CC BY
0
Раздел - обзоры, лекции
Противоопухолевые вакцины. Литературный обзор
1 12 3 2 2 2
Боженко В.К., ' Ранджит Р., Ригер А.Н., Запиров Г.М., Кунда М.А., Пархоменко Р.А.,
2 1 2 4
Подольская М.В., Кудинова Е.А., , Каприн А.Д.
!ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства Здравоохранения Российской Федерации, г. Москва 117997, ул. Профсоюзная, 86
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов», Москва 117198, ул. Миклухо-Маклая, 6 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского» (ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского), Москва 129110, 61/2 4ФГБУ МНИО им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «МНИЦ Радиологии» Министерства Здравоохранения Российской Федерации, Москва 125284, 2-й Боткинский проезд, 3 Информация об авторах
Боженко Владимир Константинович - д.м.н., профессор, заслуженный врач России, заведующий отделом молекулярной биологии и экспериментальной терапии опухолей ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8351-8152
Ранджит Раджеш - врач онколог, аспирант кафедры онкологии и рентгенорадиологии ФГАОУ ВО «РУДН», ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4255-4197
Ригер Александра Николаевна - врач онколог в ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2076-2016
Запиров Гаджимурад Магомедович - к.м.н., доцент кафедры онкологии и рентгенорадиологии медицинского института ФГАОУ ВО «РУДН», ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2347-4615
Кунда Михаил Александрович - к.м.н., доцент кафедры онкологии и рентгенорадиологии медицинского института ФГАОУ ВО «РУДН»
Пархоменко Роман Алексеевич - д.м.н., профессор кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии ФГАОУ ВО «РУДН», ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9249-9272 Подольская Мария Владимировна - к.м.н., доцент кафедры онкологии и рентгенорадиологии медицинского института ФГАОУ ВО «РУДН», ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0453-6956 Кудинова Елена Александровна - к.м.н., заведующая клинико-диагностической лаборатории ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5530-0591
Каприн Андрей Дмитриевич - д.м.н., профессор, академик РАН, заслуженный врач РФ, Генеральный директор ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, директор МНИОИ имени П.А. Герцена, главный внештатный онколог Минздрава России, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8784-8415 Контактное лицо:
Ранджит Раджеш, e-mail: rajesh.ranjit@mail.ru Резюме
Разработку вакцин можно, без преувеличения, считать одним из самых значимых достижений современной науки в области медицины, что позволило в значительной мере снизить заболеваемость населения по всему миру. На сегодняшний день клинические исследования в этой сфере все еще продолжаются. Вакцины все чаще используются не только в борьбе с вирусными заболеваниями, но и с онкологическими заболеваниями. Некоторые вакцины против онкологических заболеваний уже зарегистрированы и активно применяются во многих странах. Однако было немало препятствий перед тем, как противораковые вакцины получили широкую
распространенность в общей врачебной практике. Безусловно, многое еще находится на стадии разработки. Тем не менее, ряд противораковых вакцин в скором времени будет уже представлен на рынке благодаря многообещающим клиническим результатам. В данном литературном обзоре изложена краткая информация об истории создания противораковых вакцин, видах, механизмах их действия, а также о возможных нежелательных явлениях, возникающих на фоне их применения.
Ключевые слова: Токсины Коли, Гардасил, Сипулеуцел-Т, Провенж, NeoVax, Энджерикс В, Рекомбивакс HB
Anti-cancer vaccines. Literature review
1Bozhenko V.K., 1,2Ranjit R., 3Riger A.N., 2Zapirov G.M., 2Kunda M.A., 2Parkhomenko R.A., 2Podolskaya M.V., 1Kudinova E.A., 2,4Kaprin A.D.
1Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86
9
Peoples' Friendship University of Russia (RUDN University), Moscow 117198, Miklukho-Maklaya Str., 6
3Moscow Regional Research and Clinical Institute ("MONIKI"), Moscow 129110, Shepkina Str., 61/2 4Herzen Scientific Research Institute - Branch of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow 125284, 2 Botkinsky proezd, 3 Authors
Bozhenko V.K. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Molecular Biology and Experimental Tumour Therapy of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8351-8152
Ranjit R. - Oncologist, PhD student at the Department of Oncology, Radiology and Nuclear Medicine of the RUDN University, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4255-4197
Riger A.N. - Oncologist at Moscow Regional Research and Clinical Institute ("MONIKI"), ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2076-2016
Zapirov G.M. - PhD, Associate Professor at the Department of Oncology, Radiology and Nuclear Medicine of the RUDN University, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2347-4615 Kunda M.A. - PhD, Associate Professor at the Department of Oncology, Radiology and Nuclear Medicine of the RUDN University
Parkhomenko R.A. - Doctor of Medical Sciences, Professor at the Department of Oncology, Radiology and Nuclear Medicine of the RUDN University, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9249-9272
Podolskaya M.V. - PhD, Associate Professor at the Department of Oncology, Radiology and Nuclear
Medicine of the RUDN University, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0453-6956
Kudinova E.A. - PhD, Head of the Clinical Diagnostic Laboratory of the FSBI "Russian Scientific
Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, ORCID:
https://orcid.org/0000-0002-5530-0591
Kaprin A.D. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Academician of the Russian Academy of
Sciences, General Director of the FSBI "NMIC of Radiology" of the Ministry of Healthcare of the
Russian Federation, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8784-8415
Corresponding author
Ranjit Rajesh, e-mail: rajesh.ranjit@mail.ru
Summary
The development of vaccines can be considered as one of the most significant achievements of modern science in the field of medicine, which has significantly reduced the mortality rate of the population around the world. To date, clinical research in this area is still ongoing. Vaccines are increasingly being used not only in the fight against viral diseases, but also with oncological diseases. Some vaccines against cancer have already been registered and are actively used in many countries. However, there were many obstacles before cancer vaccines became widespread in general medical practice. Of course, much is still under development. However, a number of anti-cancer vaccines will soon be on the market thanks to promising clinical results. This literature review provides brief information about the history of the creation of anti-cancer vaccines, types, mechanisms of their action, as well as possible adverse events that occur against the background of their use.
Keywords: Coley's toxins, Gardasil, Sipuleucel-T, Provenge, NeoVax, Engerix B, Recombivax HB Введение
С появлением передовых медицинских технологий все больше исследований направлены на разработку противораковых вакцин как нового и перспективного метода лечения пациентов со злокачественными новобразованиями. Важными преимуществами такого вида терапии, является то, что она может быть проведена в короткий промежуток времени, с минимальным числом нежелательных явлений и формированием пожизненного иммунитета у вакцинированного пациента [1]. Выделяют два основных вида противораковых вакцин в зависимости от цели их применения: профилактические и лечебные. Профилактические противораковые вакцины используют прежде всего для предотвращения появления злокачественного новообразования на фоне вирусного заболевания. Лечебные противораковые вакцины, напротив, используют при уже установленном опухолевом заболевании [2]. Оба вида противораковых вакцин будут подробно описаны в данном литературном обзоре.
