CC BY
31
24. Sickle Cell Stamp #3877 — USPS Souvenir Page [Internet]. Available from: https://picclick.co. uk/0431-37c-Sickle-Cell-Stamp-3877-USPS-233 018835468.html [Accessed 9th August 2020].
25. American Scientists: Linus Paulin for sale at Mystic. 2008. 41 p. [Internet]. Available from: https://www.mysticstamp.com/Products/United -States/4225/USA [Accessed 9th August 2020].
Источник финансирования: автор заявляет об отсутствии финансирования при проведении исследования.
Конфликт интересов: автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
УДК 618.177-089.888.11 ББК 57.125.4
ПРОЦЕССЫ МОЛЕКУЛЯРНОГО ООГЕНЕЗА НА ЭТАПАХ ПРОВЕДЕНИЯ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Жизнин В. В.
АО ЦСМ, г. Магнитогорск, Россия
Аннотация. Обзор литературы, подготовленный с точки зрения практического эмбриолога, освещает фундаментальные закономерности этапов клеточного деления как залога формирования нормального эмбриогенеза. В основном разделе публикации содержатся прекрасный иллюстративный материал. Ряд этих механизмов, протекающих при созревании ооцита, вплоть до его оплодотворения, может помочь понять и объяснить практическим врачам нарушения на ранних стадиях оогенеза и, как следствие, остановки в развитии на ранних стадиях GV MI или MII без шансов на созревание ооцита и развитие эмбриона. Мейотический прогресс зависит от точного контроля ключевых регуляторных белков. Любое изменение в этих ключевых шагах может привести к отказу в созревании. Причину повторяющихся неудач в созревании ооцитов организма человека тяжело дифференцировать на практике. Единственным выходом для таких пациентов является использование донорского ооцита, если нарушение лежит глубоко в регуляторных белках и геноме.
Ключевые слова: эмбриогенез, оогенез, экстракорпоральное оплодотворение
Контакты: Жизнин Василий Викторович: [email protected]
PROCESSES OF MOLECULAR OOGENESIS AT THE STAGES OF EXTRACORPORAL FERTILIZATION (LITERATURE REVIEW)
Zhiznin V. V.
FMC, Magnitogorsk, Russia
Abstract. The literature review, prepared from the point of view of a practical embryologist, highlights the fundamental regularities of the stages of cell division, as the key to the formation of normal embryogenesis. The main section of the publication contains excellent illustrative material. A number of these mechanisms occurring during the maturation of the oocyte, up to its fertilization, can help to understand and explain to practitioners the disorders in the early stages of oogenesis and, as a consequence, developmental arrest in the early stages of GV, MI, or MII without a chance of oocyte maturation and embryo development. Meiotic progress depends on the precise control of key regulatory proteins. Any change in these key steps could result in failure to ripen. The cause of repeated failures
in the maturation of oocytes in the human body is difficult to differentiate in practice. The only way out for such patients is to use a donor oocyte if the violation lies deep in the regulatory proteins and the genome.
Keywords: embryogenesis, oogenesis, in vitro fertilization Contacts: Vasily Zhiznin: [email protected]
Информация об авторе:
Жизнин Василий Викторович, врач-эмбриолог, акционерное общество «Центр семейной медицины», 455019, Российская Федерация, г. Магнитогорск, ул. Фрунзе, 7 SPIN-код: 9076-9071; orcidID: https://orcid.org/0000-0002-0604-881X
Information about author:
Vasilii V. Zhiznin, doctor-embryologist, Joint-Stock Company "Center for Family Medicine", 7, Frunze str., Magnitogorsk, 455019, Russia
Для цитирования: Жизнин В. В. Процессы молекулярного оогенеза на этапах проведения экстракорпорального оплодотворения (обзор литературы) // Педиатрический вестник Южного Урала. 2021. № 1. С. 49-57.
