CC BY
51
Медицинская Иммунология 2004, Т. 6, № 1-2, стр 137-142 © 2004, СПб РО РААКИ
Краткие сообщения
ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ И ИММУНОФЕНОТИП ЛИМФОЦИТОВ У БЕРЕМЕННЫХ ПРИ ОСТРОМ ЖИРОВОМ ГЕПАТОЗЕ
Ниязметов Р.Э.
Ташкентский институт усовершенствования врачей МЗ, Узбекистан
Резюме. Обследованы женщины с острым жировым гепатозом беременности (ОЖГБ) в желтушной и дожелтушной стадии заболевания; а также пациентки с высоким риском развития ОЖГБ во 2-3 триместре беременности. ОЖГБ сопровождался повышенным уровнем билирубина, трансаминаз. Диагноз был верифицирован клиническими, лабораторными методами и УЗИ. По мере прогрессировавши тяжести гепатоза отмечены более выраженные проявления иммуносупрессии: угнетение числа цитотоксических Т-лимфо-цитов (С08+), повышение количества В-клеток (СБ19+) и натуральных киллеров (СБ 16+), снижение уровня ^С, гиперглобулинемия ^М. ОЖГБ сопровождается циркуляцией в крови провоспалителышх цитокипов (1Ь-1а, 1Ь-8). Различия, выявляемые в продукции цитокинов в зависимости от периода болезни и характера течения, свидетельствуют о важной роли цитокинового баланса в иммунопатогенезе заболевания.
Ключевые слова: жировой гепатоз беременных, цитокииы, иммунофенотип лимфоцитов.
Niazmetov R.E.
PRO-INFLAMMATORY CYTOKINS AND LYMPHOCYTE'S PHENOTYPE IN THE PREGNANT WOMEN SUFFERING FROM ACUTE FATTY HEPATOSIS Abstract. Pregnant women suffering from the acute fatty hepatosis (AFH) during yellowish, as well as in pre-yellowish stage had been examined in comparison to the patients with the high risk of the AFH development during the 2-3 trimesters of pregnancy. The diagnosis had been verified by clinical and laboratory methods and ultra-sound examination. It had been observed, that AFH is accompanied by the increase of bilirubin's as well as transaminases's level. During the AFH progress, the deeper immunosupression had been observed: the decrease of CD8-positive lymphocytes' number on the background of high B-lymphocytes (CD19+)andNKcells(CD16+) number. Pro-inflammatory cytokins' circulation and low level of IgG had accompanied IgM hyperglobulinaemia. The difference in the cytokins' release (IL-la, IL-8) had the strong dependence with the stage of the disease, as well as with character of disease development. The datasupport the opinion about the important role of cytokin's profile at the immunopathogenesis of AFH. (Med.Immunol., 2004, vol.6, № 1-2, pp 137-142)
Хронические заболевания печени и желчевыво- Ранее считали, что ОЖГБ как катастрофическое дящих путей, по данным разных авторов, выявля- явление при беременности встречается редко. Од-
ются у 8,6 - 9,2% беременных, осложняя у 68-75% из них течение беременности и родов [2, 7, 12]. Некоторые заболевания печени являются специфичными для беременности. Наиболее опасными среди них следует признать острый жировой гепатоз беременных (ОЖГБ).
Адрес для переписки:
Ниязметов Рахмматилла Эрматович 700008, Республика Узбекистан, г. Ташкент, ул. Паркентская, 50, ТашИУВ, кафедра акушерства-гинекологии. Тел.: 8.1099871(2) 78-06-97 (д.);
8.1099871(2) 48-50-38 (р.). E-mail: [email protected]
пако положение о низкой частоте ОЖГБ подверглось значительному пересмотру. Поданным Михаи-ленко Е.Т. с соавт. [7], обострение хронических воспалительных заболеваний печени и желчевыводя-щих путей отмечено у 61,9% беременных и сопровождается болевым, диспептическнм, астеновегета-тивпым синдромами.
Острый жировой гепатоз беременности характеризуется как серьезное осложнение беременности, при котором возникает диффузное ожирение печени без развития воспалительной инфильтрации и некроза гепатоцитов [1, 6,17].