История
В 18-ом веке были зарегистрированы многочисленные случаи спонтанной ремиссии опухоли у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями. Позже было установлено, что данные случаи были ассоциированы с лихорадочным инфекционным заболеванием бактериальной природы [3-5]. В 1866 г. Busch отметил, что если на месте опухолевого процесса возникает рожистое воспаление, то злокачественное новообразование регрессирует [6]. В 1891 г. Coley впервые провел исследование, в котором стимулировал иммунную систему путем инъекции Streptococcus pyogenes. Хотя в процессе наблюдения два пациента умерли от инфекционных осложнений, преимущественно была отмечена регрессия злокачественного новообразования [7]. Позднее для снижения риска возникновения нежелательных явлений, ассоциированных с введением в организм патогена, он использовал смесь термоинактивированных бактерий Streptococcus pyogenes и Serratia marcescens. Эта смесь также широко известна как "Токсины Coley" [8]. До 1893 он опробовал свою смесь на 10 пациентах и у большинства из них удалось достичь полной ремиссии [9]. В его монографии до 1916 г. было документировано более 80 случаев лечения неоперабельных сарком костей и мягких тканей. По некоторым данным ему удалось вылечить около 1000 пациентов [10].
Несмотря на впечатляющие результаты применения смеси у пациентов с неоперабельной саркомой костей и мягких тканей, научное сообщество отнеслось скептически к его работам по ряду причин. Прежде всего контроль по завершению лечения был проведен некорректно. Помимо этого, смеси Coley были приготовлены и введены разными способами. Смесь вводили внутривенно, внутримышечно и непосредственно в опухоль, что привело к значимым различиям в эффективности лечения. В 1920 г. достоверность работ Coley была поставлена под сомнение,
так как многие полагали, что исследуемые пациенты страдали неопухолевыми заболеваниями [8]. В результате его работа постепенно утратила актуальность и FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, Food and Drug Administration) перестали рассматривать смесь Coley как лечебный препарат [11]. Следует отметить, что, механизмы функционирования иммунной системы в начале века были недостаточно изучены. Однако, спустя годы после смерти Coley, при повторно проведенном исследовании у 20 из 93 пациентов отмечался положительные эффекты от применения смеси Coley. На основании полученных результатов работа Coley ретроспективно, была оценена по достоинству [12].
По типу применения противоопухолевые вакцины можно разделить на профилактические, терапевтические и персонализированные. Профилактические противоопухолевые вакцины
Вакцины, используемые для профилактики рака, нацелены главным образом на онкогенные вирусы [13]. Первой эффективной противораковой вакциной считается Гардасил. Это стерильная суспензия для внутримышечного введения, которая состоит из смеси высокоочищенных вирусоподобных частиц рекомбинантного основного капсидного белка (L1) вируса паппиломы человека (ВПЧ) типов 6, 11, 16 и 18 [14]. Белки L1 синтезируются путем раздельной ферментации с помощью рекомбинантных дрожжевых грибков Saccharomyces cerevisiae. Далее происходит самосборка и образуются вирусоподобные частицы (Virus like particles-vlp) [15]. Гинекологи рекомендуют вакцину женщинам в возрасте от 9 до 26 лет в целях профилактики, главным образом, рака шейки матки (РШМ), а также рака влагалища, рака вульвы, рака анального канала, рака полости рта, вызванного ВПЧ [16]. Рекомендуемая разовая доза вакцины составляет 0,5 мл [17]. Для получения полного эффекта вакцины рекомендуются 2 или 3 дозы в зависимости от возраста вакцинируемого (Табл. 1) [18].
Таблица 1. Рекомендуемый курс вакцинации для ВПЧ [18]
Доза До 15 лет (до 15-ого дня рождения) После 15 лет
Первая доза День первого введения День первого введения
Вторая доза Через 6-12 месяцев Через 1-2 месяца
Третья доза Не нуждается Через 6 месяцев
Вакцина способствует выработке антител к 6, 11, 16 и 18 видам ВПЧ, предотвращая развитие онкологических заболеваний, ассоциированных с этими вирусами [19]. По данным проведенного исследования было установлено, что в 70% случаев РШМ вызван 16 и 18 видами ВПЧ, и эффективность вакцины против этих видов превышает 90% [20]. В мета-анализе, опубликованном в 2019 г. было показано, что частота встречаемости ВПЧ 16 и 18 типов снизилось на 83% среди девочек 13-19 лет и на 66% среди девушек 20-24 лет после вакцинации [21]. В одном из недавних исследований при сравнении вакцинированных и не вакцинированных женщин, было выявлено снижение частоты встречаемости РШМ на 79-89%. Также установили, что вакцинирование в ранних возрастах увеличивает эффективность действия вакцины (86% при вакцинировании в возрасте 12-13 лет и 51% при вакцинировании в возрасте 17 лет) [22]. В России программа по иммунизации против ВПЧ четырехвалентной вакциной девочек в возрасте до 17 лет началась еще в 2008 г. По результатам, полученным Московским областным НИИ акушерства и гинекологии, после проведения вакцинации с 2008 г. по 2012 г. частота аногенитальных бородавок снизилась на 42%. Оценивалась также профилактическая эффективность двухвалентной вакцины. По полученным данным в группах ВПЧ-неинфицированных женщин в возрасте 15-25 лет и ВПЧ-инфицированных вакцинированными штаммами женщин с интраэпителиальной цервикальной неоплазией (ИЦН) 1-111, результат составил 97-98% и 100% соответственно. У пациенток старше 26 лет эффективность вакцинации против персистирующей ВПЧ инфекции в комбинации с ИЦН I составила более 81% [23]. Однако, важно отметить и то, что вакцина не гарантирует полную
защиту от всех случаев РШМ. Гинекологи по-прежнему рекомендуют проводить регулярный скрининг шейки матки даже после иммунизации для выявления опухолевого процесса на ранней стадии [24].
