CC BY
91
На допомогу пед1атру
УДК 616.21-036.11-053.2+615.281
ЮЛИШ Е.И., ЧЕРНЫШЕВА O.E., КРИВУЩЕВ Б.И, ЯРОШЕНКО С.Я., АВИЛОВА Е.И. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ЧАСТО И ДЛИТЕЛЬНО
БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ
Резюме. В работе рассмотрены особенности течения острых респираторных инфекций у детей, в частности в группе часто и длительно болеющих, с описанием методов их профилактики и этиопатогенети-ческого лечения Изопринозином.
Ключевые слова: острые респираторные инфекции, дети, Изопринозин.
Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются наиболее распространенными среди всех инфекционных заболеваний, особенно у детей. В детском возрасте ОРВИ переносят почти в 4 раза чаще, чем в общей популяции [1], что занимает почти 80 % деятельности участкового педиатра. Во многом это связано с возрастной дисфункцией иммунной системы в детском возрасте, с отсутствием у детей иммунной памяти к многообразию этиологических факторов ОРВИ — вирусов гриппа, парагриппа, аденовирусов, риновирусов, реовирусов, респираторно-синцитиального вируса, герпесвиру-сов [2].
Вирусы способны к абсолютному паразитизму на молекулярно-генетическом аппарате клетки, что может объяснить способность большинства отличных друг от друга вирусов вызывать во многом сходные клинические проявления инфекции. Одним из свойств, объединяющих столь разнородную группу возбудителей ОРВИ, является их способность специфически взаимодействовать с клетками различных отделов респираторного тракта человека. Конечный этап репродукции вирусов заключается в выходе из клетки с уже истощенными ресурсами и необратимо нарушенным обменом веществ огромного количества новых вирионов, которые вновь репродуцируются в интактных клетках. В результате развивается массовая гибель клеток респираторного тракта с проявлениями характерных клинических симптомов, явлений общей интоксикации и всего того, что вкладывается врачами в понятие ОРВИ.
Несмотря на разнообразие этиологических факторов, патогенез большинства острых респираторных вирусных инфекций в целом характеризуется едиными механизмами. Продолжительность инкубационного периода составляет от 2 до 5 суток (в
среднем 2—3). Инфицирование респираторными вирусами сопровождается взаимодействием возбудителей с рецепторами эпителиоцитов слизистой оболочки верхних дыхательных путей. Вирусы вызывают дегенерацию, некроз и метаплазию эпителия, влияют на проницаемость кровеносных и лимфатических сосудов, нарушают фагоцитоз и хемотаксис, уменьшают мукоцилиарный клиренс, увеличивают бактериальную адгезию и колонизацию патогенными микробами. Кроме того, проникая внутрь эпителиоцитов дыхательных путей, вирусы высвобождают свой геном и перенастраивают работу инфицированной клетки. При этом в инфицированной клетке нарушаются физиологические механизмы жизнедеятельности, нарастают метаболические изменения. Процесс первичной вирусной репликации заканчивается высвобождением дочерних вирионов из инфицированной клетки. Образовавшиеся вирионы проникают в еще не поврежденные эпителиоциты слизистой оболочки дыхательных путей, а также поступают в сосудистое русло. Развивающаяся при этом вирусемия клинически проявляется симптомами продромального периода заболевания (недомогание, озноб, головная боль и др.). Вирусемия, как правило, носит кратковременный характер и не приводит к генерализации, но при определенных условиях может способствовать дальнейшему распространению инфекции [3].
Установлена известная избирательность различных вирусов к определенным отделам респираторной системы. Это обусловливает более выраженное поражение тех структур респираторного тракта, к которым определенные вирусы имеют повышенную тропность. Таким образом, клинические особенности ОРВИ определяются этиологией заболевания.