Сохраняется высокая частота летальности матерей и детей в поздние сроки беременности [7]. В пос-
ледние годы отмечается неуклонный рост случаев гепатоза. Так, по данным Репиной М.А. с соавт. [9], материнская смертность составляет 61,5%, мертво-рождаемость 76,9%. По данным литературы, в последнее время имеются тенденции к увеличению частоты атипичных форм ОЖГБ, что значительно затрудняет раннюю диагностику [11, 16].
Этиология ОЖГБ остается неизвестной, однако предполагают, что важную роль имеют иммунные нарушения в системе мать-плод, поскольку повреждение печени совпадает с определенным сроком беременности - 28-32 недели, т.е. с началом 3 триместра беременности [1, 8, 11]. В пользу предположения о значимости иммунных нарушений свидетельствует также наличие гнойно-септических осложнений, обострение хронических инфекций у беременных при остром жировом гепатозе [2, 3, 18].
В связи с этим представляется актуальным изучить особенности иммунофенотипа основных субпопуляций лимфоцитов и сывороточного уровня провоспалительных цитокинов при остром жировом гепатозе у беременных в зависимости от стадии заболевания.
Материал и методы
Нами всего обследовано 56 беременных. Основные группы составили 30 женщин с диагнозом острый жировой гепатоз беременных: 15 - с желтушной стадией заболевания (ОЖГБ-ж) и 15- с дожел-тушной (ОЖГБ-д); а также 15 пациенток - с высоким риском на развитие ОЖГБ. Контрольная группа обследованных состояла из 11 здоровых беременных женщин с аналогичным сроком гестации.
Из 30 больных ОЖГБ первая беременность наблюдалась у 14 (46,7%), повторные беременности -у 16 (53,3%) женщин.
Все женщины были обследованы в период с 1997-2002 гг. Средний возраст пациенток составил -24,7±1,9 лет.
ОЖГБ развивался на 12 неделе беременности у 1 (3%) женщины, на 12-22 нед. - у 3 (10%), на 22-32 нед. - у 19 (63%), на 32-40 нед. - у 7 (23,3%) пациенток. В анамнезе у 89,5% женщин отмечены экстрагенитальные заболевания. Из них ожирение наблюдалось у 56,2%, перенесенный вирусный гепатит А - у 12,5%, вирусный гепатит В - у 60,4%, вирусный гепатит С - у 4,1%, язвенная болезнь желудка - у 6,2%, хронические пиелонефриты -у 50%, анемия выявлена у 87,5%. У 10,4% больных обнаружена хламидийная, у 14,5% - цитоме-галовирусная и в сочетании эти инфекции обнаружены у 10,4% больных, токсоплазмоз у 4,1%. У 25% беременных ОЖГБ развивался на фоне тяжелого гестоза. Наличие двух и более экстрагени-тальных заболеваний выявлено у 60,4% беременных женщин.
Наряду с клиническим обследованием, у всех пациенток проведено биохимическое исследование крови, сделан клинический анализ крови, выполнены коагулограмма, ультразвуковое исследование печени, желчного пузыря, плаценты и плода.
Иммунологическое исследование включало определение иммунофенотипа основных субпопуляций лимфоцитов периферической крови по идентификации дифференцировочных рецепторов в реакции поверхностной иммунофлюоресценции с применением моноклональных антител (ООО «Сорбент», Москва), относящихся к кластерам: CD3 -T-лимфоциты; CD4 -Т-хелперы; CD8 - Т-цитоток-сические лимфоциты; CD19 - В-лимфоциты; CD16 - натуральные киллеры. Уровень сывороточных IgG, IgA, IgM определяли в реакции радиальной имму-нодиффузии (по Манчини, 1969).
Уровень провоспалительных цитокинов - IL-la, IL-8 в сыворотке крови был изучен у 29 больных с использванием тест-систем, разработанных ТОО «Цитокин» (Санкт-Петербург), основанный на «сэндвич»-методе твердофазного иммунофермент-ного анализа.
Полученные результаты обрабатывали стандартными методами вариационной статистики с использованием пакета прикладных программ статистического анализа Microsoft для Windows. Сравнительный анализ различий между двумя средними значениями оценивали по критерию Стъюдента. Различие двух сравниваемых показателей считалось достоверным при Р<0,05.
