CC BY
69
международный опыт
Противогрибковые препараты при инвазивной кандидозной инфекции у новорожденных: перспективы на будушее*
Берсани И.1, Пирсигилли Ф.1, Гоффредо Б.М.2, Сантиси А.1, Каироли С.2, Рончетти М.П.1, Аурити Ч.1_
1 Отделение интенсивной терапии новорожденных. Неонатальное отделение. Детская больница Бамбино Гесо, Рим, Италия
? Биохимическая лаборатория. Специализированное педиатрическое отделение. Детская больница Бамбино Гесо, Рим, Италия
Грибковые инфекции могут усугублять состояние новорожденных, а спектр методов их лечения в перинатальном периоде ограничен. Полиены, азолы и эхинокандины представляют 3 класса противогрибковых препаратов, которые используются в неонатальном периоде. В настоящем обзоре представлен обзор последних терапевтических стратегий лечения грибковых инфекций у новорожденных.
Ключевые слова:
новорожденный, грибковая инфекция, сепсис, «замковая» терапия, полиены, азолы, эхинокандины, кандидемия
Antifungal drugs for invasive Candida infections (ICI) in neonates: future perspectives
BersaniI.1, Piersigilli F.1, Goffredo B.M.2, 1 Neonatal Intensive Care Unit, Department of Neonatology, Santisi A.1, CairoliS.2, Ronchetti M.P.1, Bambino Gesu Children's Hospital, Rome, Italy Auriti C.1 2 Biochemistry Laboratory, Department of Specialist Pediatrics,
Bambino Gesu Children's Hospital, Rome, Italy
Fungal infections may complicate the neonatal clinical course, and the spectrum of therapies for their treatment in the perinatal period is limited. Polyenes, Azoles and Echinocandins represent the three classes of antifungal drugs commonly used in the neonatal period. The present review provides an overview about the most recent therapeutic strategies for the treatment of fungal infections in neonates.
Keywords:
neonate, fungal infection, sepsis, lock therapy, polyenes, azoles, echinocandins, candidemia
Bersani I., Piersigilli F., Goffredo B.M., Santisi A., Cairoli S., Ronchetti M.P., Auriti C. Antifungal drugs for invasive Candida infections (ICI) in neonates: future perspectives. Front Pediatr. 7: 375. DOI: 10.3389/fped.2019.00375
* Copyright © 2019 Bersani, Piersigilli, Goffredo, Santisi, Cairoli, Ronchetti and Auriti. Данная статья находится в открытом доступе в соответствии с условиями лицензии Creative Commons «С указанием авторства» (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение разрешено при условии, что первый автор(-ы) и владелец(-цы) авторских прав цитируются как обладатели авторских прав оригинальной публикации в данном журнале в соответствии с принятой академической практикой. Не допускается ее использование, распространение или воспроизведение при несоответствии перечисленным условиям.
Введение
Грибковая инфекция
Дрожжи - это организмы-комменсалы, которые обычно колонизируют поверхность слизистой оболочки и кожи. Тем не менее они проявляют различные факторы вирулентности, которые потенциально могут приводить к инфекции организма-хозяина. Грибковая адгезия к тканям организма-хозяина имеет первостепенное значение для их колонизации. Дрожжи используют либо специфические (лиганд-рецеп-торные взаимодействия), либо неспецифические механизмы для соединения с различными типами тканей и поверхностей. Продукция так называемых адгезинов - белков, способных специфически взаимодействовать с молекулами внеклеточного матрикса, важна для адгезии грибов, в то время как неспецифические механизмы включают электростатический заряд и силы Ван-дер-Ваальса [1]. При поврежденном эпителии оголяется большое количество белков внеклеточного матрикса, что способствует более легкой грибковой адгезии. Другим фактором вирулентности является продуцирование ферментов, таких как секретируемые аспартил-протеазы (SAP), фосфолипазы, липазы и гидролитические ферменты, которые обеспечивают лизис клеточной мембраны и, следовательно, проникновение в клетки организма-хозяина [2]. Способность грибковых микроорганизмов образовывать биопленки внутри просвета катетеров также играет основную роль в колонизации поверхности эпителия и последующего распространения. Кроме того, способность грибов рода Candida формировать гифы имеет решающее значение для ее вирулентности и распространения [3].
Помимо факторов грибковой вирулентности, ряд свойств организма-хозяина может способствовать грибковой колонизации и развитию инфекции. Снижение защитных механизмов способствует возникновению кандидозной инфекции. У недоношенных новорожденных Candida является 3-м наиболее распространенным возбудителем позднего неонатального сепсиса, который характеризуется высоким уровнем заболеваемости и смертности [4, 5]. Канди-дозная инфекция (КИ) встречается у 4-18% критически больных новорожденных, с более высокой заболеваемостью среди детей с экстремально низкой массой тела при рождении (ЭНМТ; масса <1000 г) [4, 6-10]. От 20 до 30% этих детей могут умереть. Уровни смертности сопоставимы между группами новорожденных с положительными культурами крови и мочи [4, 11, 12]. Кроме того, Candida способна проникать практически во все ткани организма и возможные осложнения, такие как слепота, нарушение развития нервной системы и потребность в хирургических вмешательствах, могут развиваться после тяжелой КИ у выживших новорожденных [11, 12]. В случае КИ часто вовлекается центральная нервная система (ЦНС), более высокому риску (50-64%) подвержены дети с ЭНМТ, которые имеют неврологические нарушения [4, 12]. При поражении ЦНС смертность увеличивается до 30-60%, у выживших детей могут развиться тяжелые неврологические заболевания в будущем [6-8, 12]. Помимо низкой массы тела при рождении, другие факторы риска инфекции Candida включают грибковую колонизацию более 2 участков тела, паренте-
ральное питание, применение антагонистов Н2-рецепторов, антенатальных и постнатальных антибиотиков и глюко-кортикоидов [4, 11]. Среди инвазивных процедур - это длительное стояние катетеров, искусственная вентиляция легких и операции на органах брюшной полости у недоношенных детей [11]. Распространенность грибковой инфекции варьирует между разными странами и больницами [4, 13-16], и большая их часть объясняется различием в частоте и видах применяемых процедур и лекарств, методов кормления, используемых в разных клинических контекстах [10]. По меньшей мере 15 различных видов грибов рода Candida выявляются у людей, хотя >90% случаев инва-зивного кандидоза вызваны 5 наиболее частыми видами: Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida glabrata, Candida tropicalis и Candida krusei. Candida albicans и Candida parapsilosis чаще связаны с заболеваниями у новорожденных [17, 18].
Каждый вид Candida может изменяться в зависимости от вирулентности [19-24]. Возможные факторы вирулентности включают способность подвергаться фенотипическому изменению, экспрессию молекул адгезии на поверхности клетки, обеспечивающую более прочное прикрепление к структурам хозяина и синтез гидролитических ферментов [19]. Некоторые штаммы грибов также проявляют высокую способность к образованию биопленок на поверхности катетеров и центральных линий, что делает эти штаммы трудно поддающимися лечению [25].
