Противоопухолевая активность новых производных трополоновых алкалоидов Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

22

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕПРЕПАРА ТОВ

ровку СКК был проведен эксперимент на беспородных мышах. Испытуемые вещества вводились через 2 часа после облучения в дозе 1 мг/кг перорально. Эта доза, при которой оба эти вещества проявляют максимальную иммуномодулирующую активность. Морфологическое исследование селезенок показало, что К-48 в малых дозах является индуктором ГМ-колоний, в больших же дозах (100мг/кг), введенный в/бр - индуктором М-колоний, то есть значи-

тельно стимулирует мегакариоцитарный росток.

Видимо, малые дозы новых соединений К-42 и К-48, обладая способностью стимулировать выброс большего числа эндогенных колоний в селезенке, индуцируют также их дифференцировку в сторону появления определенных колоний, а также появления иммуномодулирующей активности, что далее сказывается в их значимом противоопухолевом эффекте.

ПРОТИВООПУХОЛЕВАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТРОПОЛОНОВЫХ АЛКАЛОИДОВ

З.М. Еникеева, Д.А. Алиева, Т.М. Фузаилова, О.Ю. Баленков, НуруллаеваД.Ш., Агзамова Н.А. Республиканский онкологический научный центр М3 РУз

В лаборатории антимитотических препаратов РОНЦ получен большой ряд оригинальных веществ на основе ми-тозтормозящих алкалоидов колхицина и колхамина, выделяемых из растений местной флоры. Вещества обладают меньшей токсичностью и высокой противоопухолевой активностью, которая объясняется сочетанием антимитоти-ческого, алкилирующего и иммуномодулирующего механизмов действия, а также индукцией стволовых кроветворных клеток.

На широком спектре перевивных опухолей животных показана высокая противоопухолевая активность соединений К-42 и К-48, отобранных в предварительных экспериментах, которые, соответственно, в 30 и 360 раз менее токсичны, чем колхицин и в 2,5 и 26 раз, чем колхамин, при более значительном противоопухолевом эффекте, который превышает активность колхицина и применяемого в онкологии колхамина на 20-70%, а также в ряде случаев цикло-фосфана, использованного в качестве контроля. Значительным показателем при лечении животных является процент рассосавшихся опухолей, который наиболее выражен при действии препарата К-42 (от 30 до 66%).

К-48 в дозе 1 ООмг/кг (МПД= 150 мг/кг) при внутрибрю-

шинном введении проявил значительную противоопухолевую активность на штаммах: КСУ - 97%; АКАТОЛ - 92%,; АКАТОН - 93%; РШМ-5 - 71%; и менее значительную на С-45 - 61%; Меланоме В-16 - 56%. Во всех опытах отмечались рассосавшиеся опухоли (от 17 до 36%). При проверке этого препарата, введенного перорально (при котором токсичность снижалась на порядок) на трех штаммах в дозах 250

- 500 мг/кг, показано торможение роста равное 62-72%, Интересно, что этот препарат, введенный в дозе 1 мг/кг как внутрибрюшинно, так и перорально, подавлял рост трех опухолей на 50-62%.

К-42 в дозе 12 мг/кг (МПД) тормозил рост: КСУ на 96%; С-45 - 75%; АКАТОН - 97%; АКАТОЛ - 86%; РШМ-5

- 84%; Меланома В-16 - 62%, АКЭ(7,5 мг/кг) - 220% (СПЖ). Препарат, введенный перорально (ЛД50 снижалась в 20 раз) в дозе 40 мг/кг, на штамме АКАТОН, показал торможение роста равное 72%.

Цитогенетические исследования этих препаратов в терапевтических дозах показали отсутствие их мутагенных свойств в отношении клеток костного мозга, в тестах не наблюдали хромосомных аберраций, К-митозов и полиплоидии.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ДИНАМИЧЕСКОГО КИНЕТИЧЕСКОГО РАЗДЕЛЕНИЯ ДЛЯ СИНТЕЗА СУБСТАНЦИИ ПРЕПАРАТА ЦИФЕЛИН

Е.А. Ждановаа, Н.З. Солиеваа, И.М. Букринаа, Л.Ш. Садретдиноваа, Л.И. Смирноваъ, В. П. Краснов0 аИнститут органического синтеза УрО РАН, г. Екатеринбург ь Российский онкологический научный центр РАМН им. Н.Н. Блохина

Потребности медицины в стереоизомерно чистых лекарственных препаратах стимулирует развитие новых эффективных методов асимметрического синтеза. Одним из таких методов является метод динамического кинетического разделения (ДКР).

Противоопухолевый препарат цифелин представляет собой стереоизомер дипептида (1а). Традиционные методы синтеза дипептидов из производных рацемических аминокислот приводят, как правило, к смесям, содержащим около 50% каждого из диастереомеров.

Повышение эффективности получения субстанции

/Р ЫН2-СН-СН(СН,)2

!Ч-рН-СООН СІСООАІк I-------------Г 1_„.

Ас-їн тэаГтгф “ -----СООВ-------.

2 Ме

?

----► Ас-ЫН-СН-С-ЫН-СН-СН(СН3)2

К сос®

К= сН2-0(СН2СН2С1)2

1а: Ы)' + 0-1_'

1Ь: П.' + О-О’

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

№1/том1/2003