CC BY
353
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 615.371:616-006-092.18
М. Б. Дюкалова
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ВАКЦИНЫ
НА ОСНОВЕ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ
Новосибирский государственный университет, Новосибирск
Контактная информация
Дюкалова Мария Борисовна, стажер-исследователь
адрес: 630090, Новосибирск, ул. Жемчужная, 32-10; тел. +7(383)363-4795
e-mail: dukerman@mail.ru
Статья поступила 21.10.2012, принята к печати 31.10.2012.
Резюме
Противоопухолевая вакцинотерапия подразумевает активацию специфического Т- и В-клеточного иммунитета, способного бороться с опухолями небольшого размера (на ранней стадии развития или оставшейся после основного лечения), что приводит к элиминации опухолевых клеток, стабилизации заболевания и предупреждает раннее возникновение рецидивов и метастазов. Использование опухолевых клеток, лишенных способности делиться, и их производных в качестве источников ОАА является одним из подходов, позволяющих активировать противоопухолевый иммунитет. Дополнительные приемы, такие как введение иммуномодуляторов, необходимы для преодоления иммунологической толерантности и для усиления ответа. Данный обзор посвящен экспериментальным подходам, осуществляемым при разработке противоопухолевых вакцин на основе целых опухолевых клеток различного происхождения, а также производных опухолевых клеток.
Ключевые слова: противоопухолевые вакцины, клеточные вакцины, активная иммунотерапия.
M.B. Dyukalova
ANTICANCER VACCINES BASED
ON WHOLE TUMOR CELLS OR THEIR DERIVATES
Novosibirsk State University
Abstract
Anticancer vaccine therapy involves the activation of specific T- and B-cell immunity that can fight small tumors (in the early stage of development or remaining after primary treatment), which leads to the elimination of tumor cells, disease stabilization and prevents early recurrence and development of metastases. Using tumor cells without division potential and their derivates as a source of tumor-associated antigens (TAA) is one of the approaches that activate endogenous antitumor immunity. Additional techniques, such as introduction of immunomodulators, are required to overcome immunological tolerance and strengthen the response. This review is about approaches in development of anticancer vaccines based on tumor cells of different origin, as well as derivates of tumor cells.
Key words: anticancer vaccines, cell vaccines, active immunotherapy.
Введение
В 1970-е гг. были сделаны первые попытки провести иммунотерапию посредством введения инактивированных облучением опухолевых клеток. В единичных случаях наблюдалась полная или частичная регрессия заболевания [40; 47], в то время как эффект ожидался гораздо более значительным. Это привело к некоторой паузе в разработке этого метода [6].
Опухолевые клетки, которые используются для создания вакцин, могут быть аутологичного происхождения (в таком случае вакцина готовится индивидуально для каждого пациента из его клеточного материала), могут быть составлены из нескольких линий опухолевых клеток (аллогенные) или из клеток опухолей животного происхождения (ксеногенные). Клетки, из которых делается вакцина, лишают способности к делению инактивацией физическим (облучением, несколькими циклами заморозки-разморозки) или химическим (митоми-цин С) воздействием.
Разработка вакцин на основе опухолевых клеток потребовала также развития подходов, позволяющих усилить возникающий иммунный ответ. Главными целями таких приемов являются активация ДК, макрофагов и Т-хелперов, устранение эффекта супрессии ИС растущей опухолью, обеспечение корректной антигенной презентации, преодоление толерантности ИС к опухолевым антигенам.
Терапия
аутологичными опухолевыми клетками
Поскольку было показано, что введение просто аутологичных опухолевых клеток не приводит к значительному клиническому эффекту [35; 80; 44] из-за низкой иммуногенности, были разработаны методы модификации таких клеток введением генов белков главного комплекса гистосовместимости (HLA) [20; 62], костимулирующих и адгезивных молекул, цитокинов (интерлейкинов, фактора некроза опухоли, факторов роста и дифференцировки), интерферонов, а также присоединением гаптенов (динитрофенол, формалин).
В 2004 г. завершились рандомизованные клинические испытания аутологичной вакцины ОпеоУах, вводимой пациентам, страдающим раком толстой кишки (РТК) после циторедуктивной операции. В качестве адъюванта использовали БЦЖ, которая повышает эндогенное производство ИФН-у и способствует активации ДК и Т-клеток в лимфоузлах, дренирующих место введения вакцины [49].
Для пациентов со II стадией заболевания были показаны статистически значимые увеличение времени до прогрессирования показателей общей и безрецидивной выживаемости, а также была представлена экономическая целесообразность использования вакцины для лечения таких пациентов. У больных с III стадией РТК ОиеоУах оказалась неэффективна [25; 36; 78; 80]. Данный подход был использован также для испытания вакцин, вводимых с БЦЖ, пациентам с метастазирующей меланомой [27], почечно-клеточным раком [26; 32], метастатическим или рецидивирующим раком простаты [19], В-клеточной хронической лимфоцитарной лейкемией [39]. Проведенные исследования показали, что аутологичные вакцины в комбинации с БЦЖ безопасны, хорошо переносимы и приводят к развитию клеточного иммунитета у пациентов, не имеющих проявлений заболевания после удаления основной массы опухоли, что коррелирует с наличием кожной реакции ГЗТ на введение аутологичных клеток подкожно.