Вакцина против вируса гепатита В (ВГВ) также относится к группе профилактических вакцин. Риск возникновения гепатоцеллюлярной карциномы на фоне хронического гепатита В удалось значительно снизить после проведения массовой вакцинации. Однако полученные данные о положительном эффекте вакцинации значительно варьируют в зависимости от исследования. В Иране эффективность вакцины против гепатита В за 25-летний период составила 29% [25]. В Гамбии за примерно тот же промежуток времени она достигла 95,1% [26]. Исследование в Нигерии продемонстрировало эффект от вакцины равный 84,7% в течение 5 лет
[27]. В США после начала вакцинации общую заболеваемость ВГВ удалось снизить на 68%
[28]. Механизм действия сходен с вышеупомянутой вакциной против ВПЧ и способствует выработке антител против ВГВ в организме вакцинированного [29]. Энджерикс В и Рекомбивакс НВ - наиболее часто используемые вакцины против ВГВ. Они сопоставимы по эффективности, так как по результатам 181 клинического исследования иммунитет против ВГВ сохранялся в течение 13 лет у 95,8% и 94,3% людей, вакцинированных Энджерикси и Рекомбивакс НВ, соответственно [30]. Для получения полного эффекта рекомендуются 2 или 3 дозы вакцины в разных дозировках для разных возрастов (Табл. 2) [31].
Таблица 2. Рекомендуемый курс вакцинации для ВГВ [31]
0-20 лет
Энджерикс В 10 мкг (0,5 мл) или Рекомбивакс НВ 5 мкг (0,5 мл) 1) Первое введение День первого введения
2) Второе введение Через 1-2 месяца
3) Третье введение Через 6-18 месяцев
11-15 лет
Рекомбивакс НВ 10 мкг (1 мл) 1) Первое введение День первого введения
2) Второе введение Через 4-6 месяцев
>20 лет
Энджерикс В 20 мкг (1 мл) Рекомбивакс НВ 10 мкго (1 мл) 1) Первое введение День первого введения
2) Второе введение Через 1 месяц
3) Третье введение Через 4-6 месяцев
С момента установления, что вакцина против ВГВ из 3 доз, вводимых в течение 6 месяцев, позволила заметно уменьшить частоту инфицирования, многие страны включили ее в национальный календарь прививок для детей и подростков [32]. Некоторые побочные эффекты от вакцины предоставлены в таблице 3.
Таблица 3. Некоторые побочные явления, возникающие на фоне применения профилактических противораковых вакцин
ВГВ-вакцина ВПЧ- вакцина
Часто встречающиеся легкие или умеренные побочные проявления
Покраснение, отек, зуд в месте инъекции [33] Боль, отек, покраснение, гематома в месте инъекции [34,35]
Головная боль, головокружение, раздражимость [33] Головная боль, тошнота [34,35]
Усталость [33] Лихорадка [34,35]
Боль в горле [33] Боль в животе, диарея [34,35]
Редко встречающиеся тяжелые побочные проявления*
Синдром внезапной детской смерти [36] Нейропатии мелких волокон, вегето-сосудистой дистонии [37]
Синдром хронической усталости [38] одышка, слабость в конечностях [39]
Рассеянный склероз [38,40] обморок [41]
Тромбоцитопеническая пурпура [42] Синдром Гийена-Барре [43]
Васкулит [44], полиартрит, боль в шейном отделе, пятнисто-папулезная сыпь, феномен Рейно [45] Синдром Бехчета, болезнь Рейн, диабет 1 типа [46]
Ревматоидный артрит [45,47] Паралич [48]
Неврит зрительного нерва [49]
* Не было проведено большого рандомизированного клинического исследования.
Однако есть ряд патогенов, вызывающих опухолевые образования, вакцины против которых еще не разработаны (Табл. 4). Таблица 4. Вирус-ассоциированные опухоли
Вирусы Заболевание Источники
Вирус гепатита С Гепатоцеллюлярная карцинома [50]
Вирус Эпштейна-Барр Лимфома Беркитта, рак носоглотки [51,52]
Вирус герпеса человека 8 типа Саркома Капоши [53]
Лимфотропный Т-клеточный вирус Т-клеточный лейкоз/лимфома [54]
Helicobacter pylori Рак желудка [55]
Вышеописанную тактику можно применять и в отношении опухолей, которые не связаны с воздействием вирусных агентов. В роли мишени выступает опухолевые антигены (АГ). Выделяют опухоль-специфические антигены (ОСА) и опухоль-ассоциированные антигены (ОАА). Разница между ними заключается в том, что ОСА экспрессируются исключительно в злокачественных клетках, а ОАА могут присутствовать на поверхности как злокачественных, так и нормальных клеток [56-58]. Для разработки эффективной иммунопрофилактики и иммунотерапии прежде всего необходимо определить вид опухолевого АГ, точнее эпитоп АГ, который распознаётся иммунной системой [59]. Определение правильного эпитопа АГ является ключевой проблемой для создания эффективной вакцины. На сегодняшний день существует два метода идентификации АГ. Первый называется прямым иммунологическим. В этом методе у пациента выделяют опухоль-направленные Т-клетки, и в них анализируют последовательности Т-клеточных рецепторов, ответственных за распознавание опухоль-специфических эпитопов [60]. Хотя этот метод хорошо себя зарекомендовал, он считается достаточно трудоемким, так как для него требуется много времени и клеточного материала. Ввиду ряда вышеупомянутых сложностей был разработан второй метод для определения опухолевого АГ - метод непрямой иммунологический. Он заключается в выделении транскрипта гена, экспрессирующегося исключительно в опухолевых клетках. После определения полипептидной последовательности т silico выделяют пептиды, которые могут образовывать связь с НЬЛ I [61]. Оба метода позволяют в равной степени идентифицировать опухолевый АГ для создания терапевтических и
профилактических вакцин против той или иной формы рака.
Терапевтические противоопухолевые вакцины
Открытие терапевтических вакцин стало новой эрой, в которой исследователи могут использовать особенности иммунитета в борьбе против опухолевых клеток [62]. Механизм вакцин этого типа заключается в активации клеточно-опосредованного иммунитета [63]. Выделяют следующие типы терапевтических вакцин: вакцина на основе дендритных клеток (ДК), пептидные вакцины, генетические вакцины. Вакцина на основе дендритных клеток (ДК)
Дендритные клетки (ДК) выполняют роль антигенпрезентирующих клеток в иммунной системе человека [64]. В этом типе вакцин ДК усиливают презентацию опухолевых антигенов лимфоцитам. После активации наивных лимфоцитов, они становятся способными уничтожать опухолевые клетки, представляющие эти антигены [65]. Один из способов осуществления этого механизма - введение в организм пациента лизата аутологичной опухоли или коротких пептидов из антигенов злокачественных клеток [66]. Для повышения иммуногенности вакцины при введении пептидов используют гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) в качестве адъюванта.