Диагностика инвазивного кандидоза сложна. Признаки и симптомы ИК неспецифичны и часто стерты, поэтому требуется сочетание клинической, рентгенологической и микологической оценки. Помимо культурального метода из различных локусов (кровь, моча, спинномозговая и перитонеальная жидкость, аспират трахеи), другие микробиологические методы диагностики ИК включают прямое микроскопическое и гистологическое исследование пораженных тканей, выявление грибковых антител и антигенов (галактоманнан, 1,3^-й-глюкан) методом иммуноферментного анализа (ИФА) или иммунофлюорес-ценции и молекулярную диагностику с помощью полиме-разной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени для определения грибковой ДНК. Хотя грибковые штаммы обычно растут на питательной среде, для их идентификации требуется большой объем крови, который сложно набрать у недоношенного ребенка. Это объясняет, почему в этой популяции детей культуры крови могут быть отрицательными в большинстве случаев инфекции кровотока. Кроме того, 50% случаев грибкового сепсиса с отрицательными культурами крови имеют положительную культуру ликвора, что затрудняет диагностику инвазивных кандидозов [12].
Новые возможности противогрибковой терапии в неонатальном периоде
Клеточная мембрана и клеточная стенка грибов состоят из фосфолипидного бислоя, включающего эргостерол, хитин и хитозан, ß-1,3- и ß-1,6-глюканы, маннопротеины и другие компоненты в различных комбинациях.
Противогрибковые препараты действуют с помощью различных механизмов, таких как как нарушение синтеза клеточной мембраны, синтеза клеточной стенки и ее стабильности, а также с синтезом грибковой ДНК/РНК [26]. Мишенью полиенов и азолов является эргостерол - преобладающий стерин во многих патогенных грибах. Эхинокандины блокируют синтез клеточной стенки путем ингиби-рования фермента 1,3-р-глюкансинтазы, антиметаболиты ингибируют синтез белка. Безопасность и эффективность терапевтических стратегий лечения инвазивного кандидоза в неонатальном периоде ограничена [10, 27, 28]. Полиены, азолы и эхинокандины представляют собой 3 класса противогрибковых препаратов, которые чаще всего применяются у новорожденных (см. таблицу) [34]. Обычный амфотерицин В дезоксихолат (D-AMPH-B) и флуконазол - единственный терапевтический выбор для лечения кандидозов у новорожденных и детей 1-го года жизни на протяжении многих лет. В последние годы отмечается рост устойчивости некоторых видов грибов Candida spp. к флуконазолу (распространенность в мире различная). Применение эхинокандинов уве-
личилось благодаря более специфическому механизму действия, который имеет меньшие побочные эффекты. Тем не менее большая часть имеющихся данных относится к детям [35], и только малая часть из них конкретно к неонатальному периоду. Кроме того, новые препараты иногда стоят дороже, чем традиционные.
Очевидно, что решающее значение имеет назначение наиболее подходящего препарата и его оптимальное дозирование (см. рисунок) [28]. Для большинства противогрибковых препаратов дозы у новорожденных до настоящего времени обсуждаются (см. таблицу) [26, 29-33].
Полиены
Традиционный й-АМРН-В является стандартом лечения ИК с 1950 г., когда он был произведен и введен в клиническую практику терапии грибковых инфекций у взрослых и детей. Амфотерицин В является противогрибковым лекарственным средством группы полиенов макролидов, которое было выделено из Streptomyces nodosus [34, 36]. В результате его взаимодействия с эргостеролом, находящимся на клеточ-
Aмфотерицин В дезоксихолат (D-AMPH-B) следует назначать по 1 мг/кг внутривенно ежедневно, увеличивая до 1,5 мг/кг в день. Альтернативным вариантом является липосомальный амфотерицин В (L-АМФ-В), который следует начинать с 3-5 мг/кг в сутки. Добавление 5-флуцитозина в дозе 25 мг/кг 4 раза в день следует рассматривать как эсклационную терапию у пациентов, не реагирующих на стартовую терапию амфотерицином или с диссеминацией в конечные органы. Флуконазол в дозе 12 мг/кг ежедневно рекомендуется для чувствительных к нему штаммов Candida для детей, которым в прошлом не назначали профилактически флуконазол. Алгоритм стартового лечения инвазивных кандидозных инфекций у новорожденных [(28) модифицированный] УЗИ - ультразвуковое исследование; КТ - компьютерная томография; НСГ - нейросонография; МРТ - магнитно-резонансная томография; НЭК - некротизирующий энтероколит; ЭхоКГ - эхокардиография.
Противогрибковые препараты, применяемые для терапии инвазивной кандидозной инфекции
Класс и механизм Препарат Назначение Рекомендуемые дозы в неонатологии Побочные эффекты
Полиены. Амфотерицина В Системный и глубокий 0,5-1,5 мг/кг Нефротоксичность: Связывание с эргосте- дезоксихолат кандидоз. в сутки - снижение почечного кровотока ролом в клеточной мем- (й-АМР-В) Эмпирическая терапия и скорости клубочковой фильтра-бране грибов. инвазивных грибковых ции; Деполяризации мем- инфекций - повышение уровня креатинина браны. в сыворотке крови и увеличение Вызывают образование содержания в крови азота моче-пор , которые повышают вины ; проницаемость для бел- - потеря ионов Иа+, К+ и Mg2+; ков и электролитов, вы- - нарушение закисления и концен-зывая гибель клеток трации мочи;
Амфотерицин B липидный комплекс (ABCD) 3-5 мг/кг в сутки Все 3 липидные формы уменьшают, но не исключают, нефротоксичность из-за (предположительно) снижения распределения препарата почками
Липидный комплекс амфотерицина В (ABLC) 5 мг/кг в сутки
Липосомальный амфотерицин В (L-АМФ-В) 1-5 мг/кг в сутки
Азолы. Флуконазол (для Фунгицидные препараты. терапии) Ингибируют грибковый цитохром Р450 ЗА-зависимый фермент 14а-деметилазу, прерывают синтез эргостерола, что приводит к его истощению в мембране клетки, в результате происходит ингибиро-вание роста гриба Не является препара- 12 мг/кг Транзиторное повышение уровня том первой линии в сутки креатинина, АСТ и АЛТ в сыворот-для терапии системной ке крови (>3 раз) и глубокой грибковой инфекции у новорожденных и для эмпирической терапии инвазивной грибковой инфекции у новорожденных
Флуконазол (для профилактики) Профилактика инвазив-ного кандидоза у детей сЭНМТ и ОНМТ 3-6 мг/кг в сутки, 2 или 3 раза через неделю Транзиторное повышение уровней креатинина, АСТ и АЛТ (>3 раз). Может вызвать синдром удлиненного интервала <^Т, если используется вместе с препаратами, удлиняющими интервал <^Т
Эхинокандины. Каспофунгин* Блокируют синтез клеточной стенки грибов путем ингибирования фермента р-1,3-глюкансинтазы. Истощение полимеров глюкана в грибковой клеточной стенке, которая не способна противостоять осмотическому стрессу Терапия системной и глубокой грибковой инфекции. Эмпирическая терапия инвазивных грибковых инфекций 25 мг/м2 в сутки, 0,5-2 мг/кг в день Гипокалиемия, тромбофлебит, преходящее повышение АСТ, АТ
Окончание табл.