DOI: 10.34710/Chel.2021.20.50.007
Введение. В наше время проблемы репродуктивной системы человека встречаются все чаще и все большее количество специалистов работает над решением и изучением сложных процессов в этой области. Детальное исследование каждого этапа созревания ооцита помогает объяснить неудачные попытки и дать эффективные рекомендации в будущем для пациентов с нарушением фертильности; выбрать правильную тактику лечения в случае возможности безопасного влияния на какие-либо процессы, которые нам известны и контролируемы.
Результаты исследования. В яичниках млекопитающих содержится большой запас клеток неактивного роста, находящихся в примордиальных фолликулах. Существует две категории клеток. Первая категория — не реагирующие на сигналы созревания, арестованы в стадии диплотены [1]. Вторая категория ооцитов: in vivo в них происходит созревание и высвобождение из фолликула зрелых ооцитов (метафаза II мейоза) для дальнейшего оплодотворения и нормального эмбрионального развития.
Созревание включает в себя ряд сложных процессов: прогрессирование мейотическо-го цикла и перепрограммирование цитоплаз-матических процессов. Было подтверждено, что ядерные и цитоплазматические нарушения несут ответственность за плохое ка-
чество ооцитов путем дефекта мейоза и последующего нарушения развития эмбриона [2, 3]. Ооцит проходит несколько этапов созревания, от стадии профазы мейоза I — индикатором является зародышевый пузырек (с англ. germinal vesicle — GV) переходя в стадию метафазы I мейоза (MI), и останавливается на стадии метафазы II мейоза (MII), ожидая оплодотворения и дальнейшего эмбрионального развития [4, 5]. Одно из основных событий биохимического процесса на стадии GV — это синтез и накопление фактора, инициирующего созревание [maturation promoting factor, или M phase-promoting factor (MPF)]. Увеличение количества MPF сначала запускает переход ооцита через профазу I мейоза и вступление в метафазу I мейоза. Затем последующая инактивация MPF позволяет ооцитам завершить процессы мейоза и деления ядра, а новая активация MPF инициирует переход клетки в М-фазу II деления мейоза (рис. 1).
Полагают, что система задержки II мейо-тического деления [ее иногда отождествляют с цитостатическим фактором (ЦСФ), свойства которого слабо изучены], предотвращает инактивацию MPF, приостанавливая таким образом зрелые яйцеклетки на стадии метафазы II [6-8]. В растущих мышиных ооцитах MPF тесно коррелирует со способностью процесса germinal vesicle breakdown
(GVBD) in vivo или in vitro или после обработки окадаиковой кислотой, который ин-гибирует белок фосфатазы 2A, тем самым активизируя cdc2, и повышает активность MPF [10, 11]. С другой стороны, содержание циклина B достигает максимальных уровней в ооцитах, еще не готовых пройти GVBD. Автором [12] было проведено исследование и доказано, что при микроинъекции P34 cdc2 мРНК в ооците был высокий уровень бел-
ка, но это не привело к GVBD, аналогично и с циклином В1. Процесс GVBD произошел при условии инъекции мРНК в ооцит и р34 cdc2, и циклина В1.
После GVBD ооциты подвергаются мейо-тическому созреванию, которое состоит из двух следующих друг за другом асимметричных делений, приводящих к образованию большого гаплоидного ооцита и маленьких полярных тел (рис. 1, 2).
Рис. 1. Схема мейоза [9] Figure 1. Scheme of meiosis [9]
Рис. 2. Образование большого гаплоидного ооцита и маленьких полярных тел [13] Figure 2. Formation of a large haploid oocyte and small polar bodies [13]
Во время мейоза I происходят позиционирование веретена деления и его миграция вдоль длинной оси по направлению к ближайшей кортикальной области [13]. После выброса первого полярного тела (PBI) во втором мейозе веретено деления интенсивно прикрепляется к кортикальной части с помощью актиновых микрофиламентов. Недавние исследования показали ключевую роль цито-плазматических нитей актина: существует два доказанных активатора актина — Formin-2 [14, 15] и Spire1/Spire2 [16], играющих определенную роль в миграции веретена деления и выбрасывании полярного тела с регуляцией образования нитевидной сети актина.