Другой способ реализации потенциала ДК возможен через заражение онколитическим вирусом опухолевых клеток, экспрессирующих ГМ-КСФ; либо с помощью других генно-инженерных технологий инициации в опухолевых клетках экспрессии ГМ-КСФ. Как только опухолевые клетки экспрессируют ГМ-КСФ, происходит активация ДК. ДК пациента могут быть также активированы посредством введения в них лизата аутологичной опухоли в лабораторных условиях. После активации их вводят обратно пациенту с помощью инъекции, вызывая тем самым иммунный ответ в организме. Сипулеуцел-Т (Провенж) была зарегистрирована в США в 2010 г. как первый препарат на основе аутологичных дендритных клеток. Эта вакцина используется для лечения бессимптомного или с минимальными
симптомами метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы [6769]. С 2011 по 2017 год 1902 пациента получили лечение Сипулеуцел-Т, в результате применения которого общая выживаемость составила 30,7 месяцев [70], 76,8% умерли от прогрессирования опухоли. В другом исследовании в период 2005-2015 гг. вакцина Сипулеуцел-Т не применялась, и в результате общая выживаемость при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы после хирургической кастрации или андроген-депривационной терапии составила всего 13,2 месяца [71]. Для лечения требуются три повторяющихся цикла введения препарата. Несмотря на эффективность лечения (22% снижение риска смертности от метастатического рака простаты [72]) и полученние одобрения властей ЕС и Китая, она не так часто применяется, так как 1 введение препарата стоит примерно 3,5 миллиона рублей. Для прохождения полного курса лечения, требуется 3 введения препарата с интервалом 2 недели между циклами [73]. Каждый цикл лечения состоит из 3 шагов. Во-первых, у пациента производится забор лейкоцитов периферической крови, из которых получают дендритные клетки, которые активируют антигеном простат-специфической фосфатазы и ГМ-ЦСФ. Полученная клеточная дендритная вакцина готова к использованию через 3 дня [74].
К преимуществам данного вида терапевтической вакцины можно отнести отсутствие серьезных побочных эффектов и хорошую переносимость со стороны пациентов. Тем не менее, есть некоторые несерьезные побочные эффекты. Возможны местные реакции в виде боли, сыпи, эритемы или зуда. Системные побочные эффекты напоминают гриппоподобный синдром, который сопровождается лихорадкой, артралгией, миалгией, недомоганием или анорексией [75]. В редких случаях при внутриузловом введении вакцины на основе ДК существует вероятность разрыва лимфоузлов [76]. Аутоиммунные реакции относятся к еще одной немаловажной проблеме, характерной для любой иммунотерапии. Тем не менее в случае вакцины на основе ДК чаще всего нежелательные явления имеют общий характер и не сопровождаются серьезными
аутоиммунным ответом со стороны организма в сравнении с терапией цитокинами или моноклональными антителами [77].
Пептидные вакцины
Пептидные вакцины состоят из пептидной последовательности, которая повторяет эпитоп антигенной детерминанты опухолевого антигена. Введение их в организм пациента стимулирует развитие иммунного ответа на опухолевые клетки [78]. У этого вида вакцин есть ряд своих преимуществ. Прежде всего пептидные вакцины искусственно синтезированы и не содержат в своём составе нежелательных компонентов биологической природы. Соответственно их применение редко ассоциировано с возникновением аллергических реакций. Следующим преимуществом можно считать то, что на их производство не требуется много времени и они выгодны с позиции «стоимость-эффективность». Более того они могут быть высокоспецифичны и направлены на множественные опухолевые АГ. Данный вид вакцин длительно сохраняет свои свойства в стандартных условиях хранения без соблюдения низкотемпературного режима [7982].
Выбор эпитопа - ключевой момент в разработке пептидной вакцины. Его главная задача в том, чтобы спровоцировать адекватный и продолжительный иммунный ответ в организме пациента против опухолевого АГ. В ряде случаев не удается достичь желаемого результата. Наглядным примером можно считать создание пептидной вакцины против доминантного эпитопа нематоды Necator americanus APR-1. Выработанные в данном случае в организме антитела против доминантного пептида не обеспечивают адекватную защиту от паразитов [83].
В НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова в 2001-2018г. проводилось лечение вакциной из клеток опухоли, модифицированных геном tag7, с последующим наблюдением [84].
Исследование включало 80 пациентов с меланомой кожи и раком почки III и IV стадией. Пятилетняя выживаемость всех пациентов, получивших соответствующее лечение вакциной, составила 25,1%. Достоверно значимых различий в общей выживаемости получено не было. До появления данной вакцины одной из немногих опций лечения метастатической меланомы и рака почки были ингибиторы контрольных точек [85], с которыми по эффективности сопоставима данная вакцина. При стандартном лечении без проведения вакцинтерапии 5-летняя выживаемость при меланоме III и IV и при раке почек III и IV стадией составляют 41-71%, 928% [86], 30% и 5% [87], соответственно.
Пептидные вакцины против рака считаются достаточно безопасными и редко провоцируют развитие нежелательных явлений. Чаще встречаются местные реакции и целлюлит в области инъекции [88]. Были зарегистрированы некоторые отдельные случаи тяжелых побочных реакций после иммунизации: отеки в области головы и шеи, колиты, ректальное кровотечение и пузырно-влагалищные свищи [89]. Генетические вакцины
Генетическая вакцина подразумевает введение в организм пациента генетического материала (ДНК или РНК), кодирующего последовательность патогенного агента, что опосредует синтез патогенных белков и провоцирует выработку антител АГ [90]. Генетические вакцины могут быть ДНК-вакцинами, РНК-вакцинами или вирусными векторными вакцинами.
ДНК-вакцина имеет структуру плазмидного вектора со встроенной нуклеотидной последовательностью кодируемого патогенного АГ, против которого необходимо вызвать синтез антител в организме. Введение вакцины в клетку вызывает синтез ею необходимого АГ [91]. Самое главное преимущество этой вакцины - это пластичность ее дизайна. С помощью генной инженерии её компоненты можно относительно легко менять и комбинировать в зависимости от целей исследования. Однако также есть существенный недостаток этой
вакцины. ДНК вакцины обладают низкой иммуногенностью из-за того, что для них характерна низкая эффективность трансфекции [92]. Чтобы преодолеть эти препятствия, наиболее удачным способом введения препарата считается внутрикожное введение, так как кожа содержит большое количество макрофагов, или клеток Лангерганса, которые быстро предоставляют антиген иммунным клеткам [93]. На основании ДНК-вакцины было проведено доклиническое исследование, которое показывало эффективность введения «голой» плазмидной ДНК в мышцы и кожу грызунов [94].
Для создания РНК-вакцин используется матричная рибонуклеиновая кислота (мРНК). Вакцина на основе мРНК кодирует патогенный белок. При попадании его в клетку происходит синтез белка закодированного патогена [95]. В организме активируется адаптивный иммунитет, способствуя выработке антител против представленного антигена [96].
