CC BY
654
ПРОТИВОМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕРИОДОНТА
Казеко Людмила Анатольевна, кандидат медицинских наук, доцент, заведующая 1-й кафедрой терапевтической стоматологии Белорусского государственного медицинского университета, Минск
Kazeko L.A. Belarusian State Medical University, Minsk Antimicrobial therapy in the treatment of periodontal diseases
Резюме. Антибиотики, как правило, являются эффективным средством при лечении бактериальных инфекций, что определяет их применение при лечении патологии периодонта. Подавляющее большинство исследований оценивают антибиотики как дополнение к нехирургическому лечению. В настоящее время ни одно рандомизированное клиническое испытание не смогло продемонстрировать превосходство любой другой схемы применения антибактериальных препаратов перед комплексом«амоксициллин+метронидазол» при клинически или микробиологически установленной форме периодонтита. Ключевые слова: противомикробная терапия, заболевания периодонта, амоксициллин, метронидазол.
Современная стоматология. — 2016. — №2. — С. 14—18. Summary. Antibiotics are generally an efficient means of treating bacterial infections, and therefore are an obvious candidate in the treatment of periodontal diseases. The vast majority of studies have tested antibiotics as adjuncts to non-surgical debridement. No regime has demonstrated superiority over systemically administered amoxicillin and metronidazole in the treatment of any clinically or microbiologically defined variant of periodontal disease.
Keywords: antimicrobial therapy, the treatment of periodontal diseases, amoxicillin and metronidazole. Sovremennaya stomatologiya. — 2016. — N2. — P. 14-18.
Заболевания периодонта обычно рассматриваются как негативное последствие взаимодействия микроорганизмов, колонизирующих поверхность зуба, и тканей, удерживающих зубы в челюсти. Современное лечение периодонтита состоит, в основном, из тщательного удаления бактериальной биологической пленки с поверхности зубов. Поскольку это не всегда эффективно, дополнительно используются различные протоколы противомикробной терапии [1].
Антибиотики являются эффективным средством лечения бактериальных инфекций, и необходим анализ их применения в лечении заболеваний периодонта. В некоторых ранних исследованиях отмечено улучшение периодонтального статуса пациентов, которых лечили антибиотиками по поводу других заболеваний. Так, например, в статье, опубликованной в журнале The Lancet в 1962 г., сообщалось об излечении «острого маргинального гингивита» у пациентки, принимавшей метронидазол для лечения трихомонад-ного вагинита [2]. Эта статья дала начало применению соединений имидазола в периодонтологии. В течение 5 лет с момента этой публикации было проведено большое количество клинических исследований, показавших эффективность
антимикробных средств при лечении заболеваний периодонта и способствовавших разработке рекомендаций по их использованию в периодонтологии.
При назначении противомикробных средств используются различные способы введения лекарственных препаратов: возможно как системное их применение, так и местное. Вариант местного применения может быть использован, например, для антисептиков, которые являются слишком токсичными для системного применения. Местное применение препаратов предполагает, что инфекция клинически ограничена локусом поражения, хотя бактерии, с которыми обычно ассоциируются болезни периодонта, могут быть обнаружены в клинически здоровых участках зубного ряда [3, 4], в других участках полости рта, например, на спинке языка или в криптах миндалин [5-9]. Побочные реакции более вероятны, если препараты применяются системно. Даже умеренное побочное действие лекарства может серьезно повлиять на соблюдение пациентом режима его применения [10], в то время как концентрация препарата при местном применении не зависит от соблюдения пациентом дозировки и режима приема противомикробного средства.
В список хорошо изученных антибактериальных препаратов, применяемых
в периодонтологии, обычно включают амоксициллин, метронидазол, тетрациклин, доксициклин, хлоргексидин [11]. В таблице приведены средние дозировки, длительность приема и схемы применения основных антибактериальных препаратов, используемых в периодонтологии [12].
Для лечения заболеваний периодонта наиболее широко применяется амокси-циллин, антибиотик пенициллинового ряда, поскольку он активен в отношении нескольких периодонтальных патогенов и его концентрация в десневой жидкости достигает терапевтически активной. Как известно, молекулярная структура пенициллинов включает р-лактамное кольцо, которое может быть разорванно посредством воздействия бактериальных ферментов. Клавулановая кислота, добавленная к амоксициллину, ингибирует бактериальную р-лактамазную активность.