Класс и механизм Препарат Назначение Рекомендуемые дозы в неонатологии Побочные эффекты
Анидулафунгин** Терапия системной 1,5 мг/кг Транзиторное повышение в плаз-
и глубокой грибковой в сутки ме крови АСТ, АЛТ и билирубина
инфекции. (<3 раз)
Эмпирическая терапия
инвазивной грибковой
инфекции
Микафунгин Терапия системной 4-15 мг/кг Транзиторное повышение уровней
и глубокой грибковой в сутки АСТ, АЛТ и ГГТ
инфекции.
Эмпирическая терапия
инвазивной грибковой
инфекции
Примечание. * - использование площади поверхности тела в качестве показателя для расчета дозы каспофунгина может быть неточным у новорожденных; ** - имеются ограниченные фармакокинетические данные по применению в неонатальном периоде. Неубедительные данные о достаточной дозировке анидулафунгина для проникновения в ткани головного мозга. Как правило, следует избегать у новорожденных [29, 30-32]; ЭНМТ - экстремально низкая масса тела; ОНМТ - очень низкая масса тела; АСТ - аспартат-аминотрансфераза; АЛТ - аланинаминотрансфераза; ГГТ - гамма-глутамилтрансфераза.
ной стенке гриба, D-AMPH-B деполяризует клеточную мембрану и вызывает образование пор, которые увеличивают проницаемость для белков и электролитов, приводящих к гибели клеток [34]. Эффективность коррелирует с дозой, следуя максимальной концентрации (Стах)/отношение минимальной ингибирующей концентрации (MIC) в диапазоне от 4 до 10. D-AMPH-B оказывает фунгицидное действие против широкого спектра грибов, таких как виды Candida, Aspergillus, зигомицеты и диморфные грибы [37]. Кроме того, его действие усиливается за счет выделения активных форм кислорода [36]. Сообщалось о спорадической устойчивости некоторых штаммов грибов к амфотерицину, но клинически значимая резистентность неизвестна [37].
Поскольку D-AMPH-B плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его вводят внутривенно. Амфотерицин В снижает почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, таким образом обладая потенциальной нефроток-сичностью, вследствие чего общая суточная доза у новорожденных ограничена [38]. Учитывая связь амфотерицина с белками, его проницаемость во внеклеточные пространства, такие как спинномозговая жидкость, низка [34].
Для того чтобы снизить частоту побочных эффектов, включая гипокалиемию или нефротоксичность, после длительного введения, D-AMPH-B комбинировали с липидами с целью разработки нового противогрибкового препарата. В настоящее время доступны 3 формы липидного амфотерицина В: 1) липидный комплекс ABLC, комплекс с дими-ристоил-фосфатидилхолином и фосфатидилглицерином, конфигурация которого подобна ленте; 2) коллоидная дисперсия ABCD в комплексе с холестерилсульфатом, имеющая дискообразную структуру; 3) липосомальный L-AMPH-B в комплексе с гидрогенизированным соевым фосфатидил-холином, дистеарилфосфтидилглицерином и холестерином. В отличие от других липидных модификаций, L-AMPH-B представляет собой настоящую липосому, состоящую из монола-меллярных липидных пузырьков, что позволяет препарату достигать целевой ткани. На сегодняшний день D-AMPH-B
используется у новорожденных и детей [39]. Его противогрибковая активность эффективна против многих клинически агрессивных агентов, включая Candida spp., Aspergillus spp., нитевидные плесневые грибы, такие как Zygomycetes [39, 40]. Более новые липидные формы высвобождают L-AMPH-B в точку приложения на мембране грибковых клеток. Кроме того, более низкая токсичность была обнаружена в клетках млекопитающих благодаря более высокой стабильности липидной формы, позволяющей вводить более высокие дозы L-AMPH-B [34], независимо от массы тела при рождении, гестационного или постконцептуального возраста новорожденного [41]. Вследствие ассоциации L-AMPH-B с липосомами риск нефротоксичности и общей токсичности, связанной с инфузией, ниже по сравнению с обычным амфо-терицином B [40].
Кроме того, он создает более высокие концентрации в тканях, причем самые высокие уровни обнаруживаются в печени, селезенке, почках и легких [42]. Рекомендуемая доза L-AMPH-B составляет 3-5 мг/кг в сутки, тогда как для D-AMPH-B стартовые дозы от 0,5-0,7 до 1,5 мг/кг в сутки [4, 17, 43]. Недавнее исследование показало, что высокая доза L-AMPH-B эффективна и хорошо переносится детьми с низкой массой тела при рождении с кандидозной инфекцией [44]. Хотя L-AMPH-B является наиболее широко используемым противогрибковым средством у детей грудного возраста, а D-AMPH-B чаще используется у новорожденных, не существует проспективных рандомизированных исследований в неонатальном периоде о фармакокинетических свойствах этих препаратов и их безопасности.
Азолы
Второй основной класс противогрибковых препаратов для терапии инвазивной грибковой инфекции у недоношенных детей - препараты группы азолов. Они включают три-азолы (флуконазол, вориконазол) и имидазолы для местного применения (миконазол, кетоконазол). Триазолы, в частности флуконазол, используются в неонатальной
практике чаще и считаются безопасными у новорожденных [34]. Препараты класса триазолов, в том числе недавно выпущенный исавуконазол R, оказывают противогрибковую активность через ингибирование стерол 14-а-деметилазы (Ergllp). Этот фермент семейства цитохрома P450 ответствен за ключевую стадию деметилирования при биосинтезе эргостерола. Эргостерол является основным стеролом в оболочках грибов, в том числе Aspergillus, Candida и муко-ровых. Он отвечает за регуляцию целостности мембраны, ее плотность и проницаемость. Ингибирование Ergllp блокирует синтез эргостерола, что приводит к альтернативным путям его биосинтеза. Часть промежуточных продуктов превращается в токсичные 14-а-метилстеролы, которые встраиваются в билипидный слой, приводя к повышению проницаемости и нестабильности мембраны [45]. Все азольные противогрибковые препараты в некоторой степени инги-бируют ферменты цитохрома Р450. Таким образом, при назначении группы азолов должен учитываться режим приема других лекарственных средства. Полиморфизм в генах, кодирующих основной метаболический фермент, способствует широкой вариабельности сывороточного уровня вориконазола. Лекарственное взаимодействие различных препаратов с вориконазолом должно учитываться при его назначении и отмене [27]. Наиболее распространенным побочным эффектом является кратковременное повышение уровней креатинина или печеночных ферментов в плазме, встречающиеся у 5% детей, получавших флуконазол [34].
Флуконазол легко всасывается, его пероральная биодоступность -90% концентраций, достигнутых при внутривенном введении. Абсорбция не зависит от употребления пищи, рН желудка или преморбидного фона. Среди триазолов флуконазол лучше всех проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ, ЦСЖ) и в стекловидное тело, достижение концентрации >70% от сывороточных, поэтому он наиболее часто используется при лечении кандидозной инфекции ЦНС и органов зрения [27].
Эффективность коррелирует с показателями доза/24 ч, соотношением площади под кривой (AUQ/МИК, которое должно быть >25 для успешной терапии. У новорожденных доза составляет 12 мг/кг в день в течение 3 нед, независимо от массы тела при рождении или гестационного возраста [46, 47].