Другой подход реализован при создании вакцин, модифицированных гаптенами. Подходящим примером является вакцина на основе аутологичных опухолевых клеток, фиксированных в формалине, созданная в Китае [60]. Клинические исследования показали эффективность данной вакцины в предотвращении послеоперационных рецидивов гепатоклеточной карциномы у пациентов, имеющих опухоль небольшого размера (снижение риска повторного развития рака на 81 %, статистически значимые увеличение времени до рецидива, безрецидивная и общая выживаемости) [48], а также безопасность в испытаниях у больных глиобла-стомой [42]. В настоящее время действие вакцины изучается в сочетании с лучевой терапией и хирургией, планируются серьезные клинические испытания [56; 76]. Другой гаптен, которым может быть модифицирована аутологичная вакцина, - динитрофенол [16; 17]. Для пациенток с раком яичников и меланомой М-уах в сочетании с БЦЖ показала увеличение безрецидивной и общей выживаемости по сравнению с контрольной группой, не получавшей иммунотерапию после лимфаденэктомии [16]. В метастазах больных меланомой была обнаружена воспалительная реакция, обусловленная, главным образом, скоплением в них СБ8+Т-лимфоцитов, активно вырабатывающих ИФН-у. В этих исследованиях у 11 из 83 пациентов развился клинический противоопухолевый ответ, выразившийся в полной (2 человека), частичной (4 человека) и смешанной (5 человек) регрессии метастазов [18].
Принципиально отличается подход, использующий генетически модифицированные опухолевые клетки. В настоящее время наиболее изученной является аутологичная вакцина в-УАХ, клетки которой продуцируют ГМ-КСФ, считающийся одним из самых сильных иммуностимуляторов, влияющий на антигенную презентацию ДК и макрофагов, координирующий функционирование В- и Т-лимфо-цитов, НК. Трансфекция клеток может быть произведена различными способами: экспрессионными плазмидами, нанесенными на золотые частицы, с
помощью генной пушки [52], в составе вирусных векторов, не способных к репликации, таких как ретровирусы [73], аденовирусы [74], вирус Семли-ки Форест [84], вирус Сендай [41]. В настоящее время наибольшая эффективность трансфекции не признана ни за одним из указанных видов, поэтому выбор векторной системы обусловлен по большей части удобством для исследователей. Вакцины на основе аутологичных клеток, модифицированных ГМ-КСФ, способствуют развитию
Т-клеточного иммунитета, инфильтрации Т-лимфо-цитов метастазов и основной опухоли. Вакцина активировала специфический Т-клеточный иммунитет не только при введении больным меланомой, которая традиционно считается иммуногенной опухолью, но и при введении больным немелкоклеточным раком легкого [58; 66; 85]. Некоторые исследователи совместно с геном ГМ-КСФ трансфицировали аутологичные опухолевые клетки геном CD40L (рецептор СБ40, обеспечивающий взаимодействие активированного Т-лимфоцита с антиген-презентирующей клеткой (АПК)) [24], генами р53 «дикого» типа и костимулирующей молекулы В7-1 [63]. Вакцина на основе клеток, модифицированных трансфекцией только геном В7-1, на II стадии клинических испытаний привела в 64 % случаев к стабилизации заболевания, 3 % - полному ответу, 5 % - частичному ответу, а в 28 % наблюдалась прогрессия заболевания [30].
В то время, как вышеописанные подходы непосредственно усиливают иммунный ответ благодаря стимуляции АПК и Т-лимфоцитов, введение генетической конструкции, кодирующей антисмы-словую последовательность гена трансформирующего фактора роста Я (ТФР-Я), приводит к схожему эффекту путем инактивации ТФР-Я в месте введения вакцины и, таким образом, к локальной активации ДК [29]. ТФР-Я является сильным системным иммуносупрессором, выделяемым опухолью и подавляющим активность ДК в презентации антигена, миграции в дренирующие лимфатические узлы и стимуляции опухоль-специфичных Т-лимфоцитов [46]. Как указано выше, такая вакцина, ингибируя ТФР-Я на 53-98 %, способна вызвать локальную активацию ДК с их последующей миграцией в Т-зависимые зоны лимфоузлов и стимуляцией эффекторных клеток [29]. Котрансфициро-ванные геном ГМ-КСФ и антисмысловой последовательностью ТФР-Я аутологичные клетки также показали способность индуцировать клеточный иммунитет, связанный со стабилизацией болезни и увеличением общей выживаемости [61].
В России на стадии клинических испытаний находится аутологичная вакцина из опухолевых клеток, трансфицированных геном Tag-7, продукт которого является мощным хемоаттрактантом, а также фактором стимуляции созревания ДК [45]. Доклинические исследования на животных продемонстрировали преимущество трансфекции геном Tag-7 перед ГМ-КСФ в увеличении общей продолжительности жизни [3]. I фаза испытаний уже завершена, в ее ходе установлена безопасность вакцины и выявлена положительная динамика активационных маркеров и НК [5].