95
На допомогу пед!атру
6(33) • 2011
В ряде случаев на основании характерной клинической картины болезни можно предположить вероятную этиологию ОРВИ. Так, преимущественное поражение гортани с развитием стенозирующего ларингита типично для острых респираторных заболеваний (ОРЗ) гриппозной или парагриппозной этиологии. Риновирусы и коронавирусы — чаще причина «обычной простуды» в виде ринита и на-зофарингита. Вирусы Коксаки нередко вызывают острые заболевания носоглотки в виде фарингита, ангины, в то время как подавляющая часть случаев лихорадки с фарингоконъюнктивитом обусловлена аденовирусной инфекцией. ОРВИ с синдромом бронхиальной обструкции у детей раннего возраста наиболее часто вызываются респираторно-син-цитиальным вирусом и вирусом парагриппа. Выявление клинических синдромов, характерных для ОРВИ определенной этиологии, позволяет своевременно назначить больному этиотропную терапию и тем самым существенно повысить эффективность лечения.
Наиболее высокая заболеваемость ОРВИ отмечается у детей первых лет жизни, только начавших посещать дошкольные организованные коллективы. У детей раннего возраста, кроме того, нередко встречаются тяжелые формы респираторных инфекций и имеется высокий риск развития серьезных осложнений [4]. Частой заболеваемости детей способствует и нестойкость иммунитета к ряду вирусов (респираторно-синцитиальный, парагриппозные), разнообразие серо- и биотипов пневмотропных бактерий (пневмококки, стафилококки, гемофиль-ная палочка), рино- и аденовирусов, а также изменчивость вирусов гриппа. Высокая восприимчивость к ОРВИ детей с преобладанием Т-хелперного ответа 2-го типа, особенно аллергиков, очевидно, связана со снижением силы иммунного ответа и формированием иммунологической памяти.
Хорошая «почва» для респираторных вирусов — это часто болеющие дети (ЧБД), пациенты с хроническими заболеваниями дыхательных путей, по сути, больные с вторичным иммунодефицитом, практически не получающие адекватной иммуно-тропной терапии. Следует отметить, что осложнения при ОРВИ, особенно в период эпидемии, регистрируются у детей в 20—30 % случаях. Основными причинами осложнений являются нарушения иммунной защиты, приводящие к длительной недостаточности или дисбалансу функций иммунной системы. Снижение антибактериальной резистентности приводит к затяжным периодам реконвалес-ценции и обусловливает возможность осложнений в течение длительного времени. Основной проблемой, связанной с гриппом и ОРВИ, считается то, что в процессе лечения у ребенка, особенно у часто и длительно болеющих детей, развивается иммунный дисбаланс или вторичный иммунодефицит. В течение месяца после клинического выздоровления у детей наблюдаются остаточные явления болезни, так называемый синдром поствирусной астении.
Они более уязвимы к бактериальным инфекциям, аллергическим и другим заболеваниям, которые способствуют формированию хронической бронхо-легочной патологии, предрасполагают к появлению гайморита, ангины, отита и других заболеваний.
По данным различных авторов, ЧБД составляют от 14 до 80 % детской популяции [5]. Целесообразность выделения группы ЧБД обусловлена тем, что частые респираторные инфекции могут вызвать срыв основных компенсаторно-адаптационных механизмов, привести к значительным нарушениям функционального состояния организма (особенно органов дыхания, сердечно-сосудистой системы, вегетативной нервной системы), способствовать снижению иммунорезистентности и раннему развитию хронической патологии. Выявлено, что у 60—70 % этих детей в старшем дошкольном возрасте формируются хронические заболевания [6, 7].
Вполне оправданно положение о том, что дети раннего возраста не могут не болеть ОРЗ. С возрастом формируется иммунная защита ко все большему числу вирусов, что проявляется снижением заболеваемости, — это антигенная «тренировка» иммунной системы. Кроме того, нестойкость иммунитета к респираторно-синцитиальному вирусу, вирусам парагриппа, адено-, риновирусам, разнообразие их серотипов и изменчивость определяют высокую восприимчивость детей к инфекциям [8]. Посещение детских учреждений нередко сопровождается частыми ОРЗ вследствие возрастающего количества контактов с носителями возбудителей. Поэтому максимальная заболеваемость ОРЗ (в среднем от 4 до 6 в год) отмечается в возрасте от 6 месяцев до 6 лет, когда круг контактов с возбудителями значительно расширяется, а иммунная память еще не сформирована [8].