Третий активатор актина — так называемый комплекс актин-связывающий белок 2/3 (с англ. actin-related protein 2/3 — Arp2/3). Недавно было доказано, что он регулирует миграцию веретена деления к кортикальной части ооцита и образование полярного тела [17, 18]. Arp2/3 широко известен как ядерная разветвленная сеть нитей актина [19]. Аф2/3 способен стягивать единичные актиновые фи-ламенты в пучки, присоединяясь сбоку к нескольким филаментам одновременно [20, 21, 40]. Более того, Аф2/3 может формировать точки ветвления на филаментах, называемые «У» соединениями, что приводит к образованию чрезвычайно ветвистых сетей из актино-вых филаментов [22, 23]. Однако центральная роль Arp2/3 основана на его способности служить ядром (началом) образования новых филаментов [22, 24]. Это важно, так как именно ядрообразование является этапом полимеризации актина, лимитирующим скорость всей реакции [25]. После образования нового актинового филамента Аф2/3 остается прочно связанным с его медленнорасту-
щим концом, тогда как с противоположной стороны происходят быстрый рост и ветвление филамента [26]. Свойства Аф2/3 активируются близкородственными белками WASP [38], Sсаr/WAVE [27] или N-WASP, которые связываются с субъединицей р21 комплекса Аф2/3 [28]. WASP-белки являются медиаторами активированных белков Rас и Сdс42; повышение уровня экспрессии WASP-белков в культурах клеток вызывает полимеризацию актина [29-31].
Присутствует четвертый активатор, так называемый нуклеарный (ядерный) стимулирующий фактор (NPFs, с англ. nucleation promoting factors), — он выступает в роли запуска комплекса Arp2/3 для нуклеации ак-тиновых филаментов.
Выделяют два типа. Тип I NPFs содержит характерный домен VCA, состоящий из трех сохраняющих областей: V домена, гомологичного верпролину (также известного как WH2), C кофилин-гомологичного домена (также известного как центральный домен) и кислой зоны (от англ. acidic region). Тип I NPFs позволяет связывать G-актин (через V область) и ARP 2/3 (через CA области). Тип I NPFs включает синдром Вискотта — Олдрича (СВО, от англ. Wiskott-Aldrich syndrome (WAS) protein, с нарушением синтеза белка (WASP) из семейства верпролин-гомоло-гичного белка (WAVE, также известного как SCAR); WASP, нейронный WASP (N-WASP); WASP и SCAR — гомологи (WASH), являются связывающими и регуляторными белками (рис. 3) [32]. Тип II NPFs, такой как кортак-тин, в нем отсутствует полный VCA домен, но есть кислотный домен на аминоконце для связывания комплекса ARP 2/3, соединяющий повторы доменов, которые в свою
очередь связываются с F-актином. Отдельно взятый С-концевой домен WASP-белков стимулирует полимеризацию актина гораздо
активнее, чем целый белок. Это объясняется тем, что Агр2/3-связывающая часть белка в норме скрыта за счет третичной структуры.
