CC BY
35
Analysis of radiation treatment results after local hyperthermia and metronidasole in 101 patients with local spread primary non-operable and relapse rectum cander is presented in this paper. A considerable intensification of antitumor action after radiation in combination with radiomodificators is detected. Radiation therapy with the locar hyperthermia was performed in 40 patients. It gave the opportunity to reach a complete or expressed tumor, regression (more than 50 %) in 25 (62 %) cases, and among them in 9 (24 %) patients radical operations were performed. After radiation therapy with hypertermia and metronidasole administrated perorally in 20 primary non-opérable patients in 18 (90%) patients we have got tumm" regression and this allowed to perform radical surgery. After radiation treatment in 41 patients only 6 (15 %),' patients had tumor regression. The rate of general and local reactions in all groups was nearly the same: 49%,- 43% and-45 %. Patients with relapse rectum cancer after radiation treatment had been alive only for 8 months, after thermoradiotherapy — 15,3 months, after combined treatment {thermoradiation and surgery)',— 32;8 months. In 20 patients treated by polyradiomod-ificated radiotherapy 16 patients (80 %) had been alive for more than 2 years.' Thus, we can state that the radiomodificators improve th^..results: of treatment in patients with local spread primary and: relapse rectum " cancer.
-© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1991 ' •
УДК 616.33-006+616.345/351-006:612.015.348 '
Г. Н. Здбрихина, О. В. [Чистякова, В. И. Роттенберг,
A. М. Нечипай -
ПРОТОЧНАЯ ЦИТОМЕТРИЯ В ПРОГНОЗЕ РАКА ЖЕЛУДКА, ТОЛСТОЙ И ПРЯМОЙ КИШОК
НИИ клинической онкологии
Метод проточной цитометрии позволяет получить .при исследовании одного'образца опухоли два важных параметра —; показатели плоидно-сти и пролиферативной"активности клеток, характеризующих поведение опухоли и скорость ее роста. Ряд авторов отмечают прямую корреляцию этих показателей с выживаемостью больных, выделяя высокую пролиферативную активность клеток опухоли и анеуплоидный. характер распределения, ДНК как менее .благоприятные факторы прогноза и, наоборот, диплоадное распределение ДНК как благоприятный прогностический критерий [2, 3, 5—7, 9, И]. ■
Задача настоящего исследования — оценить клиническое значение этих показателей при ра.ке желудка (РЖ), толстой и прямой кишок (РТПК).
Обследован 161 больной: 94 больных РЖ, 67 — РТПК- Материалом для исследования служили биоцтаты, полученные при гастро- и колоноско-пии опухолей. Все больные были оперированы в ВОНЦ' АМН СССР. 4 больным РЖ IV стадии произведена пробная лапаротомия и 4 больных умерли в послеоперационном, периоде от осложнений, эти больные исключены из анализа выпжи-ваемости. " ■
Гистологический вариант РТПК устанавливали в соответствии с классификацией ВОЗ № 15 (1975 г.), а РЖ — гистологической классификацией Японского общества по изучению рака же-'лудка в модификации Н. А. - Краевского и.
B. И. Роттенберг (1979 г.) и классификацией ВОЗ № 18 (1977 г.), Во всех случаях в качестве контроля ^изучались мазки-отпечатки с. опухоли.
Определение содержания ДНК выполняли на проточном цитометре 1СР 11 (“РЬудуе”, ФРГ), Исследовали фиксиррванную этанолом суспензию
клёток с окраской их специфичными для ДНК флюорохромами: Ethidium bromide (“Sigma”) и Mithramycin (“Serva”) в равных объемах [1].