Тетрациклины, клиндамицин и эритромицин имеют широкий спектр действия и обладают бактериостатическим эффектом. В дополнение к антимикробному действию химически модифицированные низкодозированные тетрациклины способны ингибировать коллагеназы, способствующие деструкции кости [13].
Нитроимидазолы (метронидазол и орнидазол)и хинолоновые антибиотики (например, ципрофлоксацин) действуют
Таблица
Применение основных антибактериальных препаратов в периодонтологии
Класс Название Дозировка для взрослых Длительность приема, сут
Тетрациклины* (бактериостатическое действие) Тетрациклин 4x250 14-21
Доксициклин 1x100 14-21
Миноциклин 1x200 14-21
Пенициллины* (бактерицидное действие) Амоксициллин в сочетании с клавулановой кислотой (125 мг) ^ Аугментин** 3x500 7-10
Нитроимидазолы (бактерицидное действие) Метронидазол 3x500 7-10
Орнидазол 2x500 7-10
Макролиды (бактерицидное действие) Азитромицин 2x250 3
Спирамицин в сочетании с метронидазолом ^ Родогил*** 3x33 МЕ >
Линкозамины (бактериостатическое и бактерицидное действие) Клиндамицин 4x300 7-10
Хинолоны (бактерицидное действие) Ципрофлоксацин 2x500 7-10
Офлоксацин 2x200 5
Сочетания (бактерицидное действие) Параллельный прием
Аугментин** (см. выше) 3x625
Родогил*** (см. выше) 2x2 таб. 7-10
Амоксициллин 375+ Метронидазол 250 3x1 таб. 7-10
Метронидазол 500+ Ципрофлоксацин 500 2x1 таб. 7-10
Последовательный прием */*
Сначала бактерицидный препарат, затем бактериостатический
Примечание: * - последовательный прием антибиотиков: пенициллин ^ тетрациклин; ** - аугментин -сочетание амоксициллина и клавулановой кислоты (ингибитор пенициллиназы); *** - родогил - сочетание метронидазола и спирамицина.
путем ингибирования синтеза ДНК. Ме-тронидазол активен именно в отношении облигатной анаэробной микрофлоры, которая включает многие, хоть и не все бактерии, ассоциированные с периодонтитом.
Комбинации антимикробных препаратов могут увеличивать спектр антибактериальной активности и способствовать снижению бактериальной резистентности по сравнению с назначением отдельных препаратов, что может быть особенно полезно при воздействии на «сложную» поддесневую микрофлору, в состав которой могут входить несколько периодонто-патогенов с различной восприимчивостью кантибиотикам.
Термин «инфекция» определяет присутствие и размножение микроорганизмов в результате вторжения возбудителя в ткани организма хозяина. Уникальность инфекций, ассоциированных с микробным зубным налетом, состоит в отсутствии массивного проникновения бактерий в ткани периодонта, поэтому, чтобы быть успешным, протокол любого противомикробного лечения должен быть направлен на устранение поддесневой микрофлоры путем доставки активного начала препарата в терапевтической дозе в периодонтальный карман. При лечении патологии периодонта существуют особые условия применения антимикробных препаратов: они должны достичь про-
странства периодонтального кармана, а так как микроорганизмы образуют биопленки на поверхности корней зубов, то периодонтальный карман, как открытое пространство, подлежит реколонизации после проведенной терапии.
Микрофлора, которая накапливается на поверхности зубов с образованием смешанного сообщества микроорганизмов, прикрепленных к поверхности зуба и друг к другу, а также внедренных в матрицу внеклеточных полимерных веществ, которые они сами и производят, представляет биопленку. Микроорганизмы биопленки устойчивы к антибактериальной терапии до тех пор, пока ее структура не разрушается механически. Многие факторы определяют устойчивость микроорганизмов биопленки. Они включают защиту, осуществляемую внеклеточным полимерным матриксом, препятствующим возможности противомикробного агента проникать в биопленку, формирование стойкого физиологического состояния или фенотипа биопленки, связанного с многоклеточной природой ее микробного сообщества. Биопленки играют важную роль в возникновении антибиотикорезистентности. В плотной популяции бактерий эффективно происходит горизонтальный перенос генов резистентности и вирулентности. Сегодня существует общее мнение, что антимикробной терапии должно предшествовать тщательное механическое разрушение структурированных бактериальных агрегатов [14-17].