Результаты и обсуждение
Клиническое течение ОЖГБ характеризовалось тремя стадиями: дожелтушной, желтушной и фуль-минантной печеночной недостаточностью. В дожелтушной стадии в стационар поступили 68,7%, в желтушной стадии - 27%, в третьей стадией ОЖГБ -4,1%. Практически у всех (93,9%) беременных повышалась температура тела, иногда до высоких цифр -39-40°С, отмечалась слабость, тошнота, рвота, снижение аппетита, боли в правом подреберье. Умеренный кожный зуд наблюдался у 69,6%, сильный у 6% беременных, головные боли, головокружение, нарушение сна отмечалось у 51,5%, сильная изжога у 27,2%, умеренная - у 60,6%, артралгии - у 24,2% беременных. Увеличение печени на 1,5-2,5см наблюдалось у 63,6%, уменьшение на 1,0-1,5см у 27,2% беременных, во всех случаях наблюдалась болезненность в правом подреберье (100%), олигурия у 72,7%, потеря массы тела - у 54,5, умеренная желтушиость кожных покровов у 12,1% беременных. Длительность желтушной стадии продолжалась 10-14 дней. Кроме того, у значительной части больных, что составило 93,9% (28), в этот период наблюдалась клиника острого респираторного заболевания,
у 22,9% был гестоз второй степени тяжести. Клинн-ко-биохимический анализ показал умеренное повышение уровня общего билирубина (60,4±2,1 мкмоль/ л) преимущественно за счет прямой фракции при минимальном повышении активности ферментов. Отмечено снижение количества общего белка у 90,9% женщин, что свидетельствует о подавлении белково-образовательной функции печени. Таким образом, дожелтушная стадия ОЖГБ у обследованных имела полиморфные клинические симптомы.
Желтушная стадия характеризовалась увеличением уровня билирубина до 87,3±1,4 мкмоль/л (прямой - до 56,2±1,4, непрямой - до 31, 1± 1,4 мкмоль/л). Показатели Ал АТ и АсАТ увеличились незначительно. У всех больных исключен острый вирусный гепатит. Носителями ВСВ были 60,4% беременных и ВГС - 4,1% больных ОЖГБ. Течение желтушной стадии было тяжелым, с выраженными клиническими проявлениями печеночной энцефалопатии, олигоа-нурией, развитием полной картины ДВС-синдрома и изменениями со стороны плода. Скрининг больных выявил сдвиг в коагулограмме в сторону гипокоагу-ляции. У 84,6% больных были проявления острых респираторно-вирусных инфекций с повышением температуры от 38,0 до 39,4°С с ознобом и выраженной клиникой интоксикации, сопровождающейся дыхательной недостаточностью. Желтуха манифестировала острую печеночную недостаточность, которая нарастала по часам, отмечены признаки атрофии печени. ОЖГБ развивался быстро с нарастанием билирубина (с индивидуальными колебаниями от 102,2 до 234 мкмоль/л) с умеренным повышением ферментов, что наиболее характерно для желтушной стадии заболевания. Двое беременных, которые поступили в стационар в третьей стадии ОЖГБ, умерли через 10-12 часов от тяжелой фульминантной печеночной и полиорганной недостаточности.
УЗИ было проведено у 66,6% беременных женщин с ОЖГБ, и в 60,4% случаев выявлена картина,
соответствующая явлениям жирового перерождения печени. У 23% больных выявлена 1 степень жирового гепатоза, где жировые вакуоли обнаружены в 1/3 гепатоцнтов, диаметр жировой вакуоли составил в среднем 14,2±2,2 мкм. У 37,5% беременных выявлен жировой гепатол 2-3 степени, где жировые вакуоли обнаружены в 1/3 гепатоцитах и диаметр их составил в среднем 21,2±2,3 мкм. У 54,1% женщин отмечены дискенезия желчевыводяших путей, атония пузыря, застой желчи.
