благоприятным при ВИЧ-инфекции. Принимая во внимание данные литературы, говорящие о корреляции остроты инфекционных процессов с уровнем 1Ь-1 и 1Ь-8 в сыворотке крови [6, 10, 12], снижение содержания этих провоспалительных цитокинов можно оценить как положительную динамику на фоне применения циклоферона.
Заключение
У наблюдаемых детей с ВИЧ-инфекцией отмечаются клинические проявления иммунодефицит-ного состояния и лабораторных признаков комбинированного повреждения иммунной системы уже на момент установления диагноза. Инфекционный и лимфопролиферативный синдром в той или иной степени сохранялись у 100% детей весь период наблюдения. Мишенями для инфекционных
Рис. 4. Содержание ^-4, ^-8, ^-1уЗ в сыворотке крови ВИЧ-инфицированных детей исходно и через 6 мес после назначения циклоферона ^є). Примечание. Здесь и на рис. 5: * - р< 0,05 по критерию Вилкоксона.
-Є
Є
Рис. 5. Содержание IFN-y в сыворотке крови ВИЧ-инфицированных детей исходно и через 6 мес. после назначения циклоферона (Me).
повреждений являются органы и системы, выполняющие функцию барьера для инфекций, а также участвующие в процессах иммуногенеза.
Состояние клеточного иммунитета у детей с ВИЧ-инфекцией характеризуется снижением количества СБ4+-лимфоцитов (р<0,001), инверсией иммунорегуляторного индекса (р<0,05), увеличением относительного (р<0,001) числа NK-клеток в сравнении со здоровыми сверстниками. Нарушения гуморального иммунитета характеризуются гиперпродукцией иммуноглобулинов, в том числе и иммуноглобулина Е, на фоне количественного дефицита В-лимфоцитов. Увеличение концентрации ЦИК в сыворотке
ЛИТЕРАТУРА
1. Белозеров Е. С., Буланьков Ю. И. ВИЧ-инфекция, Джангар, Элиста: 2006.
2. ВИЧ-инфекция и СПИД / В. В. Покровский (ред.), М.: 2006.
3. Сизякина Л. П., Андреева И. И. Справочник по клинической иммунологии, Ростов н/Д: 2005.
4. Хаитов Р. МИммунология. М,: 2006.
5. Наследникова И. О., Рязанцева Н. В., Новицкий В. В. и др. Мед имму-нол 2007; 1: 53-60.
6. Симбирцев А. С. Цитокины и воспаление 2004; 2: 16—22.
7. Hughes M. D. Initial treatment of HIV infection: randomized trials with clinical end points are still needed. J Infect Dis 2006; 194: 542—544.
крови детей с ВИЧ-инфекцией сопровождается количественными и функциональными дефектами в системе фагоцитирующих лейкоцитов, которые проявляются снижением фагоцитарной активности нейтрофилов и компенсируются увеличением спонтанной метаболической активности и фагоцитарного индекса, что может являться иммунологической причиной интенсивных проявлений инфекционного синдрома и повышает риск развития хронических воспалительных процессов.
В сыворотке крови ВИЧ-инфицированных детей выявлено достоверное увеличение концентрации 1Ь-4 и снижение ШЕ-у. Анализ полученных результатов свидетельствует о снижении иммунных механизмов противовирусной защиты и наличии функциональной недостаточности клеточного звена иммунитета, обусловленных преобладанием ТЫ ответа в результате течения ВИЧ-инфекции.
В результате комплексного лечения включающего АРВТ, профилактику оппортунистических и острых респираторных инфекций, рациональную иммунокорригирующую терапию, направленную на стимуляцию выработки эндогенного интерферона и нормализацию баланса цитоки-нов, у больных ВИЧ-инфекцией детей удалось значительно снизить частоту инфекционного синдрома иммунной недостаточности, повысив иммунную резистентность организма пациентов.
8. Strain M. C, Little S. J., Daar E. S. et al. Effect of treatment, during primary infection, on establishment and clearance of cellular reservoirs of HIV-1. Ibid 2005; 191: 1410—1418.
9. Циклоферон. Применение в комплексной терапии ВИЧ-инфекции и вторичных заболеваний у детей / А. Г. Рахманова (ред.), СПб.: 2004.
10. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей / В. А. Исаков (ред.), С-Пб.: 2006.
11. Ершов Ф. И. Антивирусные препараты. М.: 2006.
12. Козлов В. А., Борисов А. Г., Смирнова С. В., Савченко А. А. Практические аспекты диагностики и лечения иммунных нарушений, Наука, Новосибирск: 2009.