Лечение заболеваний периодонта всегда направлено против весьма разнообразной микрофлоры [18, 19]. Известно, что среди многочисленных видов микроорганизмов только несколько грамотрицательных бактериальных штаммов играют определенную значимую роль [20]. В отношении двух из них, Ро^уготопг& gingivalis и АддгедаШ^ег actinomycetemcomitens, ретроспективные исследования показали повышенный риск возникновения патологии периодонта, а также улучшение результатов лечения в том случае, если эти микроорганизмы не определялись при последующих исследованиях [21 -29]. А. actinomycetemcomiШns имеет широкое генетическое и фенотипическое разнообразие и гетерогенно распределяется в различных популяциях по всему миру [30]. До настоящего времени дискутабелен вопрос целесообразности микробиологических тестов для выявления таких
микроорганизмов в целях оптимизации периодонтальной терапии.
Лечебная схема «амоксициллин + метронидазол» имеет доказанный потенциал для подавления A, actinomycetemcomitans, высеянного из периодонтальных карманов, а также с других участков и органов полости рта [7, 31-37], и поэтому это препараты выбора, особенно при лечении A. actinomycetemcomitans-ассоциированного периодонтита. Существуют предположения о необходимости ограничения этой терапевтической схемы у пациентов с положительным результатом теста на A, actinomycetemcomitans. Так, результаты четырех клинических исследований [38-41], включавших как A. actinomycetemcomitans-положительных, так и отрицательных пациентов, пролеченных системно комбинацией противомикробных препаратов «амоксициллин + метронидазол», а также больных, получавших плацебо, показали, что A, actinomycetemcomitans не был обнаружен после антибиотикотерапии ни у кого из пациентов, участвовавших в этих исследованиях, однако выраженный клинический терапевтический эффект у A. actinomyœtemcomitans-положительнык больных отсутствовал. В противоположность этому [40, 41], у отрицательных пациентов, получавших антибиотики, клинический результат был значительно лучше, чем в случаях применения плацебо. Таким образом, пока не будет доказана конкретная эффективность антибактериальной терапии, необходимость типирования A, actinomycetemcomitans у пациентов с периодонтальной патологией остается гипотетической.
Считается, что применение антибиотиков у P, g/ng/val/s-отрицательных пациентов может быть в некотором роде «избыточным лечением» [42]. Применение антибиотиков у P, gingivalis-положительных пациентов показало значительно лучшие результаты, чем в случае плацебо, однако при анализе полученных данных выяснилось, что процент карманов глубиной более 4 мм снизился и у P, g/ng/val/s-отрицательных лиц, получавших антибиотики (от 40% до 12% у отрицательных пациентов; от 46% до 11% - у положительных).
Несомненно, «системная антибактериальная терапия в периодонтологии направлена на устранение или заметное подавление специфических микроорганизмов, обладающих потенциалом для разрушения периодонтального прикре-
пления у восприимчивых пациентов» [43]. Тем не менее до настоящего времени не доказано, что селективное подавление определенных членов поддесневого микробного сообщества является ключевым элементом успешной терапии. Поскольку периодонтальная микрофлора никогда не состоит из одного вида бактерий, между микроорганизмами могут возникать не только синергические, но и антагонистические взаимоотношения. Разнообразие микрофлоры, связанной с различными формами патологии, и многочисленные взаимодействия между микроорганизмами биопленки придают достаточно иллюзорный характер концепции обнаружения и уничтожения конкретного патогена.