В качестве контроля положения диплоидного пика на ДНК-гистограмме (2с значение ДНК) использовали лимфоциты здоровых лиц., а также клетки неизмененной слизистой оболочки желудка (86 исследований) и кишок (55 исследований), взятые у тех же больных на некотором расстоянии от опухоли. Результат получали в виде ДНК-гистограмм распределения клеток по интенсивности флюоресценции, выраженной р условных единицах. При наличии 1 пика на ДНК-гистограмме в области 2с значения ДНК опухоль расценивали как диплоидную, при наличии 2 или не- ~ скольких пиков — как анеуплоидную. Для характеристики положения на ДНК-гистограмме пика -анеуплоидных клеток использовали индекс .ДНК (ИДНК) — отношение положения (номер канала) • анеуплоидного пика, к диплоидному, принято-,му за 1 [4]. Для уточнения плоидности клеток-опухоли клеточную суспензию дополнительно обрабатывали гепарином (10 ME на Г мл суспензии клеток) фирм «Weddel, Pharmaceutical Ltd.» (Англия) и «Спофа» (Чехословакия). Расчет доли-клеток, находящихся в различных фазах митотического цикла, осуществляли по принципиальной т схеме обсчета кривых, предложенной Т, Lindmo [8], заключающейся в определении плрщади, занимаемой на ДНК-гистограмме этими клетками. Область между положением клеток в G0/1 и G2-)-M фазе относили к S-фазе клеточного цикла; пограничные зоны между долей клеток в Gq/i и S, а .• также между .S и. G2+M фазой цикла (заштри-' хованные участки, рис. 1, г) делили поровну между этими долями. , _ •' ^ ;
Были выделены три наиболее характерных Типа ДНК-гистограмм (рис. 1, а~г) : к I типу отнесе.ны ДНК:гистограммы диплоидных опухолей с низкими показателями пролиферативной активности; клеток (число клеток в S-фазе клеточного цикла не более 7 %, индекс пролиферативности (ИП) не ' более 15 %); II тип был представлен диплоидными опухолями с умеренными показателями пролифе->; раіции (число клеток в S-фазе 7—11 %;, ИП менее -25 %) и анеуплоидными опухолями с умеренными и низкими показателями пролиферации или не-. определяемыми из-за небольшого .числа (менее 40%) анеуплоидных клеток; III тип; составили ДНК гистограммы анеуплоидных опухолей с высо-. кими показателями пролиферативной активности клеток (число клеток в S-фазе клеточного цикла; более 11% и ИП более 25 %) . В соответствии й установленным .типом ДНК-гистограмм проведен сравнительный анализ показателей с 'морфологическими характеристиками и клиническим тече- і ниєм болезни. ‘ :
Выживаемость определяли по методу, основанному на составлении таблиц дожития («Life Table») в соответствии с рекомендациями ВОЗ (Женева, 1979 'г!). Статистическую обработку ? проводили по методу Вилкоксона в модификации к методу. «Life Table».
При РЖ в 44 наблюдениях* выявлено диплоидное распределение ДНК и в 50 (53,2 %) —- анеу-плоидное; при РТПК в 24 и 43 (64,2 %) соответ- . ственно. Различие в распределении -больных по
>■
" 1000 ґ
У
Рис. 1. Типы ДНК-гистограмм при РЖ и РТПК.
а — I .тип — диплоидная опухоль с низкой пролиферативной, активностью клетбк <число клеток в Б-фазе 2,0%, 02+М— 7,2%); б — II тип—дип-* лоидная-опухоль, с умеренной, пролиферативной активностью клеток (число; клеток в Э-фазе -9,7 %, вг+М—15,0%); ^ —г II тип — анеуплоидная' опухоль: с умеренной пролиферативной активностью (число клеток в Б. (А).*фазе 9,4 %, (А) 8,2%); г — III'Тип —анеуплоидная опу-
холь с высокой- пролиферативной активностью клеток (число клеток' в Б (А)-фазе, 19,2 %; в (А) 27,4 %)-. Заштрихованные. участки:
доли клеток Э-фазы клеточного цикла. По оси абсцисс— интенсивность флюоресценции (в уел. ед.); по оси ординат — число клеток на 1 канал.
плоидности при РЖ и РТПК оказалось недосто.-вфным (р>0,05).