Ряд исследователей показали, что ксеногени-зация аутологичных опухолевых клеток приводит к повышению специфического иммунного ответа на ОАА. Так, С. Май^ег и соавт. в своих экспериментах на мышах показали значительное усиление противоопухолевого иммунитета при введении аутологичных клеток, модифицированных человеческим гомологом гена тирозиназа-связанного белка
1, или клеток насекомых, модифицированных мышиным геном этого белка [57]. В Германии активно исследуется возможность повышения опухоль-специфического иммунитета путем вирусной ксе-ногенизации. В исследованиях на модели мышиной лимфомы была показана сильная индукция противоопухолевого ЦТЛ и Т-хелперного ответа при введении клеток, инфицированных невирулентным штаммом вируса болезни Ньюкасла (вбН), особенно в сочетании с невысокими дозами ИФН [67; 81; 82]. Авторы также выяснили, что для реализации подобного эффекта необходимо, чтобы вирус не инфицировал клетку, а лишь связывался с ее поверхностью благодаря молекулам гемагглютинина и нейраминидазы [68]. Для пациентов с хирургически удаленным РТК было показано увеличение 2летней выживаемости при введении аутологичной вакцины, ксеногенизированной вбН (97,9 %, в контрольной группе - 73,8 %, в группе, получавшей аутологичные клетки в смеси с БЦЖ, - 66,7 %) [59]. 5-летняя выживаемость среди пациентов с реакцией ГЗТ, проявляемой в виде уплотнения более 5 мм, составила 80 %, а с уплотнением меньше 5 мм -лишь 30 %. 1-летняя выживаемость пациентов, получавших иммунотерапию без резекции РТК IV степени, составила 96 %.
Показано также, что усиление иммунного ответа происходит за счет активации значительного количества НК [50]. У больных метастатическим раком ободочной кишки после удаления печеночных метастазов с последующей иммунотерапией отмечено повышение ОВ и БРВ [69].
Хорошие результаты в клинике продемонстрировала аутологичная вакцина, иммуногенность которой значительно повышалась при добавлении фильтрата культуральной жидкости, в которой выращивались бактерии рода Bacillus [7]. За последнее десятилетие было проведено большое количество клинических испытаний, показавших эффективность данного подхода в увеличении ОВ и БРВ, уменьшения частоты метастазирования для больных РТК [4; 8], раком легкого [9] и желудка [2; 15], почечно-клеточным раком [12], раком молочной железы (протоковым или дольковым) [1; 11]. Стоит отметить хорошую переносимость такой вакцины, отсутствие значительных побочных эффектов, требующих дополнительного вмешательства со стороны врачей.
Преимущества вакцин из аутологичных опухолевых клеток заключаются в том, что они содержат спектр опухолевых антигенов конкретного пациента, которые не требуют предварительной идентификации, а также HLA-генотипирования, и обладают способностью активировать все компоненты иммунного ответа. Недостатками таких вакцин являются повышенная стоимость (из-за трудоемкого приготовления индивидуальной вакцины), сложные условия стандартизации и сохранения стабильности, возможное развитие аутоиммунных заболеваний из-за содержания в вакцине большого количества нормальных собственных антигенов (однако в ходе клинических испытаний вышеописанных вакцин не было обнаружено токсических реакций выше 2-й степени).
Терапия
аллогенными опухолевыми клетками
Аллогенные опухолевые клетки составляют стабильные клеточные линии и являются источником большого спектра ОАА, которые, как известно, могут быть общими для большого числа опухолей.
Использование аллогенных клеточных линий снимает необходимость приготовления индивидуальной вакцины и позволяет получить количество клеток, достаточное для нескольких иммунизаций, более того, и для серийного производства [23]. Фактом, снижающим потенциальную эффективность данного подхода, является возможное различие БЪА-фенотипа у доноров опухолевых клеток и пациентов, в связи с этим возникает необходимость правильного подбора пациентов для эффективного лечения. После проведения исследований аутологичных вакцин в некоторых случаях были приняты решения по их замене на аллогенные с сохранением особенностей вакцины. Таким образом была изменена в-Уах [43], а также отечественная вакцина, модифицированная геном Tag-7 [3].
Аллогенная вакцина, продуцирующая ГМ-КСФ, в испытаниях НИ фазы на больных раком простаты показала безопасность и иммунологическую активность [72; 77], а в испытаниях на пациентах с удаленной аденокарциномой поджелудочной железы терапия в-Уах в сочетании с 5-фторурацилом привела к активации мезотелин-специфичных CD8+ Т-лимфоцитов, которая коррелировала с показателями безрецидивной выживаемости [51].
Однако, в отличие от аутологичных, немо-дифицированные аллогенные опухолевые клетки имеют способность вызывать выраженный иммунный ответ за счет более легкого преодоления иммунологической толерантности Т-лимфоцитов. Это продемонстрировали испытания вакцины Сапуахш на больных меланомой III и IV степени [37; 38; 54]. Результаты испытаний данной вакцины на пациентах с прогрессирующим РТК также свидетельствует о развитии гуморального и клеточного опухолеспецифического иммунитета, коррелирующего с общей выживаемостью [33]. К сожалению, многоцентровые исследования не подтвердили эффективность вакцины [55].
Ксеногенизация аллогенных опухолевых клеток путем введения гомологичных генов ОАА также является подходом, позволяющим активировать иммунный ответ на собственные антигены. Вакцина, приготовленная из клеток собачьей меланомы 17СМ98, генмодифицированных hgp100, показала свою эффективность в клинических испытаниях на собаках, больных меланомой. Ответ на вакцинацию наблюдался у 35% животных, коррелируя с увеличением выживаемости [14].