Рис. 3. А — структура WASP V / WH2-pe™oHa в комплексе с актином (актин показан в виде серой поверхности, WASP — в виде оранжевой ленты); B — структура N-WASP EVH1: WIP [домен EVH1 показан золотым цветом, пролина область (461 DLPPPEPY 468) и фланговые области WIP — фиолетовым и синим соответственно]; С-Е — структура автоингибитора WASP (GBD-C): С — структура белка GBD-C («GBD»-ГТФ-связывающий домен) [три слоя структуры окрашены в желтый, синий (GBD) и красный (C регион VCA) цвета]; D — структура белка GBD-C, повернута на 180° от участка C (GBD и элементы C показаны поверхностно и в лентообразном представлении); E — представлена поверхность белка GBD-C, повернутого на ~ 90° С участком, для наглядной демонстрации сайта фосфорилирования Y291 в зеленом цвете; F-G — структуры активных WASP комплексов: F — структура Cdc42 (WASP GBD комплекс; Cdc42 — зеленая лента, с GMPPNP концом); G — структура WASP GBD: EspF U 1R комплекс (EspF U показан в виде зеленой ленты); Н — структура WASP GBD-C: Wiskostatin комплекс [17]
WASP и N-WASP остаются неактивными автоингибиторами через интрамолекулярную ассоциацию между их VCA доменами и GTPase-связывающим доменом (GBD), а их активация зависит от связывания с Cdc42 (цикл клеточного деления 42, с англ. cell division cycle 42) [19, 33, 37]. Присоединение активированного Сdс42 и фосфоино-зитидов в полной мере раскрывает способность N-WASP к стимуляции Агр2/3 [21, 34]. Cdc42 локализован в комплексе Гольд-
жи GTPase семейства Rho, взаимодействует с субъединицей коатомера СОР1 через дили-зиновый мотив, присутствующий в районе карбоксильного конца Cdc42. Это заставляет предположить, что Cdc42 способен влиять на динамику коатомера и функцию Гольджи или наоборот. Основными представителями семейства Rho являются Rho, Яас и Cdc42. Rho GTPase контролирует многие цитоске-лет-зависимые процессы [17, 35], в том числе подвижность клеток, клеточную адгезию,
цитокинез, морфологию клеток и рост клеток; Cdc42 управляет организацией актино-вых филаментов и, вероятно, других структур цитоскелета, направляющих транспорт секреторных пузырьков [16]. Ran активируется (RAN-GTP) в GTP/GDP обменный фактор RCC1, который связан с хроматином, что приводит к генерации RAN-GTP градиента на мейотических хромосомах [14]. Этот диффундирующий сигнал RAN-GTP необходим для мейоза хромосом, чтобы вызвать дистанционно ремоделирование близлежащей кортикальной части и формирование F-актина [35].
N-WASP, как следует из его названия, сильно экспрессируется в головном мозге, но его функции в нервной системе не до конца изучены [25]. Говорится о важной функции N-WASP формирования дендритов и синапсов в нейронах гиппокампа [25]. N-WASP регулирует динамику актина и участвует в различных видах клеточной активности посредством RHO-GTPase-Arp2/3 пути и особенно Cdc42-N-WASP-Arp2/3 пути. Cdc42 регулирует морфогенез дендритов позвоночника и синаптическое образование через его эффекторный N-WASP, активирующий комплекс Arp2/3 [19, 36]. В нейроэндокрин-ных клетках Cdc42-N-WASP-Arp2/3 путь опосредуется экзоцитозом через регуляцию перестройки актина [31]. В регулировании клеточной миграции Cdc42-N-WASP-Arp2/3 путь регулирует плоские выступы ламелло-подий [23] или образование филоподий [24] в сравнении с функцией Cdc42 в естественных условиях, который необходим для формирования актинового комплекса через комплекс Arp2/3. У ооцитов отсутствие N-WASP не ингибирует формирование актинового комплекса и выбрасывание первого полярного тела. Актиновый комплекс был без дефектов при отсутствии N-WASP в MII ооцитах, и прикрепление веретена деления в MII к кортикальной части также без нарушений [5]. Тем не менее есть сообщение, что ингибирование in vitro N-WASP [29] или комплекса Arp2/3 [39] в MII ооцитах привело к дефектной полярности и отсоединении MII веретена деления / хромосом от коры. Были показаны также роль белка N-WASP и его влияние на процесс созревания мышиных ооцитов, включая фор-
мирование нормального веретена деления, гомологичной сегрегации хромосом, формирование полярности и выбрасывания первого полярного тельца. При удалении N-WASP из ооцита происходило нарушение процессов выбрасывания второго полярного тела, что ослабляло формирование средней части и завершение цитокинеза во второй мейоз [7].