Одной из причин частой респираторной заболеваемости и формирования статуса часто болеющих детей многие исследователи считают воздействие персистирующих внутриклеточных инфекций, влияние которых прослеживается с перинатального периода развития ребенка [9—14].
Персистенция различных внутриклеточных патогенов (в частности, герпесвирусов, а также хла-мидий и микоплазм) приводит к возникновению вторичного иммунодефицитного состояния, являющегося тем патогенетическим фоном, который формирует контингент часто и длительно болеющих детей. ЧБД характеризуются персистенцией внутриклеточных инфектов в различных отделах респираторного тракта.
Следует отметить, что все вирусы, в том числе и респираторные, обладают иммуносупрессивным действием различной степени. В связи с этим наряду с программой по вакцинации против вирусных инфекций Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) пытается определить другие пути профилактики и лечения ОРВИ, направленные, с одной стороны, на уничтожение и элиминацию инфекционного агента, с другой — на коррекцию иммунных
нарушений у больного ребенка [16]. Чрезвычайно перспективным оказалось использование для лечения ОРВИ препаратов, обеспечивающих как блокирование размножения вирусов, так и формирование адекватного иммунного ответа на присутствие инфекционного патогена.
В настоящее время ВОЗ рекомендует применение препаратов этиотропного действия, направленных на определенную вирусспецифическую мишень в цикле репродукции вируса. Всего было предложено около 100 препаратов, обладающих противовирусной активностью, а также средств, применяющихся для иммунокорригирующей и патогенетической терапии. Ситуацию осложняет наблюдающаяся в последние годы резистентность ряда респираторных вирусов к химиопрепаратам. Одной из причин этого является нерациональная фармакотерапия, проводимая без учета фармакодинамики и фармакокине-тики препаратов [17].
Среди лекарственных средств, обладающих противовирусным эффектом, различают препараты, воздействующие непосредственно на респираторные вирусы и/или на их ферменты (и др.), а также интерфероны и их индукторы. К противовирусным химиотерапевтическим лекарственным средствам, разрешенным для лечения ОРВИ у детей, относятся производные римантадина, рибавирина, тилорона, озельтамивир, арбидол. Некоторые из них (арби-дол, амиксин), помимо прямого противовирусного действия, оказывают также иммуномодулирующий эффект — индуцируют синтез эндогенного интерферона, стимулируют фагоцитоз и Т-клеточное звено иммунитета. Характеризуя данную группу противовирусных лекарственных средств, следует отметить, что их применение имеет определенные возрастные ограничения, связанные как с недостаточно изученной безопасностью их использования у детей раннего возраста (арбидол, озельтамивир), так и с выраженными побочными эффектами при системном применении (рибавирин).
Учитывая, что большинство химиотерапевти-ческих противовирусных препаратов обладают существенными побочными эффектами, их использование у детей оправданно лишь при тяжелом, осложненном течении ОРВИ либо в тех случаях, когда респираторную инфекцию переносят дети с иммунодефицитами, хроническими соматическими и/или неврологическими заболеваниями и др.
В последнее время для терапии и профилактики ОРВИ с достаточно высокой эффективностью и большим уровнем безопасности применяются препараты инозина пранобекса. На фармацевтических рынках сейчас присутствует более 10 наименований препарата [18].
В нашей стране инозин пранобекс представлен оригинальным препаратом Изопринозин, обладающим противовирусной и иммуномодулирующей активностью. Инозин пранобекс (Изопринозин) относится к метаболитам натуральных пуринов. Противовирусное действие инозина пранобекса
связано с подавлением репликации ДНК и РНК вирусов путем связывания с рибосомой клетки и изменением ее стереохимического строения. Им-муномодулирующий эффект обусловлен стимуляцией функциональной активности Т-лимфоцитов, Т-хелперов, естественных киллеров. Препарат увеличивает продукцию интерлейкинов, стимулирует биохимические процессы в макрофагах, повышает синтез антител, инициирует продукцию интерфе-ронов, уравновешивает баланс клеточного и гуморального иммунитета.