Измерение уровня в сыворотке крови может помочь контролировать концентрацию флуконазола в течение периода лечения. У доношенных новорожденных период полувыведения флуконазола из плазмы составляет 70 ч (у взрослых - 30 ч), тогда как у недоношенных детей - 73 ч при рождении, 53 ч в возрасте 6 дней и 46 ч в возрасте 12 дней. Эти фармакокинетические характеристики дают преимущества флуконазолу как средству профилактики инвазивной кандидозной инфекции в основном у недоношенных детей с учетом интервалов введения [48]. Флукона-зол минимально (12%) связывается с белками плазмы, проникает в ликвор и достигает слюны и концентрации в легких, которые в 1,3 и 1,2 раза выше уровня в плазме, тем самым обеспечивая более высокие концентрации в главных локусах колонизации [32, 48-53].
Вориконазол доступен для перорального и внутривенного введения и является основной терапией при инвазив-ном аспергиллезе. Последовательное применение с учетом временной концентрации вориконазола, Cmin>1-2 мг/л, является предиктором достижения успешного клинического эффекта у взрослых и детей. Побочные эффекты вориконазола включают нарушения зрения, повышение печеночных трансаминаз и фотосенсибилизацию кожи (13-30%). У взрослых концентрации выше 4-5,5 мг/л коррелируют с токсичностью [39]. Вориконазол необходимо принимать до или после еды.
У детей (2-12 лет) вориконазол назначается внутривенно в дозе 9 мг/кг 1 раз каждые 12 ч в течение 1-го дня, затем в дозе 8 мг/кг 1 раз каждые 12 ч. Перорально его следует принимать по 9 мг/кг 2 раза в день (максимум: 350 мг разовая доза) в возрасте от 2-14 лет [32]. Тем не менее вориконазол не рекомендуется к применению у детей до 2 лет и новорожденных.
Исавуконазол - недавно одобренный триазол расширенного спектра с превосходной активностью in vitro против грибов Candida. Доступен как в пероральной форме, так и в отсутствие циклодекстрина для внутривенного введения. Исавуконазол имеет широкий спектр активности, включая дрожжи, диморфные и плесневые грибы, а также меньше побочных эффектов и реже влияет на метаболизм лекарств, чем другие триазолы. Исавуконазол в настоящее время показал эффективность в лечении инвазивного аспергиллеза и инвазивных мукоромикозов, проводятся исследования для его назначения при кандидемии и инвазивных канди-дозах [39]. Предварительный анализ недавно завершенного крупного международного двойного слепого исследования, сравнивающего исавуконазол с эхинокандином при лечении инвазивной кандидозной инфекции, показал, что для исавуконазола нет критериев по ограничению применения (личное сообщение, Астеллас, США) [50]. Несмотря на то что эффективность исавуконазола еще предстоит выяснить, опыт IV фазы, широкий спектр активности, безопасность и доказанная эффективность в лечении инва-зивной грибковой и плесневой инфекции, безусловно, делают этот новый триазол важным противогрибковым препаратом [39].
Профилактическое применение флуконазола
Грибы вида Candida колонизируют кожу и слизистые оболочки примерно у 77,1% недоношенных детей в течение 4 нед после поступления в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), что может приводить к развитию инвазивной инфекции [51]. Колонизация этими грибами более чем 1 локуса в организме - 1 из хорошо известных факторов риска развития инвазивного канди-доза у недоношенных новорожденных. Профилактическое назначение противогрибковых препаратов критически больным новорожденным, по-видимому, ограничивает развитие грибковой инфекции, колонизацию и прогрессиро-вание системных инфекций. Использование флуконазола в качестве противогрибковой профилактики подтверждается исследованиями, которые показали эффективность и безопасность этого препарата [52-56]. Полученные данные пред-
полагают, что профилактическое назначение флуконазола в дозе 3-6 мг/кг 2 раза в неделю применимо для всех новорожденных и приводит к снижению колонизации Candida и инвазивной кандидозной инфекции на 91%. С 2001 г. Kaufman и его коллеги продемонстрировали эффективность интервального введения низких доз флуконазола для профилактики инвазивного кандидоза у детей группы высокого риска [53]. В проспективном рандомизированном клиническом исследовании Kaufman оценил эффективность профилактики флуконазолом по сравнению с плацебо у 100 недоношенных детей. Грибковая инфекция развилась у 20% детей в группе плацебо и ни у одного в группе флуконазола. Эти результаты были подтверждены в 2007 г. в исследовании P. Manzoni. Авторы показали, что флуконазол, назначаемый профилактически 2 раза в неделю детям с очень низкой массой тела при рождении, снижает частоту инвазивной кандидозной инфекции до 4% по сравнению с 13,2% в группе плацебо [55]. Хотя в этом исследовании влияние на колонизацию Candida не оценено, снижение ИК было неожиданным. Длительный период полувыведения флуконазола у новорожденных позволяет назначать его периодически с целью профилактики.
У новорожденных средняя сывороточная пиковая концентрация флуконазола увеличивается в течение 1-й недели, но уменьшается в течение 2-й недели жизни [48]. Профилактическая доза флуконазола варьирует в зависимости от постконцептуального возраста. Схема профилактического дозирования составляет 3-6 мг/кг 1 раз в день, 2 раза в неделю в первые 2 нед жизни, тогда как с 3-й недели жизни его следует назначать каждый день. Преимущество профилактики может быть менее очевидным в отделениях, где частота И К составляет <2%. В данном контексте рекомендация состоит в том, чтобы начать профилактику в каждом конкретном случае в связи с наличием факторов риска развития инвазивного кандидоза. Когда заболеваемость инфекциями составляет не менее 5%, рекомендуется вводить рутинную профилактику флуконазолом у детей с ЭНМТ при рождении или для детей с более высокой массой тела при рождении со специфическими факторами риска [32].
Эхинокандины
Возможное развитие побочных эффектов у новорожденных и формирование устойчивости грибов к обычным противогрибковым препаратам привело к исследованию новых соединений в качестве альтернативных методов лечения системных грибковых инфекций [56]. Несмотря на малую изученность у новорожденных, эхинокандины все более часто используются в лечении диссеминированного канди-доза в этой группе пациентов. Эхинокандины - это полусинтетические циклические липопептиды, которые блокируют синтез клеточной стенки грибов путем ингибирования ферментов (1 ^ 3)^-й-глюкансинтазного комплекса. В результате клеточная стенка, обедненная глюканом, восприимчива к осмотическому лизису [57-60].
Эта мишень уникальна для грибов, так как 1,3^-й-глюкан не присутствует в клетках млекопитающих, таким образом
способствуя благоприятному уровню токсичности препарата и минимальным побочным эффектам [61]. Ферментный комплекс (1 ^ 3)^-й-глюкан синтетазы, содержащийся в клеточной стенке грибов, состоит из каталитических субъединиц FKSlp, FKS2p и белка Rholp. FKS^ - основная субъединица, которая определяет ремоделирование клеточной стенки у грибов. Мутации в генах FKS1 и FKS2, кодирующих белки, способствуют формированию лекарственной устойчивости грибов.