Акушерская тактика заключалась в досрочном прерывании беременности с момента установления диагноза в ближайшие 2-3 часа. В 3 (12,5%) случаях произведен артифициальный аборт по медицинским показаниям, операция малое кесарево сечение - 15 пациенткам (50%). В 9 случаях (33,3%)объем операции расширился до экстирпации матки, в 6 - перевязки внутренней подвздошной артерии. При операции кесарево сечение живыми родились 9 новорожденных (61,1%), но из них 3 детей умерли в первые сутки, 5 - на вторые сутки, 4 (45,4%) новорожденных переведены на второй этап выхаживания. Массивная кровопотеря (более 2,5л) с нарушением свертывающей системы крови была причиной материнской смертности у 5 (15%) из 30 женщин, страдающих гепатозом.
Иммунологические исследования показали определенный дисбаланс в гуморальной и клеточной составляющей иммунной системы. Так, у больных ОЖГБ как в желтушной, так и в дожелтушной стадии отмечен лейкоцитоз, который имел прямую корреляцию с тяжестью патологического процесса (табл. 1). В группе беременных с высоким риском развития ОЖГБ уровень лейкоцитов не отличался от параметров нормы при физиологически протекающей беременности.
Клеточный дисбаланс был обнаружен в Т-звене иммунитета. Выявленные нарушения зарегистрированы во всех группах обследованных женщин и зат-
Табл.1. ИММУНОФЕНОТИП СУБПОПУЛЯЦИЙ ЛИМФОЦИТОВ, УРОВЕНЬ СЫВОРОТОЧНЫХ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ У БЕРЕМЕННЫХ С ОСТРЫМ ЖИРОВЫМ ГЕПАТОЗОМ (ОЖГБ) И ВЫСОКИМ РИСКОМ ЕГО РАЗВИТИЯ (М±т)
Иммунологические показатели Высокий риск на ОЖГБ ОЖГБ-ж ОЖГБ-д Контроль (физиолог, беременность)
Лейкоциты, мкл Лимфоциты, % CD3, % CD3, мкл 5627±593 25,0±1,3 46,1 ±2,2* 10195±845* 26,9+2,4 40,5±2,2* 9447±850 21,0±1,2 52±3,5 ■ 6100±575 23,1 ±1,6 57,5±2,6
712,7±85,3 956,1±76,1 974,5±84,3 814,1 ±76,4
CD19, % 20,0±1,5 29,9±1,4* 23,7±1,3* 18,9±1,1
CD19, мкл 293,1 ±39 853,6±77,1* 428,9±36,4" 283,2±29,7
CD4, % 24,9±1,9 21,2±1,9* 23,7±2,0* 26,4±1,5
CD8,% 20,8±1,2* 15,5±1,1" 16,7±1,9* 27,9±1,8
CD4/CD8 1,2+0,1 * 1,4±0,1* 1,4±0,1* 0,9±0,01
CD16, % 16,2±0,9* 23,3±1,1* 15,4±1,5* 9,8±0,6
IgG, мг% 952,1±85* 905,7±89* 1080,1±96,3* 1430±115
IgA, мг% 148±10,1 164,7±15,1 171,4±15,3 160,5±14,3
IgM, мг% 132,3±9,7 198,1±10,5* 215,1 ±18,7* 157,1±11,7
Примечание: * - различия достоверны по отношению к контролю;
ОЖГБ - ж - желтушная стадия ОЖГБ, ОЖГБ • д - дожелтушная стадия ОЖГБ
рагивали иммунорегуляторные субпопуляции СБ4+ (Т-хелперы) и С08+-лимфоциты (Т-цито-токсические клетки). Сравнительный анализ параметров клеточного иммунитета у больных в зависимости от степени гепатоза или его риска показал, что при ОЖГБ отмечен более глубокий иммунодефицит. Относительные значения числа Т-лимфоцитов с СВЗ+ фенотипом у больных с ОЖГБ, обследованных в желтушный период, составляли 40,5±2,2% , при том, что аналогичное среднее значение у женщин с высоким риском ОЖГБ было достоверно выше (46,1±2,2 %). При ОЖГБ с желтушной стадией заболевания экспрессия СБЗ+ маркеров была также достоверно ниже параметров нормы, характерных для женщин с физиологически протекающей беременностью, но одновременно достоверно выше значений беременных с жировым гепатозом.