Предметом дискуссий и споров на протяжении многих лет является вопрос оптимального времени для назначения антимикробного препарата. Ряд исследований свидетельствует о снижении потребности в хирургическом лечении больных, которым рано в качестве дополнения к гигиеническим и нехирургическим мероприятиям системно назначался метронидазол [44]. Существуют и более поздние публикации, подтверждающие преимущества раннего назначения антимикробной терапии [45]. В ряде работ обоснована необходимость отсрочки назначения антибиотикотерапии до проведения хирургического лечения. Во-первых, как известно, гигиеническая и нехирургическая фазы лечения перио-донтальной патологии способны решить значительное количество проблем [46, 47] и могут свести назначение антибиотиков к минимуму. Во-вторых, известен ограниченный эффект антибиотиков на микроорганизмы, находящихся в состоянии биопленки [48], а значит хирургическое вмешательство все равно может потребоваться для получения адекватного доступа и полного удаления микробной биопленки. Тем не менее отдельные исследования показали, что лучшие клинические результаты при лечении «агрессивных» форм периодонтита были получены в случае назначения амокси-циллина и метронидазола параллельно с проведением механического устранения биопленки и хирургическими мероприятиями, а не после повторного лечения персистирующей патологии [49, 50]. Так, у 51 пациента с диагнозом «Хронический периодонтит» системное назначение метронидазола и амоксициллина значительно улучшило 6-месячный клинический
результат после обширного нехирургического лечения периодонта, проведенного в течение 48 ч, и тем самым значительно снизило потребность в дополнительной терапии [41, 51]. В другом исследовании, включавшем 25 пациентов, использование ультразвукового скейлера в течение 45 мин показало значительно лучшие клинические результаты в том случае, когда это вмешательство дополнялось терапией комбинацией препаратов «амок-сициллин + метронидазол» [52]. Еще одно исследование [53] также показало преимущество этой схемы у 41 пациента с генерализованным «агрессивным» периодонтитом. Результаты этих исследований показывают преимущество дополнительной антибиотикотерапии «амоксициллин + метронидазол» независимо от диагноза и протокола проводимого лечения.
На основании утверждения, что полезные виды бактерий подавляют активность патогенных, можно предположить возможность целенаправленного воздействия только на патогенные бактерии, тем самым способствуя росту потенциально полезных микроорганизмов, что и было использовано в качестве аргумента для применения в периодонтологии противо-микробных препаратов узкого спектра действия. Тем не менее в двух сравнительных исследованиях сообщалось о более благоприятных клинических исходах в том случае, если пациенты получали амоксициллин в комбинации с метронидазолом, чем если назначался только метронидазол. В настоящее время ни одно рандомизированное клиническое испытание не смогло продемонстрировать превосходство любой другой схемы применения антибактериальных препаратов перед комплексом «амокси-циллин + метронидазол» при клинически или микробиологически установленной форме периодонтита [40, 54].
Помимо системного применения были разработаны и изучены различные методы введения антимикробных агентов в периодонтальные карманы: ирригация периодонтальных карманов, аппликация антибиотикосодержащих мазей и гелей, применение лекарственных средств для замедленного высвобождения. Местное применение противомикробных препаратов является приемлемым вариантом лечения, особенно в тех случаях, когда определяются глубокие периодонтальные карманы, места с обильным выделением экссудата, неадекватно реагирующие на
проводимое нехирургическое лечение и системную антибиотикотерапию. Местное использование противомикробных средств обеспечивает более высокие концентрации препарата в инфекционном очаге, кроме того, оно возможно у пациентов с аллергией на системное введение антибиотиков [6]. Некоторые местно используемые противомикроб-ные препараты в сочетании с удалением микробной пленки обеспечивают дополнительное преимущество в уменьшении глубины периодонтального кармана. За последние десятилетия были разработаны препараты с замедленным выделением основного действующего вещества (Localle Delivered Drugs -LDD). Дополнительное применение LDD-агентов, таких как контролируемое высвобождение из биологических чипов хлоргексидина глюконата, те-трациклиновых волокон, моноциклин-хлорид геля, было использовано в лечебных схемах и показало хорошие клинические результаты. Решение о местном применении дополнительной противомикробной терапии зависит от клинического случая, фазы лечения и состояния пациента.
Аналитические обзоры литературы по периодонтальной терапии позволяют сделать вывод, что поддесневые ирригации раствором хлоргексидина биглюконата практически неэффективны при проведении традиционных мероприятий [55, 56]. Изучение эффективности ирригации раствором повидон-йода во время нехирургической терапии периодонта [57] показало статистически значимое положительное влияние этого раствора при обработке карманов.