Терапия
ксеногенными опухолевыми клетками
Ксеногенные вакцины, составленные из опухолевых клеток животных, позволяют в значительной степени преодолеть иммунологическую толерантность к ОАА за счет повышенной иммуноген-ности чужеродных антигенов и кросс-реактивности Т-лимфоцитов. Возможность антигенного совпадения обеспечивается тем, что большинство ОАА являются продуктами консервативных генов, характеризующихся высокой степенью гомологии, и незначительных межвидовых различий оказывается достаточно, чтобы активировать кросс-реактивный иммунный ответ, эффекторные клетки которого будут способны распознавать собственные ОАА [10]. На основании этого в НИИ КИ СО РАМН была создана вакцина, состоящая из мышиных опухолевых клеток двух линий: меланомы В16 и легочной карциномы Льюиса. Результаты УН фазы клинических испытаний у пациентов с меланомой IV стадии (40 человек) позволяют утверждать, что
развившийся в ходе вакцинации иммунный ответ оказался эффективней, чем индуцированный описанной выше вакциной Canvaxin. Oбщая 3-летняя выживаемость составила 25% (3% в контрольной группе), а длительный контроль над заболеванием (более 6 месяцев) был отмечен у 66 % пациентов.
Авторы предполагают, что усиление иммунного ответа происходит не только благодаря кроссреактивности Т-клеток, но и из-за присутствия на поверхности большого количества чужеродных антигенов [71]. В большинстве своем они представлены гликопротеинами и гликолипидами [31], на которые у каждого человека есть постоянно циркулирующие антитела, опсонизирующие введенные клетки мыши, тем самым способствуя их усиленному захвату АПК.
Данная полиантигенная вакцина была также испытана на пациентах с РТК и показала способность индуцировать иммунный ответ, коррелирующий с увеличением выживаемости [13; 70].
Терапия
производными опухолевых клеток
К вакцинам, характеризующимся большим спектром не идентифицированных антигенов, относятся также вакцины, приготовленные из лизатов опухолевых клеток (в том числе вирусных онколизатов) или смывов с клеточных линий опухолей.
Лизат аутологичных опухолевых клеток Re-niale был испытан в качестве лечения больных почечно-клеточным раком после радикальной неф-рэктомии. В ходе исследований производился лишь анализ клинических результатов, которые показали увеличение 3-, 5- и 10-летней БРВ и OВ пациентов [44; 53; 64], причем наиболее значительные отличия от контрольной группы обнаружили у пациентов с повышенным риском рецидива (pT3).
Хорошо изученной, но не показавшей значительных клинических результатов на всей популяции больных меланомой, считается вакцина Me-lacine, приготовленная из лизата аллогенных мела-номных клеточных линий с добавлением DETOX в качестве адъюванта (состоит из монофосфорил липида А Salmonella minnesota и осколков клеточной стенки Mycobacterium phlei) [79].
Наибольшее увеличение общей выживаемости наблюдалось среди пациентов, у которых было обнаружено повышение содержания CD57+CD8+ Т-лимфоцитов в крови [28]. Melacine оказался эффективен только для 5-10% больных меланомой, обладающих гаплотипами HLA-A2 или HLA-C3 [75], что указывает на необходимость отбора пациентов для применения данной вакцины.
Oдин из подходов, применяемых для лизиса опухолевых клеток, представляет собой использование литических вирусов, таких как грипп и коровья оспа.
Литература
1. Зайчук В.В., Щепотiн ІБ., Чешук В.Є. та ин. Ефективність застосування протипухлинної аутовакцини в лікуванні хворих з різною морфологічною структурою раку молочної залози // Oнкология. - 2006. - Т. 8, № 1. - С. 70-3.
2. Юрсенко О.В., Чорний В.О., Потебня Г.П. та ин. Клінічні результати імунотерапії аутовакциною хворих на рак шлунка // Український хіміотерапевтичний журнал. - 2005. - № 3-4. - С. 66-70.
3. Киселев С.Л. Современная генная терания: что это такое и каковы ее перспективы? // Практическая онкология. - 2003. - Т. 4, № 3. - С. 167-74.
4. Колесник Е.А., Потебня Г.П., Кикоть В.А. и др. Противоопухолевая аутовакцина в лечении больных распространенным колоректальным раком // Oнкология. - 1999. - № 2. - С. 104—8.
5. Михайлова И.Н., Демидов Л.В., Барышников А.Ю. и др. Клинические испытания аутологичной вакцины на основе опухолевых клеток, модифицированных геном tag-7 // Сибирский онкологический журнал. - 2005. - Т. 1. - С. 23-7.
6. Моисеенко В.М. Возможности вакцинотерапии меланомы кожи // Практическая онкология. - 2001. - № 4. - С. 58-64.
7. Потебня Г.П., Лісовенко Г.С., Чехун В.Ф. Шляхи до впровадження протипухлинних вакцин серії ІЕПOP в клінічну практику онкологічних закладів України // Наука та інновації. - 2009. - Т. 5, № 1. - С. 62-79.
8. Потебня Г.П., Семерников В.А., Хуторной С.В. и др. Влияние противоопухолевой аутовакцины на некоторые показатели иммунного статуса больных с аденокарциномой прямой кишки // Экспериментальная онкология. - 2001. - № 23. - С. 189-92.
Однако, онколизат меланомы вирусом коровьей оспы не привел к развитию значительных клинических эффектов при введении пациентам с меланомой III стадии, показав повышение 2-, 3- и 5-летней выживаемости лишь среди пациентов мужского пола возрастом 44-57 лет [34; 83].