Доставка генетического материала в клетки хозяина может также осуществляться посредством вирусного вектора, например аденовируса, ответственного за кодирование определенного антигена [97]. Эти вакцины имеют некоторые преимущества перед другими генетическими вакцинами, ввиду высокой специфичности и формирования устойчивого иммунного ответа [98].
Поскольку генетические вакцины для противоопухолевой терапии все еще находятся в стадии разработки, весь спектр их побочных эффектов еще полностью не изучен. Однако наблюдались такие нежелательные явления как боль в месте инъекции, утомляемость, миалгия, головная боль, озноб, лихорадка, тошнота и мышечный спазм [99]. Персонализированные противоопухолевые вакцины
Персонализированные вакцины - это индивидуальные вакцины, предназначенные для нацеливания на мутировавшие белки, называемые неоантигенами, которые являются уникальными для опухоли данного пациента. На основании этой методики была разрабатана
персонализированная вакцина NeoVax, которая может быть направлена против множества опухолевых антигенов (до 20) и стимулировать против них иммунный ответ [100]. В одном из недавних клинических исследований 8 пациентам с диагнозом меланомы III и IV стадии через 18 недель после операции была проведена вакцинация NeoVax. В течение 4-х лет у всех вакцинированных пациентов сохранялся иммунитет против клеток меланомы. У 5 пациентов был зарегистрирован рецидив, 2 из них получили дополнительное лечение Пембролизумабом, после которого отмечался полный ответ. У двух других наблюдалось появление метастазов, и одному пациенту было проведено хирургическое лечение. При стандартном лечении без проведения вакцинтерапии 5-летняя выживаемость при меланоме III и IV стадий составляет 4171% и 9-28%, соответственно [86]. Заключение
За прошедшие десятилетия с момента первых открытий в области иммунологии удалось достичь впечатляющих результатов. Повсеместное использование вакцин не только в борьбе с инфекционными заболеваниями, но и против рака - явное тому доказательство. На сегодняшний день некоторые виды вакцин уже прошли клиническую апробацию и активно применяются в общей практике. В онкологии спектр вакцин против рака значительно ограничен. Многие противораковые вакцины пока находятся на стадии клинических испытаний. Иммунная система человека все еще остается предметом дискуссий и требует дальнейшего изучения.
Конфликт интересов: авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Lollini P.L., Cavallo F., Nanni P., Forni G. Vaccines for tumour prevention. Nat Rev Cancer.
2006. V. 6. No. 3. P. 204-216. DOI: 10.1038/NRC1815.
2. Finn O.J. Cancer vaccines: between the idea and the reality. Nat Rev Immunol. 2003. V. 3. No. 8. P. 630-641. DOI: 10.1038/NRI1150.
3. HallD., Buettner G., Matthes R. A Commotion in the Blood. 1 st ed. Henry Holt & Co. 1997.
4. Von Graefe A. Verhandlungen arztlicher gesellschaften. Berliner medicinische gesellschaft. Berl Klin Wschr. 1868. V. 5. P. 125-127.
5. O'Regan B., Hirshberg C. Spontaneous remission. An Annotated Bibliography. Sausolito: Institute of Noetic Sciences. 1993.
6. Busch W. Aus der Sitzung der medicinischen Section vom 13 November 1867. Berl Klin Wochenschr. 1868. V. 5. P. 137.
7. Coley W.B. II. Contribution to the Knowledge of Sarcoma. Ann Surg. 1891. V. 14. No. 3. P. 199220. DOI: 10.1097/00000658-189112000-00015.
8. McCarthy E.F. The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas. Iowa Orthop J. 2006. V. 26. P. 154-158.
9. Coley W. The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas. With a report of ten original cases. 1893. Clin Orthop Relat Res. 1991. No. 262. P. 3-11.
10. Coley W.B. The treatment of inoperable sarcoma with the 'mixed toxins of erysipelas and bacillus prodigiosus.: immediate and final results in one hundred and forty cases. J Am Med Assoc. 1898. V. 31. No. 9. P. 456-465. DOI: 10.1001/JAMA.1898.92450090022001G.
11. Hoption Cann S.A., Van Netten J.P., Van Netten C. Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future. Postgrad Med J. 2003. V. 79. No. 938. P. 672-680.
12. Johnston B., Novales E. Clinical effect of Coley's toxin. II. A seven-year study. Cancer Chemother Rep. 1962. V. 21. P. 43-68.
13. Schiller J.T., Lowy D.R. Vaccines to Prevent Infections by Oncoviruses. Annu Rev Microbiol. 2010. V. 64. P. 23-41. DOI: 10.1146/ANNUREV.MICRO.112408.134019.
14. Bissett S.L., Godi A., Beddows S. The DE and FG loops of the HPV major capsid protein contribute to the epitopes of vaccine-induced cross-neutralising antibodies. Sci Rep. 2016. 2016. V. 6. Article ID 39730. DOI: 10.1038/srep39730.
15. Carter J.J., Yaegashi N., Jenison S.A., Galloway D.A. Expression of human papillomavirus proteins in yeast Saccharomyces cerevisiae. Virology. 1991. V. 182. No. 2. P. 513-521. DOI: 10.1016/0042-6822(91)90592-Y.
16. Garland S.M., Smith J.S. Human papillomavirus vaccines: current status and future prospects. Drugs. 2010. V. 70. No. 9. P. 1079-1098. DOI: 10.2165/10898580-000000000-00000.
17. Gallego L.S., Dominguez A., Parmar M. Human Papilloma Virus Vaccine. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. 2022.
18. Meites E., Szilagyi P.G., Chesson H.W., et al. Human Papillomavirus Vaccination for Adults: Updated Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2019. V. 68. No. 32. P. 698-702. DOI: 10.15585/MMWR.MM6832A3.
19. Stanley M. Prophylactic HPV vaccines. J Clin Pathol. 2007. V. 60. No. 9. P. 961-965. DOI: 10.1136/JCP.2006.040568.
20. Cutts F.T., Franceschi S., Goldie S., et al. Human papillomavirus and HPV vaccines: a review. Bull World Health Organ. 2007. V. 85. No. 9. P. 719-726. DOI: 10.2471/BLT.06.038414.
21. Drolet M., Bénard É., Pérez N., et al. Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet (London, England). 2019. V. 394. No. 10197. P. 497-509. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)30298-3.
22. Palmer T., Wallace L., Pollock K.G., et al. Prevalence of cervical disease at age 20 after immunisation with bivalent HPV vaccine at age 12-13 in Scotland: retrospective population study. BMJ. 2019. V. 365. Article ID 1161. DOI: 10.1136/BMJ.L1161.
23. Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Зароченцева Н.В. и др. Результаты вакцинопрофилактики ВПЧ-ассоциированных заболеваний и рака шейки матки в Московской области. Российский Вестник Акушера-Гинеколога. 2015. Т. 15. №. 3. C. 9-14.