Rholp - это белок, который регулирует или останавливает синтез (1 ^ 3)^-й-глюкана [61). Доля глюкана в грибковой клеточной стенке широко варьирует между видами грибов и является предиктором фунгицидной активности эхинокан-динов в отношении Candida spp., включая устойчивые к флу-коназолу штаммы. Эхинокандины обладают противогрибковым действием относительно Aspergillus spp. и неактивны в отношении Candida neoformans, Zygomycetes и диморфных грибов [61, 62]. В настоящее время доступны 3 вида эхи-нокандинов: каспофунгин, анидулафунгин и мукафунгин только для парентерального введения. Все они имеют оптимальный спектр активности против различных видов Candida spp. [61-63]. Каспофунгин представляет собой подходящую альтернативу лечению системного кандидоза у недоношенных новорожденных при отсутствии эффекта, устойчивости или токсичности других противогрибковых препаратов, таких как амфотерицин B или флуконазол [64].
Его действие является фунгицидным против Candida spp. и многих грибковых штаммов, устойчивых к AMPH-B и три-азолам. Концентрация в плазме у новорожденных немного выше по сравнению с педиатрическими и взрослыми пациентами без каких-либо наблюдаемых отрицательных эффектов. Ежедневное назначение 25 мг/м2 каспофунгина хорошо переносится новорожденными [65], но данные о его фар-макокинетике, безопасности и эффективности отсутствуют [31, 64, 65]. Анидулафунгин в настоящее время не зарегистрирован и не разрешен для использования в педиатрии, хотя фармакокинетические исследования в педиатрической и неонатальной практике уже проведены, и этот эхинокандин может применяться в будущем. Микафунгин является наиболее изученным эхинокандином у новорожденных и единственным одобренным препаратом как Европейским медицинским обществом (EMA), так и Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств США (US-FDA) для детей младшего возраста [66-71]. Немногочисленные данные о фармакокинетике микафунгина у новорожденных ограничивают возможность его применения в качестве препарата первой линии в терапии системного кандидоза. Более того, рекомендации по оптимальному дозированию микафунгина у новорожденных до сих пор не уточнены, хотя Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило дозировку 2 мг/кг в сутки у детей младше 4 мес жизни или старше [72]. Подобные дозы одобрены Европейским медицинским обществом, хотя отмечена потенциальная гепатотоксичность микафунгина [73].
Тем не менее, согласно доклиническим моделям и исследованиям кандидозной инфекции с поражением ЦНС у новорожденных [74, 75], назначение доз более 2 мг/кг
в сутки необходимо. Детям младше 4 мес и новорожденным с очень низкой массой тела (ОНМТ; <1500 г) требуются дозы от 7 до 15 мг /кг в сутки для достижения терапевтического уровня в плазме по сравнению с 1-4 мг/кг в сутки, оптимальной у детей старшего возраста и взрослых. Хотя уровень микафунгина в ЦСЖ относительно низок, его ежедневное введение в дозе 8-10 мг/кг в сутки представляется целесообразным в соответствии с фармакоки-нетикой/фармакодинамикой у новорожденных и недоношенных детей, а также при наличии кандидозной инфекции ЦНС [76]. Клиренс микафунгина, вероятно, выше у новорожденных, чем у взрослых, по непонятным до настоящего времени механизмам [67]. Низкий уровень белков плазмы крови у недоношенных детей может быть одной из причин повышенного клиренса микафунгина. Молекула микафунгина имеет высокую молекулярную массу и тесно связана с белками плазмы. Эта связь примерно в 8 раз слабее у новорожденных, чем у взрослых, с увеличением доли свободного препарата, который может быть быстро устранен [67].
Наша группа проанализировала 18 случаев инвазивного кандидоза у недоношенных и доношенных новорожденных, 3 случая кандидозного менингита, при которых назначался внутривенный микафунгин в течение 14 дней в дозе 8-15 мг/кг в сутки. У 78,2% новорожденных отмечено клиническое разрешение инфекции. Высокие дозы микафунгина хорошо переносились и достигали фармакокинети-ческого профиля с ожидаемым положительным эффектом. Было отмечено достоверное повышение уровня щелочной фосфатазы.
Повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ) было зарегистрировано в 3 случаях у пациентов, получающих от 10 до 15 мг/кг в сутки микафунгина, нормализация уровня ГГТ достигалась после снижения дозы [30]. Клинические данные по эффективности и безопасности с новыми предложенным дозами у новорожденных нуждаются в дополнительной оценке [30], так как не существует сведений по оптимальному дозированию микафунгина [10, 66-68, 77] для лечения системного кандидоза в неонатальном периоде. Микафунгин метаболизируется главным образом в печени с помощью арилсульфатазы, катехол-О-метилтрансферазы, изоферментов (3А4, 1А2, 2В6, 2С), связанных с системой цитохрома Р450, и взаимодействия с другими немногочисленными лекарственными средствами [66, 68, 69]. Основным путем элиминации является неферментативная деградация [27]. Экскреция происходит главным образом через фекалии. Различия метаболизма микафунгина в печени у новорожденных и взрослых не были продемонстрированы. Концентрация препарата в моче относительно низкая.
Наиболее частые побочные явления включают нейтропе-нию, сыпь, повышение уровня печеночных энзимов, нарушение функциональных печеночных проб и 2 серьезных нежелательных явления: гипербилирубинемию и повышение уровня креатинина в сыворотке крови [66].
Вследствие печеночного метаболизма [68] применение микафунгина следует избегать в случаях заболеваний печени, в то время как он должен представлять препарат
первой линии в случае нарушения функции почек. Микафунгин обладает концентрация-зависимым фунгицидным свойством, и в модели на животных эффективность лучше всего коррелирует с соотношением AUC : MIC (площадь распределения под кривой : минимальная ингибирующая концентрация) [78].
Учитывая способность штаммов Candida создавать биопленки внутри просвета катетеров, микафунгин может использоваться для проведения терапии «катетерного замка» [72, 73].
По сравнению с амфотерицином В или флуконазолом микафунгин, по-видимому, предпочтительнее для этой цели благодаря своей способности проникать в биопленку [63].
Противогрибковая «замковая терапия» при наличии центральных венозных катетеров
При выявлении системного кандидоза рекомендуется немедленное удаление сосудистого катетера как у взрослых, так и у детей [80]. Задержка удаления центральных венозных катетеров (ЦВК) у новорожденных при возникновении грибковых инфекций, по-видимому, связана со значительным повышением смертности [80]. Анализ клинических данных лечения системного кандидоза у взрослых показал, что соотношение AUC : MIC >3000 предсказывает лучший микологический ответ[79].
Задержка удаления ЦВК (более 1 дня после начала системного противогрибкового лечения) была связана с худшим неврологическим исходом по сравнению с новорожденными, у которых ЦВК был удален быстро при выявлении инфекции [4]. Кроме того, сроки удаления катетера также влияют на длительность кандидемии. Benjamin и соавт. показали, что время для лечения кандидозной инфекции кровотока - 5 сут у новорожденных, у которых ЦВК удаляли сразу после постановки диагноза кандиде-мии, против 7,3 сут у тех, у кого удаление было позднее [4]. Тем не менее удаление катетера может быть проблематичным у новорожденных в очень тяжелом состоянии, когда требуется венозный доступ для длительного парентерального питания и/или неотложной терапии, и повторная постановка сосудистого катетера может быть сложной задачей. Поэтому необходимость в сохранении ЦВК иногда может перевешивать риск отсроченного удаления. В таких случаях в качестве возможной терапевтической стратегии была предложена так называемая «замковая терапия» (ЗТ) [81, 82], хотя до сих пор не имеется достаточного опыта ее применения у новорожденных, и фактическая эффективность и безопасность до сих пор обсуждаются. ЗТ заключается в назначении высокой концентрации антибиотиков, вводимых в просвет катетера, с их сохранением в месте введения в течение нескольких часов.