Местная антимикробная терапия может быть использована при лечении «остаточных» карманов, для управления ростом микрофлоры, несовместимой со здоровьем периодонта [58-60], так как эти участки требуют особого внимания со стороны периодонтолога и подвергаются частой инструментальной обработке. Системное применение антибиотиков не показано в ситуациях, требующих повторного вмешательства. Однако в последние годы значимость местного применения противомикробных препаратов снизилась, поскольку большинство проверенных рецептур были выведены с фармацевтического рынка. Анализ эффективности затрат привел к выводу, что системные противомикробные препараты экономически более эффективны,
чем местно применяемые средства [61]. Кроме того, ни одна схема местной антибактериальной терапии не оказалась эффективнее и лучше системной терапии амоксициллином и метронидазолом.
Амоксициллин и метронидазол широко назначались в течение последних трех десятилетий, поэтому хорошо известны побочные эффекты и осложнения их применения [62, 63]. Наиболее частыми побочными реакциями при использовании амоксициллина являются аллергические. Они более вероятны у пациентов, у которых ранее была гиперчувствительность к пенициллинам, либо у людей с отягощенным аллергологическим анамнезом в целом. Большинство реакций являются умеренными и ограничиваются появлением сыпи на коже в области головы или шеи. Более тяжелые реакции могут вызвать отек и болезненность в области суставов. В случае возникновения реакции гиперчувствительности у пациента может развиться угрожающий жизни анафилактический шок [63]. Потенциальные побочные эффекты метронидазола включают тошноту, головную боль, потерю аппетита, диарею, металлический привкус во рту и, редко, сыпь. Одновременное употребление алкоголя повышает вероятность возникновения этих симптомов, так как имидазолы влияют на активность ферментов печени. В редких случаях отмечались периферические нейропатии, характеризующиеся в основном онемением или парестезиями конечностей, что требует немедленной отмены препарата [62]. Доказана канцерогенная активность метронидазола при хроническом пероральном приеме в исследованиях на мышах и крысах, однако у других видов такое свойство метронидазола подтверждено не было. Из-за недостаточности доказательств он не рассматривается как фактор риска развития рака у людей [64]. Во время антибиотикотерапии более заметными симптомами в виде одной из клинических форм патологии может проявляться латентный кандидоз.
Традиционный подход в лечении патологии периодонта иногда приводит к тому, что процесс выздоровления растягивается на несколько месяцев, в то время как дополнительное противо-микробное лечение может решить проблему инфекции в течение нескольких дней. Для уменьшения клинических признаков воспаления и экспрессии воспалительных биомаркеров одновременное применение кюретажа и антибактериальных препа-
ратов эффективнее, чем механическое устранение биопленки как монометод лечения периодонтальной патологии [65].
Антибактериальная терапия несет в себе риск возможного развития бактериальной резистентности к антибиотикам. Так как заболевания периодонта не являются опасными для жизни и могут лечиться, по большому счету, без антибиотиков, эта проблема требует серьезного рассмотрения. Можно ожидать, что в смешанной поддесневой микрофлоре некоторые микроорганизмы всегда могут быть устойчивыми к любому отдельному противомикробному агенту [66]. Комбинированная антимикробная терапия может быть путем решения сложившейся проблемы преодоления устойчивости к антибиотику одного вида микроорганизмов. Установлено, что доза и длительность антибактериального лечения являются важнейшими параметрами для развития резистентности. Клинические исследования показали, что предпочтительно назначать антибиотики в высоких дозах в течение короткого периода времени [66]. Общеизвестно, что инфекция в форме биопленки устойчива в целом к антимикробной терапии, поэтому во всех случаях лечения должно предшествовать механическое устранение биопленки.
В настоящее время неизвестно, насколько усугубляется проблема микробной резистентности при лечении перио-донтальной инфекции антибиотиками, особенно если используется комбинация двух препаратов, таких как амоксицил-лин и метронидазол, один раз в жизни в контролируемой ситуации наряду с другими видами периодонтальной терапии. Антибиотики принимаются тысячами пациентов во всем мире ежедневно, их назначают по различным медицинским причинам лицам с недиагностированными или непролеченными заболеваниями периодонта. В качестве примера можно привести данные ретроспективного исследования, когда было установлено, что в группе из 12 000 человек с деструктивными процессами в тканях периодонта более 70% получили по меньшей мере один курс антибиотикотерапии в течение предшествующего 3-летнего периода [67].