24. Kitchener H.C., Denton K., Soldan K., Crosbie E.J. Developing role of HPV in cervical cancer prevention. BMJ. 2013. V. 347. P. f4781-f4781. DOI: 10.1136/BMJ.F4781.
25. Moghadami M., Dadashpour N., Mokhtari A.M., et al. The effectiveness of the national hepatitis B vaccination program 25 years after its introduction in Iran: a historical cohort study. Brazilian J Infect Dis. 2019. V. 23. No. 6. P. 419-426. DOI: 10.1016/J.BJID.2019.10.001.
26. Mendy M., Peterson I., Hossin S., et al. Observational Study of Vaccine Efficacy 24 Years after the Start of Hepatitis B Vaccination in Two Gambian Villages: No Need for a Booster Dose. PLoS One. 2013. V. 8. No. 3. Article ID e58029. DOI: 10.1371/J0URNAL.P0NE.0058029.
27. Odusanya O.O., Alufohai E., Meurice F.P., Ahonkhai V.I. Human Vaccines Five-year post vaccination efficacy of hepatitis B vaccine in rural Nigeria. Hum Vaccin. 2011. V. 625. No. 6. P. 625-629. DOI: 10.4161/hv.7.6.14990.
28. Nelson N.P., Easterbrook P.J., McMahon B.J. Epidemiology of Hepatitis B Virus Infection and Impact of Vaccination on Disease. Clin Liver Dis. 2016. V. 20. No. 4. P. 607-628. DOI: 10.1016/J.CLD.2016.06.006.
29. Gerlich W.H. Medical Virology of Hepatitis B: how it began and where we are now. Virol J. 2013. V. 10. Article ID 239. DOI: 10.1186/1743-422X-10-239.
30. Coates T., Wilson R., Patrick G., et al. Hepatitis B vaccines: assessment of the seroprotective efficacy of two recombinant DNA vaccines. Clin Ther. 2001. V. 23. No. 3. P. 392-403. DOI: 10.1016/S0149-2918(01)80044-8.
31. Yu A.S., Cheung R.C., Keeffe E.B. Hepatitis B vaccines. Infect Dis Clin North Am. 2006. V. 20. No. 1. P. 27-45. DOI: 10.1016/J.IDC.2006.01.004.
32. Shepard C.W., Simard E.P., Finelli L., et al. Hepatitis B virus infection: epidemiology and vaccination. Epidemiol Rev. 2006. V. 28. No. 1. P. 112-125. DOI: 10.1093/EPIREV/MXJ009.
33. World Health Organization. Hepatitis B vaccines: WHO position paper - July 2017. Wkly Epidemiol Rec. 2017. V. 92. No. 27. P. 369-392.
34. FDA. Highlights of prescribing information. Merck Sharp & Dohme Corp. 2011. P. 1-28.
35. Gonçalves A.K., Cobucci R.N., Rodrigues H.M., et al. Safety, tolerability and side effects of human papillomavirus vaccines: a systematic quantitative review. Braz J Infect Dis. 2014. V. 18. No. 6. P. 651-659. DOI: 10.1016/J.BJID.2014.02.005.
36. Niu M.T., Salive M.E., Ellenberg S.S. Neonatal deaths after hepatitis B vaccine: the vaccine adverse event reporting system, 1991-1998. Arch Pediatr Adolesc Med. 1999. V. 153. No. 12. P. 1279-1282. DOI: 10.1001/ARCHPEDI.153.12.1279.
37. Martinez-Lavin M. Hypothesis: Human papillomavirus vaccination syndrome--small fiber neuropathy and dysautonomia could be its underlying pathogenesis. Clin Rheumatol. 2015. V. 34. No. 7. P. 1165-1169. DOI: 10.1007/S10067-015-2969-Z.
38. Tourbah A., Gout O., Liblau R., et al. Encephalitis after hepatitis B vaccination: recurrent disseminated encephalitis or MS? Neurology. 1999. V. 53. No. 2. P. 396-401. DOI: 10.1212/WNL.53.2.396.
39. Stillo M., Carrillo P.S., Lopalco P.L. Safety of human papillomavirus vaccines: a review. Expert Opin Drug Saf. 2015. V. 14. No. 5. P. 697-712. DOI: 10.1517/14740338.2015.1013532.
40. Martinez-Sernändez V., Figueiras A. Central nervous system demyelinating diseases and recombinant hepatitis B vaccination: A critical systematic review of scientific production. J Neurol. 2013. V. 260. No. 8. P. 1951-1959. DOI: 10.1007/S00415-012-6716-Y/FIGURES/1.
41. Macartney K.K., Chiu C., Georgousakis M., Brotherton J.M.L. Safety of human papillomavirus vaccines: a review. Drug Saf. 2013. V. 36. No. 6. P. 393-412. DOI: 10.1007/S40264-013-0039-5.
42. Poullin P., Gabriel B. Thrombocytopenic purpura after recombinant hepatitis B vaccine. Lancet (London, England). 1994. V. 344. No. 8932. Article ID 1293. DOI: 10.1016/S0140-6736(94)90777-3.
43. Souayah N., Michas-Martin P.A., Nasar A., et al. Guillain-Barré syndrome after Gardasil vaccination: data from Vaccine Adverse Event Reporting System 2006-2009. Vaccine. 2011. V. 29. N. 5. P. 886-889. DOI: 10.1016/J.VACCINE.2010.09.020.
44. Allen M.B., Cockwell P., Page R.L. Pulmonary and cutaneous vasculitis following hepatitis B vaccination. Thorax. 1993. V. 48. No. 5. P. 580-581. DOI: 10.1136/THX.48.5.580.
45. Maillefert J.F., Sibilia J., Toussirot E., et al. Rheumatic disorders developed after hepatitis B vaccination. Rheumatology (Oxford). 1999. V. 38. No. 10. P. 978-983. DOI: 10.1093/RHEUMAT0L0GY/38.10.978.
46. Arnheim-Dahlström L., Pasternak B., Svanström H., et al. Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic adverse events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study. BMJ. 2013. V. 347. P. f5906-f5906. DOI: 10.1136/BMJ.F5906.
47. Vautier G., Carty J.E. Acute sero-positive rheumatoid arthritis occurring after hepatitis vaccination. Br J Rheumatol. 1994. V. 33. No. 10. Article ID 991. DOI: 10.1093/RHEUMATOLOGY/33.10.991-A.
48. Woo E.J., Winiecki S.K., Ou A.C. Motor palsies of cranial nerves (excluding VII) after vaccination: reports to the US Vaccine Adverse Event Reporting System. Hum Vaccin Immunother. 2014. V. 10. No. 2. P. 301-305. DOI: 10.4161/HV.27032.