ЗТ противогрибковыми препаратами была предложена как возможный терапевтический вариант при ЦВК-ассоциированной грибковой инфекции, когда смена катетера невозможна или затруднена ввиду критического состояния ребенка [82]. У новорожденных возникают инфекции, обусловленные использованием ЦВК, которые чаще всего связаны с развитием биопленок внутри просвета катетера [83]. Биопленки состоят из микробных клеток, встроенных в поли-
мерную матрицу (из воды, полисахаридов, белов, липидов и внеклеточной ДНК), высвобождающихся во внеклеточное пространство [84]. Эта матрица обеспечивает защитный барьер, способный уменьшить проникновение противо-микробных препаратов, и обеспечивает защиту грибковых колоний от механизмов иммунной защиты хозяина [10]. Таким образом, биопленки могут стать резервуаром для системного распространения в другие локусы организма. Оптимальный антимикробный препарат, который будет использоваться для ЗТ, должен быть идентифицирован путем антибиотикограммы. Очень высокая концентрации противо-микробных препаратов, в 100-1000 раз превышающая МИК микроорганизмов, должна быть введена в просвет ЦВК на определенное время.
Если антибиотикограмма недоступна, ЗТ с 70% этанолом может быть выполнена. В случае кандидозной инфекции микафунгин следует предпочесть другим противогрибковым препаратам, таким как амфотерицин В или флуконазол, благодаря его способности проникать в биопленку [63]. Однако в недавнем Кохрановском обзоре было отмечено, что превентивная ЗТ эффективна для снижения катетер-ассоциированной инфекции кровотока, но недостаточно доказательств для рекомендации к ее назначению, учитывая ограниченное число исследований и гетерогенность вводимых антимикробных препаратов, оптимальных доз и времени ЗТ [85].
Piersigilli и соавт. описали клинический случай катетер-ассоциированной кандидозной инфекции у недоношенного ребенка, резистентной к системной терапии. Новорожденный получил комбинированную ЗТ [1:1 смесь 70% этанола и микафунгина 5 мг/л], что способствовало разрешению инфекции и сохранению ЦВК [67]. Однако необходимы дальнейшие исследования, подтверждающие эффективность и безопасность ЗТ у новорожденных, а также дозы и время введения препаратов для нее.
Терапевтические стратегии лечения грибковых абсцессов
Грибковые абсцессы в печени редко встречаются у новорожденных. Обычно они развиваются при грибковом сепсисе при нахождении патогена в паренхиме печени. Candida albicans - наиболее распространенный грибковый микроорганизм [74]. Случаи печеночных абсцессов, описанные в литературе, являются спорадическими [75, 76, 86-88] и в основном включают недоношенных детей с функциональной незрелостью иммунной системы и инвазивными манипуляциями, применяемыми у них в процессе выхаживания. Наиболее важные факторы риска: наличие сосудистых катетеров, особенно пупочных; заболевания кишечника, требующие хирургического вмешательства, такие как перфорация, некротизирующий энтероколит (НЭК) и сопутствующее течение сепсиса [74]. Диагностика грибкового абсцесса сложна. Оптимальный метод лечения не определен до настоящего времени, летальность достаточно высока из-за неэффективности медикаментозной терапии. У взрослых печеночные абсцессы дренируют с помощью чрескожной аспирации или чрескожного дренирования катетером совместно с медикаментозной терапией.
При неудовлетворительном эффекте выполняется хирургическое вмешательство. У недоношенных новорожденных, особенно с ОНМТ, ЭНМТ, нужно учитывать сложность введения такого катетера [89]. Культуральное исследование содержимого полости абсцесса рекомендуется для оценки чувствительность микроорганизмов и успеха и целесообразности проводимой терапии. Auriti и соавт. сообщили о случае кандидозного печеночного абсцесса у тяжелобольного недоношенного новорожденного, которого успешно лечили введением L-AMPH-B в полость абсцесса (1 мг/мл в изотоническом растворе) [90]. Необходимы дальнейшие исследования для введения данной практики.
«Замковая терапия» противогрибковыми препаратами при наличии шунта у новорожденных с гидроцефалией
При гидроцефалии могут возникать осложнения, такие как шунт-ассоциированные грибковые инфекции, представляющие собой сложную задачу у новорожденных. Такие инфекции в настоящее время лечатся системными противогрибковыми препаратами. Как упоминалось выше, последние исследования, оценивающие концентрацию микафунгина в ЦСЖ, показали, что этот препарат в высоких дозах проникает в ЦНС для реализации противогрибкового эффекта [30, 68, 73]. Международные рекомендации предлагают проводить замену шунта по возможности из-за способности грибов образовывать внутрипросветные биопленки, устойчивые к противогрибковой терапии, с сохранением циркуляции культур в ЦСЖ, несмотря на оптимальную терапию [91]. Учитывая способность эхинокандинов уничтожать грибковые биопленки из ЦВК [92], Auriti и др. успешно лечили шунт-ассоциированный менингит, вызванный Candida albicans, с помощью системной противогрибковой терапии в сочетании с ЗТ микафунгином при наличии наружного внутри-желудочкового дренажа у глубоконедоношенного ребенка с постгеморрагической гидроцефалией [68]. Использование «замковой терапии» для вентрикулярного шунта должно быть исследовано в дальнейшем для определения оптимальной продолжительности и количества «замков» для стерилизации шунта или предотвращения реколонизации после постановки нового дренажа.
Заключение
Грибковые инфекции являются тяжелыми осложнениями у новорожденных и связаны с высокой заболеваемостью и смертностью. Их диагностика сложна и требует длительного времени, например с помощью культурального метода. Эти инфекции трудно искоренить с помощью традиционных методов лечения, конкретные терапевтические стратегии, разработанные в последние годы, такие как «замковая терапия» для катетеров или шунтов в сочетании с системной терапией, впоследствии могут стать эффективной противогрибковой терапией. Требуются дальнейшие исследования в данном направлении.
Участие авторов. Все авторы внесли содержательный, непосредственный и интеллектуальный вклад в работу и одобрили публикацию.
АВТОР ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Аурити Чинция Auriti) - врач отделения интенсивной терапии новорожденных Детской больницы Бамбино Гесо, Рим,
Италия
Е-таН: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Cotter G., Kavanagh K. Adherence mechanisms of Candida albicans. Br J Biomed. Sci. 2000; 57: 241-9.
2. Hube B., Naglik J. Extracellular hydrolases. In: Calderone R., ed. Candida and Candidiasis. Washington DC: ASM Press; 2002: 107 p.