Протокол лечения периодонтальной патологии для предотвращения развития микробной резистентности может выглядеть следующим образом: легкие формы периодонтита могут и должны быть лечены нехирургическими методами и без назначения антибиотиков; при наличии
у пациента глубоких карманов перед назначением антибиотиков необходимо проведение процедуры полного устранения биопленки; профилактическое применение антибиотиков показано только пациентам с высоким риском развития агрессивных форм периодонтальной патологии [68-73].
Многочисленные антимикробные агенты, в том числе новые производные существующих классов антибиотиков (например, хинолонов, макролидов/кето-лидов, тетрациклинов, стрептограминов, гликопептидов и ß-лактамов) активно изучаются в настоящее время. Многие доклинические исследования ориентированы на поиск препаратов, активных в отношении устойчивых к антибиотикам патогенов [74]. Предпринимаются усилия по разработке антимикробных пептидов с бактерицидными свойствами, способных уничтожить как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы [66-78], которые показали активность против клинически важных мультирези-стентных бактерий, таких как ванкомицин-устойчивые энтерококки и метициллин-устойчивый золотистый стафилококк [79]. Сегодня микробиологические исследования сосредоточены не только на изучении активности антибиотиков в отношении периодонтопатогенов, но и в отношении микрорганизмов, имеющих этиологическое значение для других заболеваний. В свете превосходных клинических результатов комбинированной терапии хорошо известными препаратами, которые дешевы и эффективны, вновь предложенным протоколам антибиоти-котерапии в периодонтологии придется выдержать сравнение не только с плацебо, но и с положительным контролем в клинических испытаниях.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Mombelli A., Kinane D.F// Periodontal Disease. Frontiers of Oral Biology. - 2012. - Vol.15. -P.133-148.
2. Shinn D.L.S. // Lancet. - 1962. - P.1191.
3. Mombelli A, McNabb H, Lang N.P. // J. Periodontal. Res. - 1991. - N26. - P.301-307.
4. Mombelli A., Gmur R, Gobbi C, Lang N.P. // J. Periodontol. - 1994. - N65. - P.820-826.
5. Muller H.P, Eickholz P, Heinecke A., et al. // J. Clin. Periodontol. - 1995. - N22. - P.413-419.
6. Muller H.P., Lange D.E., Muller R.F// J. Clin. Periodontol. - 1993. - N20. - P.498-504.
7. Pavicic MJAMPvan WinkelhoffA.J., Douque N.H., et al. // J. Clin. Periodontol. - 1994. - N21. - P.107-112.
8. van Winkelhoff A.J, van der Velden U, Clement. M,
de GraaffJ. // Oral. Microbiol. Immunol. - 1988. -N3. - P.83-85.
9. Zambon J.J., Reynolds H.S, Slots J. // Infect. Immun. - 1981. - N32. - P.198-203.
10. Loesche W.J, Grossman N, Giordano J. // J. Clin. Periodontol. - 1993. - N20. - P.96-104.
11. Slots J., Greenwell H, Fiorellini J., et al. // J. Periodontol. - 2004. - N75. - P.1553-1565.
12. Вольф Г.Ф, РатейцхакЭ.М, РатейцхакК. Па-родонтология / Пер. с нем., под ред. Г.М. Барера. 2-е издание. - М., 2014.