Подавление экспрессии СБ4+ и СБ8+ антигенов способствовало развитию диспропорции регулятор-ных субпопуляций в периферической крови. Известно, что определенный баланс иммуиорегуляции, с развитием различных факторов, в том числе им-муносупресснвных механизмов, способствует нормальному вынашиванию беременности, когда индекс иммуиорегуляции смещен в сторону увеличения Т-лимфоцитов с СБ8+ фенотипом. Дефицит клеточного звена иммунитета у больных ОЖГБ был обусловлен снижением как относительного, так и абсолютного числа СБ4+ субпопуляции и клеток с С08+-маркерами. Недостаточное количество Т-хел-перов с фенотипом СБ4 характеризовало клеточный иммунодефицит у больных во всех обследованных группах. Однако наибольший дефицит СБ4+ лимфоцитов был отмечен у беременных с желтушной стадией ОЖГБ. Относительные и абсолютные показатели числа СБв-лимфоцитов были достоверно - в 2-2,5 раза снижены в сравнении с показателями, характерными для физиологически протекающей беременности (Р<0,001).
Иммунорегуляториьгй индекс был достоверно повышен, что обусловлено клеточным дисбалансом СБ4+/СБ8+лимфоцитов.
Показано, что при гестозах беременности выявляется клеточная иммуносупрессия, что, вероятно, связано с уменьшением сывороточных факторов, ингибирующнх реакции трансплантационного иммунитета: гормонов фетоплацентарного комплекса, а2-макроглобулииа, а-фетопротеина и др. [1,4]. От-
мечено также повышение уровня ингибиторов про-теиназ по мере нарастания тяжести заболевания.
Уровень естественных клеток-киллеров во всех обследованных группах был повышен, но наибольшее число клеток с СБ 16+ Бс-рецептором было выявлено у больных в желтушной стадии ОЖГБ. При ОЖГБ относительное их значение практически в 2 раза превышало аналогичный показатель в группе контроля. Процент положительных проб в этой группе составил 54%. Согласно данным Кулакова В.И. с соавт. [5], у больных с геиитальным герпесом было обнаружено возрастание числа натуральных киллеров, экспрессирующих СБ 16+ рецепторы. Одновременно снижалась их цитотоксическая функция по отношению к клеткам-мишеням К-562. Возможно, данный факт обусловлен срывом процесса генерации клеток в «зрелые» формы, что связано с супрессирующим влиянием токсических сывороточных факторов [5].
Количество В-лимфоцитов (СБ19) было достоверно повышено у больных ОЖГБ и в 1,5 раза различалось с показателями нормы в дожелтушный период, и в 2,7 раза - в желтушный.
В последние годы появились новые данные об участии пептидных регуляторов - цитокинов в развитии патологии. Так, оказалось, что при СПИДе некоторые хемокиновые рецепторы могут быть кофакторами, способствующими проникновению вируса иммунодефицита в клетки. Накоплены данные об использовании микроорганизмами рецепторов цитокинов в своих целях,- для модификации биологического действия цитокинов, меняющую их противоин-фекциоиную направленность. В частности, ряд вирусов - вирус простого герпеса и цитомегаловирус, эк-спрессируют белки, имеющие высокую степень гомологии с рецепторами хемокинов [10].
Известно, что 1Ь-1 и 1Ь-8 являются провоспали-тельными цитокинами, активность которых резко повышается при хронических заболеваниях. 1Ь-1 является плейотропным фактором с широким спектром биологических активностей. 1Ь-8 - хемоат-трактант с выраженной активностью в отношении иейтрофилов, является маркером выраженности воспаления. Представляло интерес определить экспрессию провоспалительных молекул у беременных при гепатозе.