Обсуждение. Ряд механизмов, протекающих при созревании ооцита, вплоть до его оплодотворения, может помочь понять и объяснить нарушения на ранних стадиях оогенеза и, как следствие, остановку в развитии на ранних стадиях GV, М1 или МП без шансов на созревание ооцита и развитие эмбриона [39]. До возобновления мейоза проходит ряд описанных выше процессов в фазу созревания ооцита, где он накапливает белки и мРНК, необходимые для завершения мейоза. Мейотический прогресс зависит от точного контроля этих ключевых регуляторных белков. Любое изменение в этих ключевых шагах может привести к отказу в созревании. Причину повторяющихся неудач созревания ооцитов в организме человека тяжело дифференцировать на практике. Единственным выходом для таких пациентов является использование донорского ооцита, если нарушение лежит глубоко в регуляторных белках и геноме.
Заключение. Диагноз «синдром истощения созревания» ооцита может спасти бесплодную пару от финансовых и эмоциональных затрат, связанных с неудачными попытками. Консультация в решении данного вопроса может быть направлена на предложение альтернативных выходов, таких как донорская яйцеклетка или усыновление. Но с учетом новых открытий о механизмах созревания ооцитов человека вполне возможно, что протоколы могут быть разработаны так, чтобы создавать «условия» для правильного завершения всех процессов, необходимых для созревания ооцитов. Эти технологии могут быть использованы не только для лечения пациентов, страдающих нарушением созревания ооцитов, но и для созревания примордиальных фолликулов в естественных условиях.
Необходимы дальнейшие исследования для полного понимания, безопасно ли
изменять молекулярную структуру ооци-та в терапевтической практике, чтобы дать шанс пациентам сохранить свой биологический материал. Многие модели на животных показывают процессы, ответственные за правильное выравнивание и сегрегацию хромосом, любая попытка обойти эволюцию с помощью изменения этих точечных
Литература
1. Fulka J. Jr., First N. L., Moor R. M. Nuclear and cytoplasmic determinants involved in the regulation of mammalian oocyte maturation // Mol. Hum. Reprod. 1998. Vol. 4, № 1. P. 41-49. doi: 10.1093/ molehr/4.1.41.
2. Moor R. M., Lee C., Dai Y. F., Fulka J. Jr. Antral follicles confer developmental competence on oocytes // Zygote. 1996. Vol. 4, № 4. P. 289-293. doi: 10.1017/s0967199400003269.
3. Fulka J. Jr., Moor R. M., Fulka J. Mouse oocyte maturation: meiotic checkpoints // Exp. Cell Res. 1995. Vol. 219, № 2. P. 414-419. doi: 10.1006/ excr. 1995.1247.
4. Cyert M. S., Kirschner M. W. Regulation of MPF activity in vitro // Cell. 1988. Vol. 53, № 2. P. 185-195. doi: 10.1016/0092-8674(88)90380-7.
5. Ford C. C. Maturation promoting factor and cell cycle regulation // J. Embriol. Exp. Morphol. 1985, Suppl. Vol. 89. P. 271-284.
6. Dehapiot B., Carriere V., Carroll J., Halet G. Polarized Cdc42 activation promotes polar body protrusion and asymmetric division in mouse oocytes // Dev. Biol. 2013. Vol. 377, № 1. P. 202-212. DOI: (2013).10.1016/j.ydbio.2013.01.029.
7. Lohka M. J., Hayes M. K., Maller J. L. Purification of maturation-promoting factor, an intracellular regulator of early mitotic events // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. Vol. 85, № 9. P. 3009-3013. doi: 10.1073/pnas.85.9.3009.
8. Maller J. L. Regulation of amphibian oocyte maturation // Cell Differ. 1985. Vol. 16, № 4. P. 211221. doi: 10.1016/0045-6039(85)90570-6.
9. Beall S., Brenner C., Segars J. Oocyte maturation failure: a syndrome of bad eggs // Fertil. Steril. 2010. Vol. 94, № 7. P. 2507-2513. DOI: 10.1016/j. fertnstert.2010.02.037.
10. Chesnel F., Eppig J. J. Synthesis and accumulation of p34 cdc2 and cyclin B in mouse oocytes during acquisition of competence to resume meiosis // Mol. Reprod. Dev. 1995. Vol. 40, № 4. P. 503-508. doi: 10.1002/mrd.1080400414.