Препарат значительно облегчает течение инфекционного процесса, особенно при вирусных заболеваниях дыхательных путей. Кроме того, Изопринозин способен потенцировать противовирусное действие интерферона и ряда других противовирусных средств. Препарат значимо снижает частоту возникновения острых респираторных вирусных инфекций у часто болеющих детей, увеличивает продолжительность ремиссий при разных формах хронических инфекций.
Действие Изопринозина изучалось у детей с бронхиальной астмой в комплексной терапии ОРВИ, у больных с атопическим дерматитом [19— 22]. Применение инозина пранобекса у ЧБД после санации очагов хронической инфекции снижало частоту эпизодов ОРЗ в 3 раза, частоту рецидивирующего бронхита — в 2,3 раза и хронического фарингита — в 2,5 раза. Впоследствии у этих детей значительно сокращалась частота использования антибактериальных препаратов.
В опытах in vitro и in vivo доказано наличие у Изопринозина умеренной противовирусной активности в отношении вирусов гриппа человека, в том числе типа В, и птиц подтипа H5N2, респираторно-синцитиального и парагриппозных вирусов, а также способность защищать животных от летальной гриппозной инфекции. В постмаркетинговых клинических наблюдениях над 2503 детьми в возрасте 1 года и старше с ОРВИ в сезон с февраля по май 2007 года в 13 городах России силами 121 врача доказано, что препарат обладает статистически значимой лечебно-профилактической эффективностью, в том числе при наличии осложненного преморбидного фона (у часто болеющих, детей с наличием аллерго-зов, хронических инфекций ЛОР-органов и респираторного тракта и т.д.) [23].
Во многих странах Европы и США препарат используется в лечении и профилактике СПИДа, особенно на его ранних этапах.
Инфекционная заболеваемость органов дыхания у детей не ограничивается исключительно так называемыми респираторными вирусными инфекциями. В последние годы выдвинуто новое концептуальное направление в формировании статуса часто болеющих детей — участие персистирующих внутриклеточных инфекций, влияние которых прослеживается с перинатального периода развития ребенка. Кроме того, следует подчеркнуть, что на фоне ОРВИ, особенно у больных с врожденной или
На допомогу nediampy
6(33) • 2011
приобретенной дисфункцией иммунной системы, происходит реактивация «эндогенных» вирусных инфекций (в том числе вируса простого герпеса, цитомегаловируса, вируса Эпштейна — Барр (ВЭБ), вируса герпеса человека 6-го типа, вируса герпеса зостер и др.).
Согласно данным Э.Н. Симованьян с соавт. [24], Изопринозин высокоэффективен при тяжелом течении инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна — Барр. На фоне его применения быстрее в сравнении с группой детей, не получавших Изопринозин, купировались интоксикация, лихорадка, нарушения со стороны ЦНС, улучшалось самочувствие и состояние, наблюдалась положительная динамика лимфопролиферативного синдрома, а также снижение уровней и активности серологических показателей ВЭБ-инфекции. Идентичные результаты получены при лечении хронической ВЭБ-инфекции.
Показана высокая эффективность использования Изопринозина в лечении и предупреждении рецидивов других герпесвирусных инфекций: вируса простого герпеса, Varicella zoster, цитомегаловируса; вирусного гепатита В, С, заболеваний, развивающихся на фоне ВИЧ-инфекций. Проф. М.С. Савенковой проведено сравнительное исследование эффективности различных противовирусных препаратов (ацикловир — 14 случаев, арбидол — 12, Изопринозин — 22, циклоферон — 10) при лечении 58 детей с рецидивирующими заболеваниями респираторного тракта герпесвирусной (смешанной) этиологии [18]. Группы детей были рандомизиро-ваны по возрасту и основным диагнозам. Как показали проведенные через два месяца исследования, лучший результат был получен при лечении детей Изопринозином — эффективность составила 77 %. При лечении другими препаратами она была значительно ниже: ацикловиром — 50 %, арбидолом — 33 %, циклофероном — 30 %. Автор делает вывод, что для лечения детей с герпесвирусными и смешанными инфекциями одним из препаратов выбора в настоящее время следует считать Изопринозин.