Уровень сывороточной продукции 1Ь-1а клетками периферической крови у обследованных был
Табл. 2. УРОВЕНЬ СЫВОРОТОЧНЫХ ИНТЕРЛЕЙКИНОВ (1Ыа, 11.-8) У БОЛЬНЫХ С ВЫСОКИМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ ОЖГБ И ПРИ ОЖГБ (М±т, пг/мл)
Показатель ОЖГБ-ж ОЖГБ-д Высокий риск ОЖГБ Контроль (физиологическая беременность)
11.-1 а 11.-8 646±57* 1350,2±121" 430,8±53,1* 950,7± 123,0* 295±19,5 * 520±43,5* 180±17,1 340±43
Примечание: * достоверность различий с контролем;
ОЖГБ - ж - желтушная стадия ОЖГБ, ОЖГБ - д - дожелтушная стадия ОЖГБ
достоверно выше уровня здоровых доноров во всех группах больных по сравнению с данными контроля (табл. 2). Однако содержание 1Ь-1а в сыворотке крови превышало норму только у части обследованных больных (у 1 пациентки его уровень возрастал в 7 раз по сравнению со средними значениями контроля), тогда как увеличение концентрации 1Ь-8 отмечено у 100% обследованных. Интересно, что сывороточная продукция 1Ь-8 превышает значения контроля в среднем в 4 раза у больных с ОЖГБ с желтушной стадией заболевания, практически в 3 раза - при ОЖГБ в дожелтушную стадию и в 1,5 раза у больных с высоким риском на развитие ОЖГБ по сравнению с данными при физиологически протекающей беременности. Следует отметить большую вариабельность в синтезе мононуклеара-ми периферической крови изученных цитокинов.
Выявлена отчетливая тенденция к повышению спонтанной продукции 1Ь-1а и 1Ь-8 при более тяжелом течении заболевания - ОЖГБ с желтушной стадией заболевания.
Есть основания полагать, что повышенный уровень 1Ь-1а больше связан с инфекционными процессами [13]. Индивидуальный анализ уровня 1Ь-1а с данными анамнеза в группе обследованных показал, что при повышенном синтезе 1Ь-1а у 87,5% больных в анамнезе были отмечены: гепатиты, хламидиоз, ток-соплазмоз, цитомегаловирусная инфекция.
Высокий уровень сывороточной продукции 1Ь-1а и 1Ь-8 может свидетельствовать о значительной активации мононуклеарных фагоцитов - продуцентов провоспалительных цитокинов, которые играют важную роль в развитии иммунопатологических процессов.
Полученные данные о снижении числа клеток, экспрессирующих зрелые маркеры Т-лимфоцитов, с одновременным повышением 1Ь-1а и 1Ь-8 являются отражением активности воспалительного процесса.
Это, очевидно, свидетельствуют о том, что у больных ОЖГБ с желтушной стадией заболевания возрастает роль иммунного воспаления с привлечением специфически сенсибилизированных механизмов иммунных комплексов.
Анализ иммунологического дисбаланса показал наличие прямой корреляции с тяжестью патологического процесса, что указывает на существенную роль провоспалительных цитокинов в патогенезе ОЖГБ.
Известно, что при беременности создаются реальные условия для реактивации инфекции, что связано с особенностями функционирования иммунной системы: изменяются функции Т-системы иммунитета, трофобласт плаценты вырабатывает местные иммунодепрессанты, уменьшается количество антигенов гистосовместимости 1-го и 2-го классов, что в комплексе создает состояние физиологической им-муносупрессии [4, 5]. Иммунодепрессия значитель-
но усиливается при ОЖГБ, следствием чего является возрастающая инфекционная агрессия, возникающая на фоне тяжелого гестоза беременности, что было подтверждено результатами выявления антител или антигенов у обследованных нами женщин.
Цитокины ответственны за все последовательные этапы развития адекватного ответа на внедрение патогена, обеспечение его локализации и удаления, а затем восстановления поврежденной структуры тканей, где бы ни развивалась воспалительная реакция [10,13,19]. Однако чрезмерно высокий уровень IL-1 указывает на возможность возникновения нежелательных иммунопатологических процессов. Повышенный уровень IL-8 ассоциируется как с острым, так и с хроническим воспалением.
Показано, что многие цитокины способны воздействовать на гормональный гомеостаз, причем это воздействие может быть разнонаправленным [14]. Так, данные Sartory M.L. с соавт. [19] свидетельствуют о том, что IL-2 способен повышать экспрессию рецепторов мопонуклеаров периферической крови к глюкокортикоидам. В то же время цитокины активируют факторы транскрипции, которые способны напрямую связываться с глюкокортнкоидными рецепторами и блокировать действие глюкокорти-коидиых гормонов [15].