3. Arsenault A.B., Bliss J.M. Neonatal candidiasis: new insights into an old problem at a unique host-pathogen interface. Curr Fungal Infect Rep. 2015; 9: 246-52. DOI: 10.1007/s12281-015-0238-x
4. Benjamin D.K. Jr., Stoll B.J., Fanaroff A.A., McDonald S.A., Oh Hig-gins W., et al. National institute of child health and human development neonatal research network. Neonatal candidiasis among extremely low birth weight infants: risk factors, mortality rates, and neurodevelop-mental outcomes at 18 to 22 months. Pediatrics. 2006; 117: 84-92. DOI: 10.1542/peds.2004-2292
5. Stoll B.J., Hansen N., Fanaroff A.A., Wright L.L., Carlo W.A., Ehrenkranz R.A., et al. Late-onset sepsis in very low birth weight neonates: the experience of the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics. 2002; 110: 285-91. DOI: 10.1542/peds.110.2.285
6. Friedman S., Richardson S.E., Jacobs S.E., O'Brien K. Systemic Candida infection in extremely low birth weight infants: short term morbidity and long term neurodevelopmental outcome. Pediatr Infect Dis J. 2000; 19: 499-504. DOI: 10.1097/00006454-200006000-00002
7. Saiman L., Ludington E., Pfaller M., Rangel-Frausto S., Wiblin R.T., Dawson .J, et al. Risk factors for candidemia in neonatal intensive care unit patients. The national epidemiology of mycosis survey study group. Pediatr Infect Dis J. 2000; 19: 319-24. DOI: 10.1097/00006454-20000400000011
8. Lee B.E., Cheung P.Y., Robinson J.L., Evanochko C., Robertson C.M. Comparative study of mortality and morbidity in premature infants (birth weight, 1250 g) with candidemia or candidalImeningitis. Clin Infect Dis. 1998; 27: 559-65. DOI: 10.1086/514712
9. Greenberg R.G., Benjamin D.K. Jr, Gantz M.G., Cotten C.M., Stoll B.J., Walsh M.C., et al. Empiric antifungal therapy and outcomes in extremely low birth weight infants with invasive candidiasis. J Pediatr. 2012; 161: 264-9. DOI: 10.1016/j.jpeds.2012.01.053
10. Manzoni P., Mostert M., Castagnola E. Update on the management of Candida infections in preterm neonates. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2015; 100: F454-9. DOI: 10.1136/archdischild-2012-303350
11. Benjamin D.K. Jr., Stoll B.J., Gantz M.G., Walsh M.C., Sánchez P.J., Das A., et al. Neonatal candidiasis: epidemiology, risk factors, and clinical judgment. Pediatrics. 2010; 126: e865-73. DOI: 10.1542/peds.20 093412
12. Adams-Chapman I., Bann C.M., Das A., Goldberg R.N., Stoll B.J., Walsh M.C., et al. Neurodevelopmental outcome of extremely low birth weight infants with Candida infection. J Pediatr. 2013; 163: 961-7. DOI: 10.1016/j.jpeds.2013.04.034
13. Roilides E., Farmaki E., Evdoridou J., Dotis J., Hatziioannidis E., Tsivitanidou M., et al. Neonatal candidiasis: analysis of epidemiology, drug susceptibility, and molecular typing of causative isolates. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004; 23: 745-50. DOI: 10.1007/s10096-004-1210-9
14. Sandven P., Bevanger L., Digranes A., Haukland H.H., Mannsa-ker T., Gaustad P. Norwegian yeast study group. Candidemia in Norway (1991 to 2003): results from a nationwide study. J Clin Microbiol. 2006; 44: 1977-81. DOI: 10.1128/JCM.00029-06
15. Rodriguez D., Almirante B., Park B.J., Cuenca-Estrella M., Planes A.M., Sanchez F., et al. Candidemia in neonatal intensive care units: Barcelona, Spain. Pediatr Infect Dis J. 2006; 25: 224-9. DOI: 10.1097/01. inf.0000202127.43695.06
16. Blyth C.C., Chen S.C., Slavin M.A., Serena C., Nguyen Q., Marriott D., et al. Not just little adults: candidemia epidemiology, molecular characterization, and antifungal susceptibility in neonatal and pediatric patients. Pediatrics. 2009; 123: 1360-8. DOI: 10.1542/peds.2008-2055
17. Neu N., Malik M., Lunding A., Whittier S., Alba L., Kubin C., et al. Epidemiology of candidemia at a Children's hospital, 2002 to 2006. Pediatr Infect Dis J. 2009; 28: 806-9. DOI: 10.1097/INF.0b013e3181a0d78d
18. Chitnis A.S., Magill S.S., Edwards J.R., Chiller T.M., Fridkin S.K., Lessa F.C. Trends in Candida central line-associated bloodstream infections among NICUs, 1999-2009. Pediatrics. 2012; 130: e46-52. DOI: 10.1542/peds. 2011-3620
19. Bliss J.M., Wong A.Y., Bhak G., Laforce-Nesbitt S.S., Taylor S., Tan .S, et al. Candida virulence properties and adverse clinical outcomes in neonatal candidiasis. J Pediatr. 2012; 161: 441-7. DOI: 10.1016/ j.jpeds.2012.02.051
20. Taylor B.N., Fichtenbaum C., Saavedra M., Slavinsky I.J., Swobo-da R., Wozniak K., et al. In vivo virulence of Candida albicans isolates causing mucosal infections in people infected with the human immunodeficiency virus. J Infect Dis. 2000; 182: 955-9. DOI: 10.1086/315768
21. Shin J.H., Kee S.J., Shin M.G., Kim S.H., Shin D.H., Lee S.K., et al. Biofilm production by isolates of Candida species recovered from nonneutropenic patients: comparison of bloodstream isolates with isolates from other sources. J Clin Microbiol. 2002; 40: 1244-8. DOI: 10.1128/ JCM.40.4.1244-12 48.2002
22. Pinto E., Ribeiro I.C., Ferreira N.J., Fortes C.E., Fonseca P.A., Figueiral M.H. Correlation between enzyme production, germ tube formation and susceptibility to fluconazole in Candida species isolated from patients with denture-related stomatitis and control individuals. J Oral Pathol Med. 2008; 37: 587-92. DOI: 10.1111/j.1600-0714.2008.00687.x
23. Cassone A., De Bernardis F., Pontieri E., Carruba G., Girmenia C., Martino P., et al. Biotype diversity of Candida parapsilosis and its relationship to the clinical source and experimental pathogenicity. J Infect Dis. 1995; 171: 967-75. DOI: 10.1093/infdis/171.4.967
24. De Bernardis F., Mondello F., Scaravelli G., Pachi A., Girolamo A., Agatensi L., et al. High aspartyl proteinase production and vaginitis in human immunodeficiency virus-infected women. J Clin Microbiol. 1999; 37: 1376-80.
25. Davies D. Understanding biofilm resistance to antibacterial agents. Nat Rev Drug Discov. 2003; 2: 114-22. DOI: 10.1038/nrd1008
26. Greengerg R.G., Benjamin D.K. Jr. Neonatal candidiasis: diagnosis, prevention and treatment. J Infect. 2014; 69: S19-22. DOI: 10.1016/ j.jinf.2014.07.012
27. Pappas P.G., Kauffman C.A., Andes D.R., Clancy C.J., Marr K.A., Os-troskyZeichner L., et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis. 2016; 62: 1-50. DOI: 10.1093/cid/civ1194
28. Kaufman D.A. Neonatal candidiasis: clinical manifestations, management, and prevention strategies. J Ped. 2010; 156 (Suppl 2): A1-S86. DOI: 10.1016/j.jpeds.2009.11.074
29. Kliegman R.M., Stanton B.F., Schor N.F., Geme III, J.W., St. Beh-rman R.E. Nelson Textbook of Pediatrics. 19th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders Edition; 2011: 1054.