13. Golub L.M., Wolff M, Lee H.M., McNamaia TF, et al. // J. Periodontal. Res. - 1985. - N20. - P.12-23.
14. Costerton J.W., Montanaro L, Arciola C.R. // Int. J. Artif. Organs. - 2005. - N28. - P.1062-1068.
15. Costerton J.W. // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2005. -Vol.437. - P.7-11.
16. Davey M.E, Costerton J.W/. // Periodontol. 2000. -2006. - N42. - P.13-26.
17. Marsh P.D., Moter A, Devine D.A. // Periodontol. 2000. - 2011. - N55. - P.16-35.
18. Paster B.J., Boches S.K, Galvin J.L, et al. // J. Bacteriol. - 2001. - Vol.183. - P.3770-3783.
19. Kroes I., Lepp P.W., Reiman D.A. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol.96. - P.14547-14552.
20. Socransky S.S., Haffajee A.D. // J. Periodontal. Res. - 1991. - N26. - P.195-212.
21. BragdL, Dahlen G, Wikstrom M, Slots J. // J. Clin. Periodontol. - 1987. - N14. - P.95-99.
22. Grossi S.G., Zambon J.J., Ho AWW, et al. // J. Periodontol. - 1994. - Vol.65. - P.260-267.
23. Haffajee A.D., Socransky S.S. // Periodontol 2000. - 1994. - N5. - P.78-111.
24. Haffajee A.D., Socransky S.S., Smith C, Dibart S. // J. Clin. Periodontol. - 1991. - N18. -P.744-750.
25. Carlos J.P., Wolfe M.D., Zambon J.J., Kingman А. // I. Dent. Res. - 1988. - Vol.67. - P.1510-1514.
26. Chaves E.S., Jeffcoat M.K., Ryerson C.C., Snyder B. // J. Clin. Periodontal. - 2000. - N27. -P.897-903.
27. Rams Т.Е., Listgarten M.A., Slots J. // J. Clin. Periodontal. - 1996. - N23. - P.346-354.
28. Dahlen G., Wikstrom M, RenvertS.// J. Periodontal. - 1996. - Vol.67. - P.879-887.
29. Wennstrom J.L., Dahlen G., Svens-son. J., Nyman S.// Oral. Microbiol. Immunol. -1987. - N2. - P.158-163.
30. KiiianM, FrandsenE.V., HaubekD, Poulsen K. // Periodontal. 2000. - 2006. - N42. - P.158-179.
31. Goene R.J, Winkel E.G., Abbas IF, et al. // J. Periodontal. - 1990. - Vol.61. - P.61-64.
32. van Winkelhoff A.J., Rodenburg J.P., Goene R.J., et al. // J. Clin. Periodontal. - 1989. - N16. -P.128-131.
33. van Winkelhoff A.J., TijhofCJ, de GraaffJ. // J. Periodontal. - 1992. - Vol.63. - P.52-57.
34. Berglundh T, KrokL., LiljenbergB, et al. // J. Clin. Periodontal. - 1998. - N25. - P.354-362.
35. Flemmig TF, Milian E, Kopp С., et al. // J. Clin. Periodontal. - 1998. - N25. - P.1-10.
36. Dannewitz B, Pohl S., Eickholz P., Kim TS. // Am. J. Dent. - 2007. - N20. - P.153-156.
37. Mombelli A., Schmid B, Rutar A., Lang N.P. // J. Clin. Periodontol. - 2002. - N29. - P.743-749.
38. Flemmig TF, Milian E, Karch H., KlaiberB. // J. Clin. Periodontol. - 1998. - N25. - P.380-387.
39. Winkel E.G., Van Winkelhoff A.J., Timmerman M.F, et al. // J. Clin. Periodontol. - 2001. - N28. -P.296-305.
40. RooneyJ., Wade W.G., SpragueS.V.,et al. // J. Clin. Periodontol. - 2002. - N29. - P.342-350.
41. Cionca N., Giannopoulou C, Ugolotti G, Mombelii A. // J. Periodontol. - 2010. - Vol.81. - P.15-23.
42. van Winkelhoff A.J., Winkel E.G. // J. Periodontol. -2009. - Vol.80. - P.1555-1558.
43. van Winkelhoff A.J., Rams Т.Е., Slots J. // Periodontol. 2000. - 1996. - N10. - P.45-78.
44. Loesche W.J, Giordano J.R., Hujoel P, et al. // J. Clin. Periodontol. - 1992. - N19. - P.103-112.
45. Loesche W.J., Giordano J.R., Soehren S, Kaciroti N. // J. Am. Dent. Assoc. - 2002. - Vol.133. -P.311-320.
46. van der Weijden G.A., Timmerman FA. // J. Clin. Periodontol. - 2002. - Vol.29 (Suppl. 3). - P.55-71.