11. De Vantery C., Stutz A., Vassalli J. D., Schor-
дефектов может привести к необратимым процессам и увеличению анеуплоидий среди популяции. Любые попытки изменения генома и вмешательства в молекулярные процессы могут дать неконтролируемый исход, поэтому очень важно проводить дальнейшие исследования для лучшего понимания в области молекулярного оогенеза.
deret-Slatkine S. Acquisition of meiotic competence in growing mouse oocytes is controlled at both translational and posttranslational levels // Dev. Biol. 1997. Vol. 187, № 1. P. 43-54. doi: 10.1006/ dbio.1997.8599.
12. Verlhac M. H., Lefebvre C., Guillaud P., Rassinier P., Maro B. Asymmetric division in mouse oocytes: with or without Mos // Curr. Biol. 2000. Vol. 10, № 20. P. 1303-1306. doi: 10.1016/s0960-98 22(00)00753-3.
13. Azoury J., Lee K. W., Georget V., Rassini-er P., Leader B., Verlhac M. H. Spindle positioning in mouse oocytes relies on a dynamic meshwork of actin filaments // Curr. Biol. 2008. Vol. 18, № 19. P. 1514-1519. doi: 10.1016/j.cub.2008.08.044.
14. Dumont J., Petri S., Pellegrin F., Terret M. E., Bohnsack M. T., Rassinier P., et al. A centriole-and RanGTP-independent spindle assembly pathway in meiosis I of vertebrate oocytes // J. Cell. Biol. 2007. Vol. 176, № 3. P. 295-305. DOI: 10.1083/ jcb.200605199.
15. Pfender S., Kuznetsov V., Pleiser S., Kerk-hoff E., Schuh M. Spire-type actin nucleators cooperate with Formin-2 to drive asymmetric oocyte division // Curr. Biol. 2011. Vol. 21, № 11. P. 955-960. doi: 10.1016/j.cub.2011.04.029.
16. Drubin D. G., Nelson W. J. Origins of cell polarity // Cell. 1996. Vol. 84, № 3. P. 335-344. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81278-7.
17. Padrick S. B., Rosen M. K. Physical mechanisms of signal integration by WASP family proteins // Annu. Rev. Biochem. 2010. Vol. 79. P. 707-735. doi: 10.1146/annurev.biochem.77.060407.135452.
18. Yi K., Unruh J. R., Deng M., Slaughter B. D., Rubinstein B., Li R. Dynamic maintenance of asymmetric meiotic spindle position through Arp2/3-com-plex-driven cytoplasmic streaming in mouse oocytes // Nat. Cell Biol. 2011. Vol. 13, № 10. P. 1252-1258. doi: 10.1038/ncb2320.
19. Pollard T. D., Beltzner C. C. Structure and function of the Arp2/3 complex // Curr. Opin. Struc. Biol. 2002. Vol. 12, № 6. P. 768-774. doi: 10.1016/s0959-440x(02)00396-2.
20. Miki H., Sasaki T., Takai Y., Takenawa T. Induction of filopodium formation by a WASP-related actin-depolymerizing protein N-WASP // Nature. 1998. Vol. 391, № 6662. P. 93-96. doi: 10.1038/34208.
21. Mullins R. D., Kelleher J. F., Xu J., Pollard I. D. Arp2/3 Complex from Acanthamoeba Binds Profilin and Cross-links Actin Filaments // Mol. Biol. Cell. 1998. Vol. 9, № 4. P. 841-852. doi: 10.1091/mbc.9.4.841.
22. Svitkina T. M., Borisy G. G. Arp2/3 complex and actin depolymerizing factor/cofilin in dendritic organization and treadmilling of actin filament array in lamellipodia // J. Cell Biol. 1999. Vol. 145, № 5. P. 1009-1026. doi: 10.1083/jcb.145.5.1009.
23. Welch M. D., Rosenblatt J., Skoble J., Port-noy D. A., Mitchison T. J. Interaction of human Arp2/3 complex and the Listeria monocytogenes ActA protein in actin filament nucleation // Science. 1998. Vol. 281, № 5373. P. 105-108. doi: 10.1126/ science.281.5373.105.