49. Albitar S., Bourgeon B., Genin R., et al. Bilateral retrobulbar optic neuritis with hepatitis B vaccination. Nephrol Dial Transplant. 1997. V. 12. No. 10. P. 2169-2170. DOI: 10.1093/NDT/12.10.2169.
50. Khatun M., Ray R.B. Mechanisms Underlying Hepatitis C Virus-Associated Hepatic Fibrosis. Cells. 2019. V. 8. No. 10. Article ID 1249. DOI: 10.3390/CELLS8101249.
51. Brady G., MacArthur G.J., FarrellP.J. Epstein-Barr virus and Burkitt lymphoma. J Clin Pathol. 2007. V. 60. No. 12. P. 1397-1402. DOI: 10.1136/JCP.2007.047977.
52. Young L.S., Dawson C.W. Epstein-Barr virus and nasopharyngeal carcinoma. Chin J Cancer. 2014. V. 33. No. 12. P. 581-590. DOI: 10.5732/CJC.014.10197.
53. Mesri E.A., Cesarman E., Boshoff C. Kaposi's sarcoma and its associated herpesvirus. Nat Rev Cancer. 2010. V. 10. No. 10. P. 707-719. DOI: 10.1038/NRC2888.
54. Ratner L. Human T cell lymphotropic virus-associated leukemia/lymphoma. Curr Opin Oncol. 2005. V. 17. No. 5. P. 469-473. DOI: 10.1097/01.cco.0000174037.84903.fb.
55. Ishaq S., Nunn L. Helicobacter pylori and gastric cancer: a state of the art review. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2015. V. 8. Suppl. 1. P. S6-S14. DOI: 10.22037/ghfbb.v8iSupplement.653.
56. Zilberberg J., Feinman R., Korngold R. Strategies for the identification of T cell-recognized tumor antigens in hematological malignancies for improved graft-versus-tumor responses after allogeneic blood and marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2015. V. 21. No. 6. P. 1000-1007. DOI: 10.1016/J.BBMT.2014.11.001.
57. Feng H., Shuda M., Chang Y., Moore P.S. Clonal integration of a polyomavirus in human Merkel cell carcinoma. Science. 2008. V. 319. No. 5866. P. 1096-1100. DOI: 10.1126/SCIENCE.1152586.
58. Dalet A., Robbins P.F., Stroobant V., et al. An antigenic peptide produced by reverse splicing and double asparagine deamidation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011. V. 108. No. 29. P. E323-E331. DOI: 10.1073/PNAS.1101892108.
59. Chu N.J., Armstrong T.D., Jaffee E.M. Nonviral oncogenic antigens and the inflammatory signals driving early cancer development as targets for cancer immunoprevention. Clin Cancer Res.
2015. V. 21. No. 7. P. 1549-1557. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-1186.
60. Traversari C., Bruggen P. van der, Luescher I.F., et al. A nonapeptide encoded by human gene MAGE-1 is recognized on HLA-A1 by cytolytic T lymphocytes directed against tumor antigen MZ2-E. J Exp Med. 1992. V. 176. No. 5. P. 1453-1457. DOI: 10.1084/JEM.176.5.1453.
61. HombrinkP., Hassan C., Kester M.G.D., et al. Discovery of T cell epitopes implementing HLA-peptidomics into a reverse immunology approach. J Immunol. 2013. V. 190. No. 8. P. 38693877. DOI: 10.4049/JIMMUNOL.1202351.
62. Guo C., Manjili M.H., Subjeck J.R., et al. Therapeutic Cancer Vaccines: Past, Present and Future. Adv Cancer Res. 2013. V. 119. P. 421-475. DOI: 10.1016/B978-0-12-407190-2.00007-1.
63. Coulie P.G., Van Den Eynde B.J., Van Der Bruggen P., Boon T. Tumour antigens recognized by T lymphocytes: at the core of cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2014. V. 14. No. 2. P. 135-146. DOI: 10.1038/NRC3670.
64. Riddell S.R. Progress in cancer vaccines by enhanced self-presentation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001. V. 98. No. 16. P. 8933-8935. DOI: 10.1073/PNAS.171326398.
65. Palucka K., Banchereau J. Dendritic cell-based cancer therapeutic vaccines. Immunity. 2013. V. 39. No. 1. P. 38-48. DOI: 10.1016/J.IMMUNI.2013.07.004.
66. Hirayama M., Nishimura Y. The present status and future prospects of peptide-based cancer vaccines. Int Immunol. 2016. V. 28. No. 7. P. 319-328. DOI: 10.1093/INTIMM/DXW027.
67. Shore N.D., Mantz C.A., Dosoretz D.E., et al. Building on sipuleucel-t for immunologic treatment of castration-resistant prostate cancer. Cancer Control. 2013. V. 20. No. 1. P. 7-16. DOI: 10.1177/107327481302000103.
68. Sims R.B. Development of sipuleucel-T: Autologous cellular immunotherapy for the treatment of metastatic castrate resistant prostate cancer. Vaccine. 2012. V. 30. No. 29. P. 4394-4397. DOI: 10.1016/J.VACCINE.2011.11.058.
69. Gardner T.A., Elzey B.D., Hahn N.M. Sipuleucel-T (Provenge) autologous vaccine approved for treatment of men with asymptomatic or minimally symptomatic castrate-resistant metastatic prostate cancer. Hum Vaccin Immunother. 2012. V. 8. No. 4. P. 534-539. DOI: 10.4161/HV.19795.
70. Higano C.S., Armstrong A.J., Sartor A.O., et al. Real-world outcomes of sipuleucel-T treatment in PROCEED, a prospective registry of men with metastatic castration-resistant prostate cancer. Cancer. 2019. V. 125. No. 23. P. 4172-4180. DOI: 10.1002/CNCR.32445.
71. Aly M., Leval A., Schain F., et al. Survival in patients diagnosed with castration-resistant prostate cancer: a population-based observational study in Sweden. Scand J Urol. 2020. V. 54. No. 2. P. 115-121. DOI: 10.1080/21681805.2020.1739139.
72. Kantoff P.W., Higano C.S., Shore N.D., et al. Sipuleucel-T Immunotherapy for Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2010. V. 363. No. 5. P. 411-422. DOI: 10.1056/NEJMOA1001294.
73. Anassi E., Ndefo U.A. Sipuleucel-T (Provenge) Injection: The First Immunotherapy Agent (Vaccine) For Hormone-Refractory Prostate Cancer. Pharm Ther. 2011. V. 36. No. 4. P. 197-202.