Рекомендуемая доза Изопринозина взрослым — 6—8 таблеток в день. Детям в возрасте после года — 50 мг/кг массы тела в сутки в 2—4 приема в течение 5—10—15 дней. При хронических персистирующих инфекциях (группа герпесвирусов, вирусы гепатита и т.д.) препарат применяется курсами по 10 дней с промежутками в 10 дней в течение месяца.
Препарат малотоксичен, хорошо переносится, может применяться больными, которым противопоказаны другие препараты такого типа, например, при склеродермии, хронической недостаточности кровообращения. За более чем 30-летний период применения Изопринозина, по данным Newport Pharmaceuticals Ltd, не зарегистрировано случаев серьезных побочных эффектов. При этом 1,25 млрд таблеток препарата было назначено 20 млн пациентам — в среднем по 3 г в день в течение 10 дней.
С целью профилактики и лечения ОРВИ, особенно в группе часто и длительно болеющих детей, Изопринозин назначается из расчета 50 мг/кг в сутки 2—4 раза в день в течение 10 дней. Для достижения наибольшей эффективности лечение лучше начинать при первых симптомах заболевания или в первые сутки инфицирования. Изопринозин применяется как для монотерапии, так и в схемах комплексного лечения с антибиотиками и другими препаратами.
Таким образом, применение Изопринозина у детей при ОРВИ способствует уменьшению вирусной нагрузки, снижению вирусемии, усилению элиминации вирусов, сокращению продолжительности болезни, уменьшению риска возникновения осложнений и повторного инфицирования, ограничению назначений антибиотиков, восстанавлению функций иммунной системы.
Список литературы
1. World Health Organization. Cough and cold remedies for the treatment of acute respiratory infections in young children. WHO/FCH/CAH/01.02. WHO, 2001.
2. Jacobs R.F. Judicious use ofantibiotics for common pediatric respiratory infections// Pediatr. Infect.Dis. J. — 2000. — 19(9). — 938-943.
3. Gendrel D. Pneumonies communautaires de l'enfant: etiologie et traitement // Arch. Pediatr. — 2002. — 9(3). — 278288.
4. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа Союза педиатров России. — М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002.
5. Макарова З.С. Оздоровление и реабилитация часто болеющих детей в дошкольном учреждении/ З.С. Макарова, Л.С. Голубева. — М.: Гуманит. изд. центр ВЛАДОС, 2004. — 270 с.
6. Бережной В.В. Иммунокоррекция в педиатрии // Здоровье Украины. — 2004. — № 108. — С. 25.
7. Connolly M.A. Measuring quality of life in paediatric patients/M.A. Connolly, J.A. Johnson//Pharmacoeconomics. — 1999. — № 16(6). — P. 605-625.
8. Романцов М.Г. Часто болеющие дети: современная фармакотерапия / М.Г. Романцов, Ф.И. Ершов. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2006. — 192 с.
9. Реабилитация в закрытых детских учреждениях часто болеющих детей с маркерами активности герпетических инфекций / В. Краснов, А. Кулова, Е. Кулова [и др.] // Врач. — 2007. — № 12. — С. 68-70.
10. Быоконова Л.А. Критери дiагностики та передбачен-ня перебщ герпетично'1 мжстннфекци у дiтей раннього вжу: Автореф. дис... канд. мед. наук: 14.01.10. — К., 1999. — 21 с.
11. Симованьян Э.Н. Часто болеющие дети: оптимизация программы лечения / Э.Н. Симованьян, В.Б. Денисенко, А.В. Григорян//Педиатрия. — 2007. — Т. 86, № 4. — С. 79-85.
12. Профилактика, диагностика и лечение неонатально-го герпеса: методические рекомендации Российской Ассоциации специалистов перинатальной медицины / Н.Н. Володин, Г.М. Дементьева, А.П. Никонов [и др.]// Рос. вест. перина-тол. и педиатр. — 2001. — № 3. — С. 17-19.