Следовательно, по мере прогрессирования тяжести геиатоза отмечены более выраженные проявления иммуносупрессии: угнетение числа цито-токсических Т-лимфоцитов, повышение количества B-клеток и натуральных киллеров, снижение уровня IgG, гмперглобулннемия IgM. ОЖГБ сопровождается циркуляцией в крови провоспалительных цитокинов. Различия, выявляемые в продукции цитокинов, в зависимости от периода болезни и характера течения, свидетельствуют о важной роли цитокинового баланса в пато- и иммуногенезе заболевания, на основании чего можно сделать вывод, что осуществление дифференцированного подхода к выбору тактики иммунотерапии при ОЖГБ может существенно улучшить динамику клинических, лабораторных и инструментальных данных, позволит проводить профилактику возникновения и развития его тяжелых осложнении.
Список литературы
1. Беседин В.Н. Коррекция нарушений гомеос-таза у беременных с поздним токсикозом: Автореф-.дис.д-ра мед.наук.Киев, 1990. 52 с;
2. Германов В.Т., Фролов В.М., Пересадин H.A. Клинико-иммунологическая характеристика холе-статического гепатоза беременных,- Акушерство и гинекология,- 1991.- №7.-0,4—42.
3. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме п при патологии. - Москва: Медицина, 1996.
4. Закиров И.З., Гариб Ф.Ю., Фальянц В.Г. Иммунология позднего токсикоза и невынашивания беременности. Ташкент.-1989, 211 с.
5. Кулаков В.И., Серов В.Н., Гуртовой Б.Л. Ге-нитальный герпес в акушерской практике: Информационное письмо. М.-1999.- 24 с;
6. Мейер К.-П. Гепатит и последствия гепатита,-1999,- с. 386-393.
7. Михайленко Е.Т., Закревский Л.Л., Богдащ-кин Н.Г., Гутман Л.Б. Беременность и роды при хронических заболеваниях гепатобиллиарной системы,- К.Здоров'я,- 1990.-184 с.
8. Положеикова Л.А. Заболевания печени и беременность,- Врач,- 1996,- №7,- с.6-8.
9. Репина М.А., Хаджиева Э.Д., Пригожина В.К., Ульман Р.З., Ваковская И.В. Острый жировой ге-патоз беременных//Акушерство и гинекология,-1987,- С.26-30.
10. Симбирцев A.C. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма,- Цитокины и воспаление,- 2002,- Т.1,- №1,- С.9-17.
И. Стрижова Н.В., Дюгеев А.Н., Заварзина О.О. Современные аспекты так называемых поздних ге-стозов. Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов, №1,1998. - с. 84.
12. Фарбер H.A., Мартынов К.Л., Гуртовой Б.Л. Вирусные гепатиты у беременных,- М.:Медицина,-1990.-208 с.
13. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекции// Иммунология,- 2000.- №1.- С.61-64.
14. Юдина С.М., Газазян М.Г., Степанченко И.В., Поповцева О.Н. Определение цитокинов и неопте-рина для оценки риска развития внутриутробного инфицирования новорожденного. Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммуно-фармакологии. Сб.трудов.-Москва,- 2002.- с. 283.
15. Barnes P.J., Adcock I.M. Steroid resistance in asthma//QJM.-1995.-Vol.88, №7,- P.455-468.
16. Bas N.M., Oskner R.K. Druginduced Liver disease/ Hepatology.- 1996,- Vol. Z. - P.962-1015.
17. Negro F., Giostra E., Krawczynski K. Detection of intrahepatic hepatitis С virus replication by strand-specific semi-quantitative RT-PCR: preliminary application to the liver transplantation model //J. Hepatol. - 1998.-V.29.-P.1-11.
18. De Moliner L„ Pontisso P., De Salvo G.L. Serum and liver HCV RNA levels in patients with chronic hepatitis C: correlation with clinical and histological features // Gut. - 1998. - V.42. - N5. - P.856-860.
19. Sartory M.L., Masera R.G., Staurenghi A., Racca S., Angeli A. Interleikin 2 up-regulates glucocorticoid receptor number in human peripheral blood mononuclear cells and the osteosarcoma cell line Saos-2 in vitro//Steroids.- 1998,- Vol,63, №5-6.-P.349-351.
поступила в редакцию 01.03.2004 отправлена на доработку 15.03.2004 принята к печати 25.03.2004