Для лечения меланомы была разработана вакцина на основе смывов с аллогенных клеточных линий [22], содержащая большое количество мелано-ма-ассоциированных антигенов, способных вызвать СБ8+ Т-клеточный ответ независимо от ИЬЛ-гаплотипа пациентов [65]. В клинических испытаниях такая вакцина продемонстрировала увеличение продолжительности жизни пациентов, подвергнутых хирургической резекции меланомы II степени, на 50% по сравнению с историческим контролем. Продолжительность жизни коррелировала с наличием клеточного (увеличение ОВ на 3,7 года, БРВ - на 4,7 года) или гуморального ответа (увеличение среднего интервала до рецидива на 4 года) [21].
Выводы
Вакцины на основе цельных опухолевых клеток или их производных благодаря своей полиантигенно-сти способны индуцировать как гуморальный, так и клеточный противоопухолевый иммунитет. Преимущества использования аутологичных опухолевых клеток заключаются в том, что они содержат спектр опухолевых антигенов конкретного пациента, которые не требуют предварительной идентификации, а также ИЬЛ-генотипирования. Недостатками таких вакцин являются повышенная стоимость (из-за трудоемкого приготовления индивидуальной вакцины), сложные условия стандартизации и сохранения стабильности, невысокая иммуногенность. Использование аллоген-ных и ксеногенных клеточных линий снимает необходимость приготовления индивидуальной вакцины и позволяет получить количество клеток, достаточное для нескольких иммунизаций, более того, и для партийного производства. Фактом, снижающим потенциальную эффективность данного подхода, является возможное различие ИЬЛ-рестрикции у больных доноров опухолевых клеток и пациентов. Также при создании противоопухолевых вакцин разрабатываются приемы, способствующие повышению иммуногенности ОАА, активации АПК и Т-лимфоцитов, ингибированию им-муносупрессирующих факторов, для увеличения эффективности таких вакцин.
9. Потебня Г.П., Смоланка И.И., Лисовенко Г.С. и др. Эффективность иммунотерапии аутовакциной нри лечении больных раком легкого // Oнкология. - 2000. - Т. 2, № 3. - С. 191-4.
10. Селедцов В.И., Селедцова Г.В. Ксеновакцинотерания онкологических заболеваний // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - №
3. - С. 48-57.
11. Скляр С.Ю. Результати комплексного лікування хворих на рак молочної залози з використанням аутовакцинотерапії // Oнкология. -2006. - Т. 8, № 1. - С. 65-9.
12. Терзійський М.В., Клименко І.О., Григоренко В.М. та ин. Протипухлинна аутовакцина у лікуванні хворих на нирково-клітинний рак // Oнкология. - 2006. - Т. 8, № 4. - С. 372-4.
13. Фельде М.А., Самарин Д.М., Ница Н.А. и др. Oценка клеточной иммунореактивности нри ксеновакцинотерании пациентов с IV стадией колоректального рака // Медицинская Иммунология. - 2006. - Т. 8, № 1. - С. 67-72.
14. Alexander A.N., Huelsmeyer M.K., Mitzey A. et al. Development of an allogeneic whole-cell tumor vaccine expressing xenogeneic gp100 and its implementation in a phase II clinical trial in canine patients with malignant melanoma // Cancer Immunol Immunother. - 2006. - 55(4). - P. 433-42.
15. Bazas V.M., Lukyanova N.Y., Lisovenko G.S. et al. Postoperative autovaccinotherapy for patients with gastric cancer and expression of some proteins in tumor tissue // Exp Oncol. - 2009. - 31. - P. 182-4.
16. Berd D., Kairys J., Dunton C. et al. Autologous, hapten-modified vaccine as a treatment for human cancers // Semin Oncol. - 1998. - 25(6). -P. 646-53.
17. Berd D., Maguire H. C.Jr., Schuchter L.M. et al. Autologous hapten-modified melanoma vaccine as postsurgical adjuvant treatment after resection of nodal metastases // J Clin Oncol. - 1997. - 15(6). - P. 2359-70.
18. Berd D., Sato T., Cohn H. et al. Treatment of metastatic melanoma with autologous, hapten-modified melanoma vaccine: regression of pulmonary metastases // Int J Cancer. - 2001. - 94(4). - P. 531-9.
19. BergerM., KreutzF.T., Horst J.L. et al. Phase I study with an autologous tumor cell vaccine for locally advanced or metastatic prostate cancer // J Pharm Pharm Sci. - 2007. - 10(2). - P. 144-52.
20. Browning M., Dunnion D. hla and cancer: implications for cancer immunotherapy and vaccination // eur j immunogenet. - 1997. - 24(4). - p. 293-312.
21. Bystryn J.C. Clinical activity of a polyvalent melanoma antigen vaccine // Recent Results Cancer Res. - 1995. - 139. - P. 337^8.
22. Bystryn J.C., Jacobsen S., Harris M. et al. Preparation and characterization of a polyvalent human melanoma antigen vaccine // J Biol Response Mod. - 1986. - 5(3). - P. 211-24.
23. De Gruijl T.D., van den Eertwegh A.J.M., Pinedo H.M., Scheper RJ. Whole-cell cancer vaccination: from autologous to allogeneic tumor- and dendritic cell-based vaccines // Cancer Immunol Immunother. - 2008. - 57(10). - P. 1569-77.
24. Dessureault S., AlsarrajM., McCarthy S. et al. A GM-CSF/CD40L producing cell augments anti-tumor T cell responses // J Surg Res. - 2005. -125(2). - P. 173-81.