I тип ДНК-гистограмм выявлен у 32 больных РЖ' и 21 больного РТПК (табл. 1). II тип ДНК-гистограмм обнаружен у 44 больных РЖ (12 — с диплоидными и 32 — с. анеуплоидными опухоля-,ми) и 29 больных РТПК (3 — с диплоидными и 26 — с анеуплоидными опухолями) и III — у 18 больных РЖ и у 17 — РТПК. :
При морфологическом исследовании опухолей как при РЖ, так и при РТПК преобладала аденокарцинома с различной степенью дифференциров-ки клеток: при РЖ преимущественно с низкой (в 55 из 94 наблюдений) , а при РТПК — с умеренной и высокой (в 48 из 67)-. Большую группу составили больные с перстневидноклеточным РЖ (18—19,' 1 %). Перстневидноклеточный рак кишок диагностирЬван только у 3 (4,5 %) больных. Низкодифференцированная аденокарцинома выявлялась достоверно чаше среди анеуплоидных опухолей, особенно в анеуплоидных опухолях с высокой пролиферативной активностью клеток (III тип ДНК-гистограмм), тогда.как высокодифференцированная аденокарцинома —’ чаще в диплоидных: числЪ аденокарцином с низкой степенью дифференцировки клеток составило, пци ■I типе ДНК-гистограмм РЖ 2.8,1 %, а при III — 88,9 % (р<0,001); при I типе. РТПК — 4,8 %, а : при II и III — 27,6 и 29,4 % (р<0,02) соответственно (табл. 2). Все случаи перстневидноклеточ-
Таблица 1
Распределение больных РЖ и РТПК в соответствии с типом ДНК-гистограмм и стадией заболевания
Стадия заболевания РЖ ' РТПК ; -
1 ,всегр больных число больных* при разных .типах ДНК'Гистограмм всего ■ больных число больных при разных типах ДНК-гистограмм
I тип II тип III тип I тип II тип , III тип
I—ША 35 14 ' 14 7. 42 (40) 14 (13) 19 (-18) 9
IIIБ - 37 13 17 7 9 2 4 ■ 3'
IV 22 (17) 5 13 (10) 4(2) 16 (15) .5 • 6(5) ^ 5
И того. . . ': 94 (89) - - 32 44 (41) 18 (16) 67 (64) 21 (20) 29 (27) 17 ,
П р н м е ч а:н ;и е. В скобках — число больных, взятых а анализ выживаемости.
Таблица 2
Гистологический вариант при разных типах Д НК-гистограмм у больных РЖ и РТПК
п-21
Гистологический вариант РЖ РТПК
• . гип ДНК-гистограмм
І II III . I II III
Аденокарцино- ма: ■ V т
низкодиф-
ференциро-
ванная . 9 30 " 16 1 8 5
умеренно-' Дифферен- 28,1 % 68,2% 88,9% 4,8 % 27,6% 29,4%
цированная 2 4 2 2 16 12
вы'сокодиф- /
ференцир’о- ■ . •
. -ванная 5 4 0 , 11 4 0
со слизеоб- ' -
. разованием 1 з - ■ 0 5 '0 0 .
Перстневидно- 0
клеточныи рак 15 3 * 0 2 1
В сего. . 32 44 18 -■?! 29 17
'
МНК
ного .рака, за исключением одного, оказались диплоидными по содержанию ДНК.5'
Больше,половины опухолей (57—61,3 %) имели значение ДНК,: близкое к тетраплоидному (ИДНК 1,51—2,20). Однако при РЖ достоверно больше ,(р<С.0,05) опухолей располагалось в околодипло-идной области (ИДНК 1,10—1,5.0) и с ИДНК больше 2,20 (рис. 2). Не выявлено различий.по. Р1ДНК между больными со II и III ти-Пом ДНК-ги- ; стограмм в каждой нозологической форме опухоли.
Анализ выживаемости больных показал, что как при РЖ, так и при РТПК выживаемость больных зависела от стадии заболевания (табл. 3]", а в каждой , стадии- -- от плоидности и пролиферативной активности клеток опухоли (типа .ДНК-гистограмм) .3- и 5-летняя выживаемость больных РЖ при I—III .стадии заболевания с I типом ДНК-гистограмм составила 100 и 83,3 %, а с III -типом .— всего 36,3 и 18,2 %. соответственно (р<С0,005). При РТПК 3- и 5-летняя выживаемость больных с ,1 типом ДНК-гистограмм была равна 93,1 и 72,5 %, а с ЛИ — 32,4 и 10,2 % соответственно. Выживаемость больных со II типом ДНК-гистограмм при I—ША стадии хотя и была несколько ниже, чем у больных с I типом, однако статистически не отличалась от выживаемости больных этой группы, занимая как бы промежуточное положе’ние между больными- с I и III тдшом ДНК-гистограмм (рис:-3,а). При ШБ и
Рис. 2. Распределение анёуплоидных опухолей по индексу ДНК (ИДНК) при РЖ и РТПК.