47. Heitz-Mayfield L.J., Trombelli L, Heitz F, et al. // J. Clin. Periodontol. - 2002. - Vol.29 (Suppl. 3). -P.92-102.
48. Sedlacek M.J., Walker C. // Oral. Microbiol. Immunol. - 2007. - N22. - P.333-339.
49. Kaner D., Christan C, Dietrich T., et al. // J. Periodontol. - 2007. - Vol.78. - P.1201-1208.
50. Griffiths G.S., Ayob R., Guerrero A, et al. // J. Clin. Periodontol. - 2011. - Vol.38. - P.43-49.
51. Cionca N., Giannopoulou C, Ugolotti G., Mombelli
A. // J. Periodontol. - 2009. - Vol.80. - P.364-371.
52. Ribeiro DelPeloso E., BitencourtS., Zanin I.C., et al. // J. Periodontol. - 2009. - Vol.80. - P.1254-1264.
53. Guerrero A, Grffiths G.S., NibaiiL., et al. // J. Clin. Periodontol. - 2005. - Vol.32. - P.1096-1107.
54. Matarazzo F, Figueiredo L.C., Cruz S.E, et al. // J. Clin. Periodontol. - 2008. - Vol.35. - P.885-896.
55. Hallmon WWW, Rees TD. // Ann. Periodontol. -2003. - N8. - P.99-114.
56. Lang N.P., Tan W.C, Krahenmann M.A., Zwahlen M. // J. Clin. Periodontol. - 2008. - Vol.35. - P.8-21.
57. Sahrmann P., Puhan M.A., Attin T., Schmidlin P.R. // J. Periodontal. Res. - 2009. - Vol.45. -P.153-164.
58. Mombelii A, Schmid B., Rutar A, Lang N.P. // J. Periodontol. - 2000. - Vol.71. - P.14-21.
59. Magnusson I., Lindhe J., Yoneyama T., Liljenberg
B. // J. Clin. Periodontol. - 1984. - N11. - P.193-207.
60. Sbordone L., Ramaglia L, Gulleta E, lacono V // J. Periodontol. - 1990. - Vol.61. - P.579-584.
61. Heasman P.A., Vernazza C.R., Gaunt F.L., Pennington M.A. // Periodontol. 2000. - 2011. -Vol.55. - P.217-230.
62. Pfizer: Flagyl* 375 metronidazole capsule. - 2006 (accessed 12 October 2009). www.pfizer.com/pfizer/ download/uspi_flagyl_375.pdf.
63. GlaxoSmithKline: Prescribing information Amoxil* (amoxicillin). - 2006.
64. BendeskyA, Menendez D., Ostrosky-Wegman P. // Mutat. Res. 2002. - Vol.511. - P.133-144.
65. Giannopoulou C, Andersen E., Brochut P., et al. // J. Periodontol. - 2006. - Vol.77. - P.707-713.
66. Ardila C.M., Granada M.I., Guzman I.C. // J. Periodontal. Res. - 2010. - Vol.45. - P.557-563.
67. Cunha-Cruz J., Hujoel P.P., Maupome G, Saver B. // J. Dent. Res. - 2008. - Vol.87. - P.871-876.
68. Mombelli A, Cionca N., Almaghlouth A. // Periodontol. 2000. - 2011. - Vol.55. - P.205-216.
69. Nishimura R.A., Carabello B.A., Faxon D.P., et al. // Circulation. - 2008. - Vol.118. - P.887-896.
70. Berbari E.F, Osmon D.R., Carr A, et al. // Clin. Infect. Dis. - 2010. - Vol.50. - P.8-16.
71. Duval X., Alia F, Hoen B, et al. // Clin. Infec. Dis. -2006. - Vol.42. - el02-el07.
72. Esposito M, Grusovin M.G., Talati M, et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2008. - N3: CD004152.
73. Uckay I., HoffmeyerP., Trampuz A, et al. // Rev Med. Suisse. - 2010. - N6. - P.727-730.
74. Eliopoulos G.M. // J. Infect. - 2009. - Vol.59 (Suppl. 1). - S17-S24.
75. DAiuto F, NIbail L., Parkar M., et al. // J. Dent. Res. - 2005. - Vol.84. - P.269-273.
76. D'Aiuto F, Ready D, TonettiM.S. // J. Periodontal. Res. - 2004. - Vol.39. - P.236-241.
77. Noack B., Genco R.J., Trevisan M., et al. // J. Periodontol. - 2001. - Vol.72. - P.1221-1227.
78. Schrag S.J., Pena C., Fernandez J., et al. // JAMA. - 2001. - Vol.286. - P.49-56.
79. VooturiS.K., Firestine S.M. // Curr. Med. Chem. -2010. - N17. - P.2292-2300.
Поступила 13.01.2016