25. Diederichsen A.C., Stenholm A.C., Kronborg O. et al. Immunisation of colorectal cancer patients with autologous tumour cells // Oncol Rep. -1998. - 5(4). - P. 823-6.
26. Dillman R.O., Barth N.M., VanderMolen L.A. et al. Treatment of kidney cancer with autologous tumor cell vaccines of short-term cell lines derived from renal cell carcinoma // Cancer Biother Radiopharm. - 2001. - 16(1). - P. 47-54.
27. Dillman R.O., Nayak S.K., Barth N.M. et al. Clinical experience with autologous tumor cell lines for patient-specific vaccine therapy in metastatic melanoma // Cancer Biother Radiopharm. - 1998. - 13(3). - P. 165-76.
28. Elliott G.T., McLeodR.A., Perez J., von Eschen K.B. Interim results of a phase II multicenter clinical trial evaluating the activity of a therapeutic allogeneic melanoma vaccine (theraccine) in the treatment of disseminated malignant melanoma // Semin Surg Oncol. - 1993. - 9(3). - P. 264-
72.
29. Fakhrai H., Mantil J.C., Liu L. et al. Phase I clinical trial of a TGF-beta antisense-modified tumor cell vaccine in patients with advanced glyoma // Cancer Gene Ther. - 2006. - 13(12). - P. 1052-60.
30. Fishman M., Hunter T.B., Soliman H. et al. Phase II trial of B7-1 (CD-86) transduced, cultured autologous tumor cell vaccine plus subcutaneous interleukin-2 for treatment of stage IV renal cell carcinoma // J Immunother. - 2008. - 31(1). - P. 72-80.
31. Galili U. Interaction of the natural anti-Gal antibody with alpha-galactosyl epitopes: a major obstacle for xenotransplantation in humans // Immunol Today. - 1993. - 14(10). - P. 480-2.
32. Galligioni E., Quaia M., Merlo A. et al. Adjuvant immunotherapy treatment of renal carcinoma patients with autologous tumor cells and bacillus Calme^e-Gu^in: five-year results of a prospective randomized study // Cancer. - 1996. - 77(12). - P. 2560-6.
33. Habal N., Gupta R.K., Bilchik A.J. et al. CancerVax, an allogeneic tumor cell vaccine, induces specific humoral and cellular immune responses in advanced colon cancer // Ann Surg Oncol. - 2001. - 8(5). - P. 389-401.
34. Hersey P., Coates A.S., McCarthy W.H. et al. Adjuvant immunotherapy of patients with high-risk melanoma using vaccinia viral lysates of melanoma: results of a randomized trial // J Clin Oncol. - 2002. - 20(20). - P. 4181-90.
35. Hoover H.C.Jr., Brandhorst J.S., Peters L.C. et al. Adjuvant active specific immunotherapy for human colorectal cancer: 6,5-year median follow-up of a phase III prospectively randomized trial // J Clin Oncol. - 1993. - 11(3). - Р. 390-9.
36. Hoover H.C.Jr., Surdyke M., Dangel R. B. Delayed cutaneous hypersensitivity to autologous tumor cells in colorectal cancer patients immunized with an autologous tumor cell: Bacillus Calme^-Gu^in vaccine // Cancer Research. - 1984. - 44(4). - P. 1671-6.
37. Hsueh E.C., Essner R., Foshag L.J. et al. Prolonged survival after complete resection of disseminated melanoma and active immunotherapy with a therapeutic cancer vaccine // J Clin Oncol. - 2002. - 20(23). - P. 4549-54.
38. Hsueh E.C., Morton D.L. Antigen-based immunotherapy of melanoma: Canvaxin therapeutic polyvalent cancer vaccine // Semin Cancer Biol. -2003. - 13(6). - P. 401-7.
39. Hus I., Kawiak J., Tabarkiewicz J. et al. Immunotherapy with irradiated autologous leukemic cells in patients with B-CLL in early stages // Oncol Rep. - 2008. - 20(2). - P. 443-51.
40. IkonopisovR.L., LewisM.G., Hunter-craig I.D. et al. Autoimmunization with irradiated tumour cells in human malignant melanoma // br med j. - 1970. - 2(5712). - p. 752-4.
41. Inoue H., Iga M., Nabeta H. et al. Non-transmissible Sendai virus encoding granulocyte macrophage colony-stimulating factor is a novel and potent vector system for producing autologous tumor vaccines // Cancer Sci. - 2008. - 99(11). - P. 2315-26.
42. Ishikawa E., Tsuboi K., Yamamoto T. et al. Clinical trial of autologous formalin-fixed tumor vaccine for glioblastoma multiforme patients // Cancer Sci. - 2007. - 98(8). - P. 1226-33.
43. Jaffee E.M., Hruban R.H., Biedrzycki B. et al. Novel allogeneic granulocyte-macrophage colony-stimulating factor-secreting tumor vaccine for pancreatic cancer: a phase I trial of safety and immune activation // J Clin Oncol. - 2001. - 19(l). - P. 145-56.
44. Jocham D., Richter A., Hoffmann L. et al. Adjuvant autologous renal tumour cell vaccine and risk of tumour progression in patients with renalcell carcinoma after radical nephrectomy: phase III, randomised controlled trial // Lancet. - 2004. - 363(9409). - Р. 594-9.
45. Kiselev S.L., Kustikova O.S., Korobko E.V. Molecular cloning and characterization of the mouse tag7 gene encoding a novel cytokine // J Biol Chem. - 1998. - 273(29). - P. 18633-9.