■=■ IV стадии- заболевания наблюдался аналогичный характер распределения кривых выживаемост-и (рис. 3, б, в), однако при Р.ТПК выживаемость больных со II типом ДНК-гистограмм приближалась к выживаемости больных с III 'типом, статистически достоверно отличаясь от кривой выживаемости больных с I типом ДНК-гистограмм, возможно, за счет относительно большого числа больных с\IV стадией’заболевания (15) в-этой группе.
При анализе. 5-летней выживаемости медиана длительности жизни при I—III стадии заболев-а-.
- ни я больными с I и II типами ДНК-гистограмм не достигнута, а с III типом составила- при РЖ
- 26,4±6,9 мес, при РТПК — 29,5±5,2 мес и была -лишь несколько выше медианы длительности'жизни больных при ШБ и IV стадии (20,0+3,9 мес
... при РЖ ШБ стадии и. 18,0±8,2 мес — при РТПК ШБ—IV стадии).
Таким образом, анализ 5-летней выживаемости больных РЖ я РТПК выявил четкую корреляцию' при каждой стадии заболевания от комплексной характеристики опухоли", сочетающей в себе показатели плоидности и степень пролиферативных процессов в клетках (тип ДНК-гистограмм): 5-летняя выживаемость ’ больных, с диплоидными опухолями с низкими показателями пролиферации клеток (I тип ДНК-гистограмм) была наивысшей при всех стадиях заболевания, а самыми неблагоприятными в прогностическом отношении явля-’ ются анеуплоидные опухоли-с высокими показателями пролиферативной активности' клеток (III
Таб-лиц а 3
5-летняя выживаемость больных РЖ й РТПК в зависимости от стадии заболевания
_ . Показатель РЖ , , , . , , , РТПК
- стадия заболевания 4
1—1ЦА ШБ • IV ; I —ША ШБ ' IV : II ГБ - IV
Число больных : ■ 35 . 37 17 40 9 15 24 ■ '. ■
Выживаемость (% больных)
1 год ^ ' 94,1 81,1 ' 26,8 97,5 66,7 46,6- 58,3
3 года - * „ 71,6 . 51,4 ■ 0 ^ 82,5 54,5 , 17,7 ' 31,8
5 лет - . 64,4 42,8 - 0 ' 65,3 -54,5 0 25,4
МеДиана, мес. Не достигнута 38±14 ■ . 7±4 Не достигнута 11 ІЗ 18±6 .
%
100
75
50
25
РШ
v
J___________L
РТПН
100
Jb-14)
.75
50
25
4
\
'4
{n-13) ' у с ?И(п-18)
''°III(r>-9)
РТПН
'I(n-7).
lIin-9)
4U(n-8)
.6
ЩВ стадия
3 : 5. ■ ■ ... .
тип. ДНК-гистограмм). Больные: со II типом ДНК-гиетоГрамм, который представлен ' в основном анеуплоидными опухолями с низкими и умеренны-, ми показателями пролиферации, жили достоверно дольше, чем больные с III типом ДНК-гистограмм. Выявленные различия1 свидетельствуют, что выживаемость больных зависит в большей степени, не столько от плоидности опухоли, СКОЛЬКО; от активности в ней ■ пролиферативных процессов,
ЛИ/Г.ЕРАТУРА ,^4;
Чистякова О.- В., Зубрихина Г. Н.г Роттенберг В. И:
' и др. // Ар*..пат:— 1986.— Т- 48, вып. 2,— С. 41—47.
2. de Aretxabala X., Yonemura Y.,~ ~Sugiyama К- et al. // Cancer, (Philad.) — 1989.—Vol. 63, N 4,— P. 791—798.;
3. Ballantyne K- S.,;James P. D., Robins Я. A. et al // Brit.'
. .J.-Cancer.— 1987 — Vol. 56, N, 1,— P. 52—54.
4. Barlogie B.‘, Dr.ewinko B,, Schumann ]. et al. // Amer. J.
• Med.— 1980 — Vol. 69,— P. 195—203.