74. Huber M.L., Haynes L., Parker C., Iversen P. Interdisciplinary Critique of Sipuleucel-T as immunotherapy in castration-resistant prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 2012. V. 104. No. 4. P. 273-279. DOI: 10.1093/JNCI/DJR514.
75. Cui Y., Yang X., Zhu W., et al. Immune response, clinical outcome and safety of dendritic cell vaccine in combination with cytokine-induced killer cell therapy in cancer patients. Oncol Lett. 2013. V. 6. No. 2. P. 537-541. DOI: 10.3892/OL.2013.1376.
76. Saadeldin M.K., Abdel-Aziz A.K., Abdellatif A. Dendritic cell vaccine immunotherapy; the beginning of the end of cancer and COVID-19. A hypothesis. Med Hypotheses. 2021. V. 146. Article ID 110365. DOI: 10.1016/J.MEHY.2020.110365.
77. Anguille S., Smits E.L., Lion E., et al. Clinical use of dendritic cells for cancer therapy. Lancet Oncol. 2014. V. 15. No. 7. P. e257-e267. DOI: 10.1016/S1470-2045(13)70585-0.
78. Skwarczynski M., Toth I. Peptide-based synthetic vaccines. Chem Sci. 2016. V. 7. No. 2. P. 842854. DOI: 10.1039/C5SC03892H.
79. Purcell A.W., McCluskey J., Rossjohn J. More than one reason to rethink the use of peptides in vaccine design. Nat Rev Drug Discov. 2007. V. 6. No. 5. P. 404-414. DOI: 10.1038/NRD2224.
80. Liu T.-Y., M. Hussein W., Toth I., Skwarczynski M. Advances in peptide-based human papillomavirus therapeutic vaccines. Curr Top Med Chem. 2012. V. 12. No. 14. P. 1581-1592. DOI: 10.2174/156802612802652402.
81. Parmiani G., Russo V., Maccalli C., et al. Peptide-based vaccines for cancer therapy. Hum Vaccin Immunother. 2014. V. 10. No. 11. P. 3175-3178. DOI: 10.4161/HV.29418.
82. Moyle P.M., Toth I. Modern subunit vaccines: development, components, and research opportunities. ChemMedChem. 2013. V. 8. No. 3. P. 360-376. DOI: 10.1002/CMDC.201200487.
83. Pearson M.S., Pickering D.A., Tribolet L., et al. Neutralizing antibodies to the hookworm hemoglobinase Na-APR-1: implications for a multivalent vaccine against hookworm infection and schistosomiasis. J Infect Dis. 2010. V. 201. No. 10. P. 1561-1569. DOI: 10.1086/651953.
84. Novik A.V., Danilova A.B., Sluzhev M.I., et al. An Open-Label Study of the Safety and Efficacy of Tag-7 Gene-Modified Tumor Cells-Based Vaccine in Patients with Locally Advanced or Metastatic Malignant Melanoma or Renal Cell Cancer. Oncologist. 2020. V. 25. No. 9. P. e1303-e1317. DOI: 10.1634/THEONCOLOGIST.2020-0160.
85. Flynn M., Pickering L., Larkin J., Turajlic S. Immune-checkpoint inhibitors in melanoma and kidney cancer: from sequencing to rational selection. Ther Adv Med Oncol. 2018. V. 10. Article ID 1758835918777427. DOI: 10.1177/1758835918777427.
86. Svedman F.C., Pillas D., Taylor A., et al. Stage-specific survival and recurrence in patients with
cutaneous malignant melanoma in Europe - a systematic review of the literature. Clin Epidemiol. 2016. V. 8. P. 109-122. DOI: 10.2147/CLEP.S99021.
87. Garfield K., LaGrange C.A. Renal Cell Cancer. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. 2022.
88. Nelde A., Rammensee H.G., Walz J.S. The Peptide Vaccine of the Future. Mol Cell Proteomics. 2021. V. 20. Article ID 100022. DOI: 10.1074/MCP.R120.002309.
89. Yoshida K., Noguchi M., Mine T., et al. Characteristics of severe adverse events after peptide vaccination for advanced cancer patients: Analysis of 500 cases. Oncol Rep. 2010. V. 25. No. 1. P. 57-62. DOI: 10.3892/0R_00001041/HTML.
90. SrivastavaI.K., LiuM.A. Gene vaccines. Ann Intern Med. 2003. V. 138. No. 7. P. 550-559. DOI: 10.7326/0003 -4819-138-7-200304010-00011.
91. Khan K.H. DNA vaccines: roles against diseases. Germs. 2013. V. 3. No. 1. P. 26-35. DOI: 10.11599/GERMS.2013.1034.
92. Stegantseva M. V., Meleshko A.N. Anticancer DNA vaccination: principle and Perspectives of the method. Med Immunol. 2017. V. 19. No. 2. P. 145-156. DOI: 10.15789/1563-0625-2017-2-145156.
93. Popov Y.A., Mikshis N.I. Genetic (DNA) vaccines. Probl Dangerious Infect. 2010. V. 105. P. 2024. DOI: 575:615.371/.372.
94. Herweijer H., Wolff J.A. Progress and prospects: naked DNA gene transfer and therapy. Gene Ther. 2003. V. 10. No. 6. P. 453-458. DOI: 10.1038/SJ.GT.3301983.
95. Park K.S., Sun X., Aikins M.E., Moon J.J. Non-viral COVID-19 vaccine delivery systems. Adv Drug Deliv Rev. 2021. V. 169. P. 137-151. DOI: 10.1016/J.ADDR.2020.12.008.
96. Batty C.J., Heise M.T., Bachelder E.M., Ainslie K.M. Vaccine formulations in clinical development for the prevention of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection.
Adv Drug Deliv Rev. 2021. V. 169. P. 168-189. DOI: 10.1016/J.ADDR.2020.12.006.
97. Lundstrom K. Application of Viral Vectors for Vaccine Development with a Special Emphasis on COVID-19. Viruses. 2020. V. 12. No. 11. Article ID 1324. DOI: 10.3390/V12111324.
98. Ura T., Okuda K., Shimada M. Developments in Viral Vector-Based Vaccines. Vaccines. 2014. V. 2. No. 3. P. 624-641. DOI: 10.3390/VACCINES2030624.
99. Kadali R.A.K., Janagama R., Yedlapati S.H., et al. Side effects of messenger RNA vaccines and prior history of COVID-19, a cross-sectional study. Am J Infect Control. 2021. V. 50. No. 1. P. 8-14. DOI: 10.1016/J.AJIC.2021.10.017.
100. Hu Z., Leet D.E., Alles0e R.L., et al. Personal neoantigen vaccines induce persistent memory T cell responses and epitope spreading in patients with melanoma. Nat Med. 2021. V. 273. No. 3. P. 515-525. DOI: 10.1038/s41591-020-01206-4.