24. Miki H., Miura K., Takenawa T. N-WASP, a novel actin-depolymerizing protein, regulates the cortical cytoskeletal rearrangement in a PIP2-de-pendent manner downstream of tyrosine kinases // EMBO J. 1996. Vol. 15, № 19. P. 5326-5335.
25. Blanchoin L., Amann K. J., Higgs H. N., Marchand J. B., Kaiser D. A., Pollard T. D. Direct observation of dendritic actin filament networks nucleated by Arp2/3 complex and WASP/Scar proteins // Nature. 2000. Vol. 404, № 6781. P. 1007-1011. doi: 10.1038/35010008.
26. Yarar D., To W., Abo A., Welch M. D. The Wiskott-Aldrich Syndrome protein directs ac-tin-based motility by stimulating actin nucleation with the Arp2/3 complex // Curr. Biol. 1999. Vol. 9, № 10. P. 555-558. doi: 10.1016/s0960-9822(99)80243-7.
27. Machesky L. M., Insall R. H. Scar1 and the related Wiskott-Aldrich syndrome protein, WASP, regulate the actin // Curr. Biol. 1998. Vol. 8, № 25. P. 1347-1356. doi: 10.1016/s0960-9822(98)00015-3.
28. Aspenstrom P., Lindberg U., Hall A. Two GT-Pases, Cdc42 and Rac, bind directly to a protein implicated in the immunodeficiency disorder Wiskott-Aldrich syndrome // Curr. Biol. 1996. Vol. 6, № 1. P. 70-75. doi: 10.1016/s0960-9822(02)00423-2.
29. Kolluri R., Tolias K. F., Carpenter C. L., Rosen F. S., Kirchhausen T. Direct interaction of the Wiskott-Aldrich syndrome protein with the GTPase Cdc42 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. Vol. 93, № 11. P. 5615-5618. DOI: 10.1073/ pnas.93.11.5615.
30. Symons M., Derry J. M., Karlak B., Jiang S., Lemahieu V., McCormick F., et al. Wiskott-Aldrich
syndrome protein, a novel effector for the GTPase CDC42Hs, is implicated in actin polymerization // Cell. 1996. Vol. 84, № 5. P. 723-734. doi: 10.1016/ s0092-8674(00)81050-8.
31. Rotty J. D., Wu C., Bear J. E. New insights into the regulation and cellular functions of the ARP2/3 complex // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2013. Vol. 14, № 1. P. 7-12. doi: 10.1038/nrm3492.
32. Higgs H. N., Pollard T. D. Regulation of actin filament network formation through ARP2/3 complex: activation by a diverse array of proteins // Annu. Rev. Biochem. 2001. Vol. 70. P. 649-676. doi: 10.1146/annurev.biochem.70.1.649.
33. Rocca D. L., Hanley J. G. PICK1 links AMPA receptor stimulation to Cdc42 // Neurosci. Lett. 2015. Vol. 585. P. 155-159. doi: 10.1016/j.neulet .2014.11.046.
34. Deng L., Kakihara T., Fukuda R., Ohta A. Isolation and characterization of a mutant defective in utilization of exogenous phosphatidylethanola-mine in Saccharomyces cerevisiae // J. Gen. Appl. Microbiol. 2007. Vol. 53, № 4. P. 255-258. DOI: 10.2323/jgam.53.255.
35. Wegner A. M., Nebhan C. A., Hu L., Majum-dar D., Meier K. M., Weaver A. M., et al. N-wasp and the arp2/3 complex are critical regulators of actin in the development of dendritic spines and synapses // J. Biol. Chem. 2008. Vol. 283, № 23. P. 1591215920. DOI: 10.1074/jbc.M801555200.
36. Nakagawa H., Miki H., Ito M., Ohashi K., Takenawa T., Miyamoto S. N-WASP, WAVE and Mena play different roles in the organization of actin cytoskeleton in lamellipodia // J. Cell Sci. 2001. Vol. 114, pt. 8. P. 1555-1565.