5. Bauer % D:l Lincoln S. T„ • Vera-Roman I, M. et'al. // Lab. Invest.— 1987.ТГ-. Vol. 57, N 3,— P. 329— 385. ..
6. Kokal W:, Sheibani K-, HaradaJ. R. // J. A. M. A — 1986,— Vol. 285.— P. 3123—3127.
>7. Kraemer K-L., Feichter G. E., Hopker W. W. et al. // Aspekte der klinische Onkologie: Л 7. Dtsch. Krebskongress.— Muri-cheh, 1984.
8. Lindmo T. // Cell Ties: Kinet.— 1982,—Vol. 15 — P. 197—
. 211. ■ v "■
9. Macartney J. C\, Caniplejohn R. S., Powell G. // J. Path.—
1986.—Vol. 148,—P. 273—277.
10. Schutie’ B., Reynders М., Wiggers Th. //’Cancer Res.—
1987,—Vol. 47, N 10. P. 5494- 5496.
W. Wolley R. C., Schreiber K-, Koss L. G. et al. // J. nat. Cancer Inst.— 1982.— Vol. 69.—P. 15—22. -
• _ ' , Поступила 24.04.90
FLOW-CYTOMETRY IN THE PRO014OS.IS OF GASTRIC AND COLORECTAL CARCINOMA .
G. N. Zubrikhina, О. V. Tchistjakovd, V. I. Rottenberg, A. M. Nechipay *' (.
Tumor DNA distribution on ploidy and proliferative activity was studied in , 161 cases- of gastric (94) and colorectal carcinoma (67) by flow cytometric analysis. By combining DNA ploidy and S-phase fraction of cells (SPF) there were defined three types of DNA histograms: diploid tumors with low -SPF of cells (I type); diploid tumors with relatively high (SPF 7 %), and aneuploid tumors: with intermediate or unevaluable SPF were‘classified as type II; and aneuploid
Рис. 3. 5-летняя выживаемость больных РЖ и РТПК с разными типами ДНК-гистограмм при различных стадиях заболевания. "
* а — I—ША стадия; б — ШБ стадия;' в ШБ—-ГУ стадия.,
Jumors- with high number of aneuploid cells and high SPF was classified as III type. Poor-differentiated adenocarcinoma was found to. be connected predominantly .with third type of: DNA histograms. 5 year "survival of patients with I type of DNA histograms was higher in every; stage of disease than those of patients with III types of DNA histograms. II type of' DNA histograms was assotiated with intermediate' prognosis. Aneuploid tumors with high .proliferative activity-.have an unfavorable prognosis.
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1991 .
'I . I' ,
УДК 618.14-006.6-033.2:618.13 '
В. И. Пескова, В. П. Козаченко, В. В. Баринов МЕТАСТАЗЫ РАКА ТЕЛА МАТКИ В ПРИДАТКИ
НИИ клинической онко4огии
В последние годы во многих стр&нах мира отмечается рост- заболеваемости раком тела матки., В ряде развитых стран .рак эндометрия переместился на. первое место в структуре онкогине-кологической заболеваемости, что связано с увели-, чением продолжительности жизни женского населения, с ростом частоты и выраженности развития обменно-эндокринных нарушений, ведущих к анобуляции, гиперэстрогении, ожирению, нарушений функции печени.
Подавляющее большинство больных раком эндометрия (около 70 %) выявляется на ранних стадиях заболевания, около трети пациенток приходится на долю распространенных форм рака.
Течение заболевания тесно связано с биологическими свойствами опухоли эндометрия, осо,-; бенностями уее. роста и распространения.
Опухоль, прорастая миометрий, серозный покров матки, нарушает целостность лимфатическо-'го сплетения, расположенного субсерозно, и способствует лимфогенному метастазированию.
Наличие метастазов рака .эндометрия в боль-• шом сальнике, по париетальной и висцеральной брйшине, по брюшине позадиматочного пространства предполагает имплантационное распространение опухоли.
Частота метастатического поражения придатков матки при раке эндометрия, по данным различных авторов., колеблется-от 0,8 % [2] до 7,5 % [1, 3, 4]. ; - „
По данным гинеколйгическои , клиники ВОНЦ АМН СССР, включающим результаты радикаль^