46. Kobie J.J., Wu R.S., Kurt R.A. et al. Transforming growth factor beta inhibits the antigen-presenting functions and antitumor activity of dendritic cell vaccines // Cancer Res. - 2003. - 63(8). - P. 1860-4.
47. Krementz E.T., Samuels M.S., Wallace J.H., Benes E.N. Clinical experiences in immunotherapy of cancer // surg gynecol obstet. - 1971. -133(2). - p. 209-17.
48. Kuang M., Peng B.G., Lu M.D. et al. Phase II randomized trial of autologous formalin-fixed tumor vaccine for postsurgical recurrence of hepatocellular carcinoma // Clin Cancer Res. - 2004. - 10(5). - P. 1574-9.
49. Li Q., Normolle D.P., Sayre D.M. et al. Immunological effects of BCG as an adjuvant in autologous tumor vaccines // Clin Immunol. - 2000. -94(1). - P. 64-72.
50. Liang W., Wang H., Sun T.M.et al. Application of autologous tumor cell vaccine and NDV vaccine in treatment of tumors of digestive tract // World J Gastroenterol. - 2003. - 9(3). - P. 495-8.
51. Lutz E., Yeo C.J., Lillemoe K.D. et al. A lethally irradiated allogeneic granulocyte-macrophage colony stimulating factor-secreting tumor vaccine for pancreatic adenocarcinoma. A Phase II trial of safety, efficacy, and immune activation // Ann Surg. - 2011. - 253(2). - P. 328-35.
52. Mahvi D.M., Sondel P.M., Yang N.S. et al. Phase I/IB study of immunization with autologous tumor cells transfected with the GM-CSF gene by
particle-mediated transfer in patients with melanoma or sarcoma // Hum Gene Ther. - 1997. - 8(7). - P. 875-91.
53. May M., Kendel F., Hoschke B. et al. Adjuvante autologe Tumorvakzine beim Nierenzellkarzinom Gesamttberlebensanalyse mit einem Nach-beobachtungszeitraum von mehr als 10 Jahren // Der Urologe A. - 2009. - 48(9). - P. 1075-83.
54. Morton D. L. Immune response to postsurgical adjuvant active immunotherapy with Canvaxin polyvalent cancer vaccine: correlations with clinical course of patients with metastatic melanoma // Dev Biol (Basel). - 2004. - 116. - P. 209-17.
55. Morton D. L., Mozzillo N., Thompson J. F. et al. An international, randomized, phase III trial of bacillus Calmette-Guerin (BCG) plus allogeneic melanoma vaccine (MCV) or placebo after complete resection of melanoma metastatic to regional or distant sites // J Clin Oncol. - 2007. -25(18S) - P. 8508.
56. Muragaki Y., Maruyama T., Iseki H. et al. Phase I/IIa trial of autologous formalin-fixed tumor vaccine concomitant with fractionated radiotherapy for newly diagnosed glioblastoma. Clinical article // J Neurosurg. - 2011. - 115(2). - P. 248-55.
57. Naftzger C., Takechi Y., KohdaH. et al. Immune response to a differentiation antigen induced by altered antigen: a study of tumor rejection and autoimmunity // Proc Natl Acad Sci USA. - 1996. - 93(25). - P. 14809-14.
58. Nemunaitis J., Nemunaitis J. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor gene-transfected autologous tumor cell vaccine: fo-cus[correction to fcous] on non-small-cell lung cancer // Clin Lung Cancer. - 2003. - 5(3). - P. 148-57.
59. Ockert D., Schirrmacher V., Beck N. et al. Newcastle disease virus-infected intact autologous tumor cell vaccine for adjuvant active specific
immunotherapy of resected colorectal carcinoma // Clin Cancer Res. - 1996. - 2(1). - P. 21-8.
60. Ohno T. Autologous formalin-fixed tumor vaccine // Curr Pharm Des. - 2005. - 11(9). - P. 1181-8.
61. Olivares J., Kumar P., Yu Y. Phase I trial of TGF-beta 2 antisense GM-CSF gene-modified autologous tumor cell (TAG) vaccine // Clin Cancer Res. - 2011. - 17(1). - P. 183-92.
62. Pulaski B.A., Ostrand-rosenberg S. Reduction of established spontaneous mammary carcinoma metastases following immunotherapy with major histocompatibility complex class ii and b7.1 cell-based tumor vaccines // cancer res. - 1998. - 58(7). - p. 1486-93.
63. Ren S.P., Wu C.T., Huang W.R. et al. Adenoviral-mediated transfer of human wild-type p53, GM-CSF and B7-1 genes results in growth sup-
pression and autologous anti-tumor cytotoxicity of multiple myeloma cells in vitro // Cancer Immunol Immunother. - 2006. - 55(4). - P. 37585.
64. Repmann R., Goldschmidt A.J., Richter A. Adjuvant therapy of renal cell carcinoma patients with an autologous tumor cell lysate vaccine: a 5-year follow-up analysis // Anticancer Res. - 2003. - 23(2A). - P. 969-74.
65. Reynolds S.R., Celis E., Sette A. et al. HLA-independent heterogeneity of CD8+ T cell responses to MAGE-3, Melan-A/MART-1, gp100, tyrosinase, MC1R, and TRP-2 in vaccine-treated melanoma patients // J Immunol. - 1998. - 161(12). - P. 6970-6.