37. Gasman S., Chasserot-Golaz S., Mala-combe M., Way M., Bader M. F. Regulated exocy-tosis in neuroendocrine cells: a role for subplasma-lemmal Cdc42/N-WASP-induced actin filaments // Mol. Biol. Cell. 2004. Vol. 15, № 2. P. 520-531. doi: 10.1091/mbc.e03-06-0402.
38. Kirschner M., Newport J., Gerhart J. The timing of early developmental events in Xenopus // Trends Genet. 1985. Vol. 1. P. 41-47.
39. Wang Z. B., Ma X. S., Hu M. W., Jiang Z. Z., Meng T. G., Dong M. Z., et al. Oocyte-specific deletion of N-WASP does not affect oocyte polarity, but causes failure of meiosis II completion // Mol. Hum. Reprod. 2016. Vol. 22, № 9. P. 613-621. DOI: 10.1093/molehr/gaw046.
40. Weed S. A., Parsons J. T. Cortactin: coupling membrane dynamics to cortical actin assembly // Oncogene. 2001. Vol. 20, № 44. P. 6418-6434. doi: 10.1038/sj.onc.1204783.
Источник финансирования: автор заявляет об отсутствии финансирования при проведении исследования.
Конфликт интересов: автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
УДК 616.12. - 008:575.822/.577.2 ББК 54.101+28.04
ГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ — МАРКЕР МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА
Сабирова А. В. 1, Волосников Д. К. 1, Долинина А. Ф.2, Горностаева А. Б. 1, Чулкова А. В. 1
1 ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия
2 ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия
Аннотация. Предупредительная медицина на современном этапе расширяет свои возможности, границы. Одним из молодых направлений современной науки является эпигенетика. Обозначен термин «нутритивная эпигенетика» — научное направление по изучению возможного влияния нутриентов на экспрессию генов. В настоящее время активно изучается вопрос
0 влиянии питания, особенно в раннем возрасте и в критические возрастные периоды, на модуляцию экспрессии генов, процесс метилирования, что в свою очередь оказывает определенное воздействие на здоровье человека в зрелом возрасте. В статье особое внимание уделено фолатному циклу. На сегодняшний день накоплены данные, доказывающие взаимосвязи дефицита веществ фолатного цикла и самых различных заболеваний человека, в том числе тех, которые вносят максимальный вклад в показатели общей смертности человечества. Одним из маркеров дефицита фолата является гомоцистеин — потенциально изменяемый и корректируемый фактор риска многих заболеваний. Если гипергомоцистеинемия определяется с детства, ее своевременная диагностика и терапевтическая коррекция дадут возможность предупреждать развитие многих заболеваний. Выделение группы генетического риска развития гипергомоцистеинемии (однонуклеотидные полиморфизмы) уже в детском возрасте даст возможность разрабатывать комплекс профилактических мероприятий по снижению фено-типического проявления мутации и нивелированию риска мультифакторных заболеваний.
Ключевые слова: гомоцистеин, дети, профилактика, нутритивная эпигенетика, метилирование
Контакты: Сабирова Александра Владиславовна: doctor [email protected]; Волосников Дмитрий Кириллович: [email protected]; Долинина Антонина Федоровна: [email protected]; Горностаева Анна Борисовна: [email protected]; Чулкова Анна Вячеславовна: [email protected]
HOMOCYSTEINEMIA — A MARKER OF MULTIFACTORIAL DISEASES OF CHILDHOOD
Sabirova A. V. 1, Volosnikov D. K. \ Dolinina A. F. 2, Gornostaeva A. B. 1, Chulkova A. V. 1
1 FSBEI HE SUSMU MOH Russia, Chelyabinsk, Russia
2 CRCCH, Chelyabinsk, Russia
Abstract. At the present stage, preventive medicine expands its capabilities and boundaries. Epige-netics is one of the young areas of modern science. The term "nutritional epigenetics" is designated— a scientific direction to study the possible influence of nutrients on gene expression. Currently, the ques-