13. Застосування препаратiв специфiчних iмуноглобулiнiв для лжування герпесвiрусних iнфекцiйних захворювань у дiтей / С. О. Крамарев, О.В. Виговська, Н.Г. Литвиненко [та iн.] // Современная педиатрия. — 2006. — № 1(10). — С. 127-132.
14. Kenneson A. Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus (CMV) infection / A. Kenneson, M.J. Cannon // Rev. Med. Virol. — 2007. — Vol. 17, № 4. — P. 253-276.
15. Шамшева О.В. Особенности вакцинации детей с хроническими заболеваниями: Автореф. дис... д-ра мед. наук. — М, 2001. — 40 с.
16. Селькова Е.П., Семененко Т.А., Горбачев И.А. Применение Оциллококцинума для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ//Инфекционные болезни. — 2005. — 3(4). — 74-87.
17. Крамарев С.А., Выговская О.В., Палатна Л.А., Шпак И.В. Эффективность применения препарата Гропри-нозин в комплексном лечении больных инфекционный монону-клеоз// Здоровье Украины. — 2007. — №2/1. — С. 3-13.
18. Савенкова М.С. Многоликая острая респираторная инфекция: от основных возбудителей к выбору препаратов // Лечащий врач. — 2011. — № 3. — С. 25-29.
19. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Седова М.С. и др. Клинико-иммунологическая эффективность применения инозина пранобекс при острых респираторных инфекциях у детей с атопической бронхиальной астмой // Педиатрическая фармакология. — 2010. — Т. 7, № 3. — С. 98-105.
20. Сергеев Ю.В., Малышев А.Ю., Сергеев А.Ю. Изоприно-зин в терапии больных атопическим дерматитом//Иммунология, аллергология и инфектология. — 1999. — № 1. — С. 53-57.
21. Маркова Т.П. Применение изопринозина для профилактики повторных респираторных инфекций у часто болеющих детей// Фарматека. — 2009. — № 6. — С. 46-49.
22. Симованьян Э.Н., Денисенко В.Б., Сарычев А.М., Григорян А.В. Хроническая инфекция вируса Эпштейна-Барр у детей: современные аспекты диагностики и лечения// СотИБит Medicum. — 2006. — Т.8, № 2.
23. Осидак Л.В., Зарубаев В.В., Образцова Е.В., Эрман Е.С., Дриневский В.П. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей //Детские инфекции. — 2008. — № 4. — С. 35-41.
24. Симованьян Э.Н., Сизякина Л.П., Сарычев А.М., Денисенко В.Б. Хроническая Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей: комплексная терапия и возможности интенсификации лечения // Доктор.Ру. — 2006. — 2. — 37-44.
Получено 15.07.11 □
Юл1ш C.I., Чернишова O.e., Кривущев Б.!., Ярошенко С.Я., Аблова e.I.
Донецький нацюнальний медичний унверситет 1м. М. Горького
ПРОТИВ|РУСЖ ЗАСОБИ В ЛкУВАНЖ i ПРОФ^АКТИЦ ГОСТРИХ РЕСШРАТОРНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ У ДЛЕЙ, ЯК ЧАСТО i ТРИВАЛО ХВОРАТЬ
Резюме. У робота розглянуп особливост перебпу гострих рестраторних шфекцш у дней, зокрема у rpyni тих, яы часто i тривало хворшть, з описанням метода ix профшактики й етюпатогенетичного лшування 1зопринозином.
Kro40Bi слова: re^pi рестраторш шфекци, дни, 1зопринозин.
Yulish Ye.!., Chernyshova O.Ye., KrivuschevB.I., Yaroshenko S.Ya., Abilova Ye.!.
Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Ukraine
ANTIVIRAL AGENTS IN TREATMENT AND PREVENTION OF ACUTE RESPIRATORY DISEASES IN FREQUENTLY AND CHRONICALLY ILL CHILDREN
Summary. The article considers the features of course of acute respiratory infections in children, particularly in group of frequently and chronically ill, with description of methods of their prophylaxis and etiopathogenetic treatment with Izoprinozin.
Key words: acute respiratory infections, children, Izoprinozin.