66. Salgia R., Lynch T., Skarin A. et al. Vaccination with irradiated autologous tumor cells engineered to secrete granulocyte-macrophage colony-stimulating factor augments antitumor immunity in some patients with metastatic non-small-cell lung carcinoma // J Clin Oncol. - 2003. -21(4). - P. 624-30.
67. Schild H., von Hoegen P., Schirrmacher V. Modification of tumor cells by a low dose of Newcastle disease virus. II. Augmented tumor-specific T cell response as a result of CD4+ and CD8+ immune T cell cooperation // Cancer Immunol Immunother. - 1989. - 28(1). - P. 22-8.
68. Schirrmacher V., Haas C., Bonifer R., Ertel C. Virus potentiation of tumor vaccine T-cell stimulatory capacity requires cell surface binding but not infection // Clin Cancer Res. - 1997. - 3(7). - P. 1135-48.
69. Schulze T., Kemmner W., Weitz J. et al. Efficiency of adjuvant active specific immunization with Newcastle disease virus modified tumor cells in colorectal cancer patients following resection of liver metastases: results of a prospective randomized trial // Cancer Immunol Immunother. -2009. - 58(1). - P. 61-9.
70. Seledtsov V.I., Niza N.A., Felde M.A. et al. Xenovaccinotherapy for colorectal cancer // Biomed Pharmacother. - 2007. - 61(2-3). - P. 125-30.
71. Seledtsov V.I., Shishkov A.A., SurovtsevaM.A. et al. Xenovaccinotherapy for melanoma // Eur J Dermatol. - 2006. - 16(6). - P. 1-7.
72. Simons J. W., Carducci M.A., Mikhak B. et al. Phase I/II trial of an allogeneic cellular immunotherapy in hormone-nanve prostate cancer // Clin Cancer Res. - 2006. - 12(11), Pt. 1. - P. 3394^01.
73. Simons J. W., Jaffee E.M., Weber C.E. et al. Bioactivity of autologous irradiated renal cell carcinoma vaccines generated by ex vivo granulocyte-macrophage colony-stimulating factor gene transfer // Cancer Res. - 1997. - 57(8). - P. 1537^6.
74. Soiffer R., Hodi F.S., Haluska F. et al. Vaccination with irradiated, autologous melanoma cells engineered to secrete granulocyte-macrophage colony-stimulating factor by adenoviral-mediated gene transfer augments antitumor immunity in patients with metastatic melanoma // J Clin Oncol. - 2003. - 21(17). - P. 3343-50.
75. Sosman J.A., Sondak V.K. Melacine: an allogeneic melanoma tumor cell lysate vaccine // Expert Rev Vaccines. - 2003. - 2(3). - P. 353-68.
76. Todoroki T., Kondo T., Sugahara S. et al. Long-term survivor of relapsed MFH on the thigh treated with autologous formalin-fixed tumor vaccine (AFTV) combined with limb-sparing surgery and radiotherapy // World J Surg Oncol. - 2011. - 9. - P. 96.
77. Urba W.J., Nemunaitis J., Marshall F. et al. Treatment of biochemical recurrence of prostate cancer with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor secreting, allogeneic, cellular immunotherapy // J Urol. - 2008. - 180(5). - P. 2011-7.
78. Uyl-de Groot C.A., Vermorken J.B., Hanna M.G.Jr. et al. Immunotherapy with autologous tumor cell-BCG vaccine in patients with colon cancer: a prospective study of medical and economic benefits // Vaccine. - 2005 - 23(17-18). - P. 2379-87.
79. Vaishampayan U., Abrams J., Darrah D. et al. Active immunotherapy of metastatic melanoma with allogeneic melanoma lysates and interferon alpha // Clin Cancer Res. - 2002. - 8(12). - P. 3696-701.
80. Vermorken J.B., Claessen A.M., van Tinteren H. et al. Active specific immunotherapy for stage II and stage III human colon cancer: a randomised trial // Lancet. - 1999. - 353(9150). - P. 345-50.
81. Von Hoegen P., Weber E., Schirrmacher V. Modification of tumor cells by a low dose of Newcastle disease virus. Augmentation of the tumor-specific T cell response in the absence of an anti-viral response // Eur J Immunol. - 1988. - 18(8). - P. 1159-66.
82. Von Hoegen P., Zawatzky R., Schirrmacher V. Modification of tumor cells by a low dose of Newcastle disease virus. III. Potentiation of tumor-specific cytolytic T cell activity via induction of interferon-alpha/beta // Cell Immunol. - 1990. - 126(1). - P. 80-90.
83. Wallack M.K., Sivanandham M., Balch C.M. et al. Surgical adjuvant active specific immunotherapy for patients with stage III melanoma: the final analysis of data from a phase III, randomized, double-blind, multicenter vaccinia melanoma oncolysate trial // J Am Coll Surg. - 1998. -187(1). - P. 69-77.
84. Withoff S., Glazenburg K.L., van Veen M.L. et al. Replication-defective recombinant Semliki Forest virus encoding GM-CSF as a vector system for rapid and facile generation of autologous human tumor cell vaccines // Gene Ther. - 2001. - 8(20). - P. 1515-23.
85. Wittig B., Mbrten A., Dorbic T. Therapeutic vaccination against metastatic carcinoma by expression-modulated and immunomodified autologous tumor cells: a first clinical phase I/II trial // Hum Gene Ther. - 2001. - 12(3). - P. 267-78.