30. Auriti C., Falcone M., Ronchetti M.P., Goffredo B.M., Cairoli S., Cri-safulli R., et al. High-dose micafungin for preterm neonates and infants with invasive and central nervous system candidiasis. Antimicrob Agents Che-mother. 2016; 60: 7333-9. DOI: 10.1128/AAC.01172-16
31. Natarajan G., Lulic-Botica M., Rongkavilit C., Pappas A., Be-dard M. Experience with caspofungin in the treatment of persistent fungemia in neonates. J Perinatol. 2005; 25: 770-7. DOI: 10.1038/sj.jp. 7211380
32. Hope W.W., Castagnola E., Groll A.H., Roilides E., Akova M., Aren-drup M.C., et al. ESCMID** guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp. Clin Microbiol Infect. 2012; 18 (Suppl 7): 38-52. DOI: 10.1111/1469-0691.12040
33. Cohen-Wolkowiez M., Benjamin D.K. Jr., Piper L., Cheifetz I.M., Moran C., Liu P., et al. Safety and pharmacokinetics of multiple-dose anidu-
lafungin in infants and neonates. Clin Pharmacol Ther. 2011; 89: 702-7. DOI: 10.1038/clpt.2011.26
34. Clerihew L., McGuire W. Antifungal therapy for newborn infants with invasive fungal infection. Cochrane Neonatal Group. 2012; 6:CD003953. DOI: 10.1002/14651858.CD003953.pub3
35. Wilke M.H. Invasive fungal infections in infants-focus on anidula-fungin. Clin Med Insights Pediatr. 2013; 7: 7-11. DOI: 10.4137/CMPed. S8028
36. Zhao L., Jiang J., Zhu Z., Liao Z., Yao X., Yang Y., et al. Lysine enhances the effect of amphotericin B against Candida albicans in vitro. Acta Biochim Biophys Sin. 2015; 48: 182-93. DOI: 10.1093/abbs/gmv125
37. Autmizguine J., Guptill J.T., Cohen-Wolkowiez M., Benjamin D.K. Jr,. Capparelli E.V. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antifungals in children: clinical implications. Drugs. 2014; 74: 891-909. DOI: 10.1007/ s40265-014-0227-3
38. Frattarelli D.A., Reed M.D., Giacoia G.P., Aranda J.V. Antifungals in systemic neonatal candidiasis. Drugs. 2004; 64: 949-68. DOI: 10.2165/00003495-200464090-00003
39. Rybak J.M., Marx K.R., Nishimoto A.T., Rogers P.D. Isavuconazole; pharmacology, pharmacodynamics, and current clinical experience with a new triazole antifungal agent. Pharmacotherapy. 2015; 35: 1037-51. DOI: 10.1002/phar.1652
40. Moen M.D., Lyseng-Williamson K.A., Scott L.J. Liposomal amphotericin B: a review of its use as empirical therapy in febrile neutropenia and in the treatment of invasive fungal infections. Drugs. 2009; 69: 361-92. DOI: 10.2165/00003495-200969030-00010
41. Bradley J.S., Barnett E.D., Cantey J.B. Nelson's Pediatric Antimicrobial Therapy. 24° edition®-2018. Itasca, IL: American Academy of Pediatrics.
42. Jeon J.W., Koo S.H., Lee J.H., Hwang J.H., Kim S.S., Lee E.K., et al. A comparison of ambisome to amphotericin B for treatment of sistemic candidiasis in very low birth weight infants. Yonsei Med J. 2007; 48: 619-26. DOI: 10.3349/ymj.2007.48.4.619
43. Pana Z.D., Kougia V., Roilides E. Therapeutic strategies for invasive fungal infections in neonatal and pediatric patients: an update. Expert Opin Pharmacother. 2015; 16: 693-710. DOI: 10.1517/14656566.2015. 1013936
44. Reicher J., Flidel-Rimon O., Amitay M., Even-Tov S., Shinwell E., Lei-bovitz E. High-dose liposomal amphotericin B in the therapy of systemic candidiasis in neonates. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2003; 22: 603-7. DOI: 10.1007/s10096-003-0993-4
45. Ohata Y., Tomita Y., Suzuki K., Maniwa T., Yano Y., Sunakawa K. Pharmacokinetic evaluation of liposomal amphotericin B (L-AMB) in patients with invasive fungal infection: population approach in Japanese pediatrics. Drug Metab Pharm. 2015; 30: 400-9. DOI: 10.1016/j.dmpk.2015. 08.003
46. Wade K.C., Wu D., Kaufman D.A., Ward R.M., Benjamin D.K. Jr., Sullivan J.E., et al. Population pharmacokinetics of fluconazole in young infants. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52: 4043-9. DOI: 10.1128/ AAC.00569-08
47. Bradley J.S., Nelson JD. Nelson's Pediatric Antimicrobial Therapy 2012-2013. 19th Edn. Itasca, IL: American Academy of Pediatrics.
48. Saxen H., Hoppu K., Pohjavuori M. Pharmacokinetics of fluconazole in very low birth weight infants during the first two weeks of life. Clin Pharmacol Ther. 1993; 54: 269-77. DOI: 10.1038/clpt.1993.147
49. Momper J.D., Capparelli E.V., Wade K.C., Kantak A., Dhanireddy R., Cummings J.J., et al. Population pharmacokinetics of fluconazole in premature infants with birth weights less than 750 grams. Antimicrob Agents Chemother. 2016; 60: 5539-45. DOI: 10.1128/AAC.00963-16
50. Kullberg B.J., Thompson G., Pappas P.G., Vazquez J., Viscoli C., Ostrosky Zeichner L., et al. Isavuconazole versus caspofungin in the treatment of candidaemia and other invasive Candida infections: the ACTIVE trial abstract No: #1239. In: 26th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases ECCMID 26th (2016) Conference Abstracts. Amsterdam; 2016.
51. Mendiratta D.K., Rawat V., Thamke D., Chaturvedi P., Chhabra S., Narang P. Candida colonization in preterm babies admitted to neonatal intensive care unit in the rural setting. Indian J Med Microbiol. 2006; 24: 263-7. DOI: 10.4103/0255-0857.29384
52. Kicklighter S.D., Springer S.C., Cox T., Hulsey T.C., Turner R.B. Fluconazole for prophylaxis against candidal rectal colonization in the very low birth weight infant. Pediatrics. 2001; 107: 293-8. DOI: 10.1542/ peds.107.2.293
53. Kaufman D., Boyle R., Hazen K.C., Patrie J.T., Robinson M., Donowitz L.G. Fluconazole prophylaxis against fungal colonization and infec-
tion in preterm infants. N Engl J Med. 2001; 345: 1660-6. DOI: 10.1056/ NEJMoa 010494
54. Kaufman D., Boyle R., Hazen K.C., Patrie J.T., Robinson M., Grossman L.B. Twice weekly fluconazole prophylaxis for prevention of invasive Candida infection in high-risk infants of <1000 grams birth weight. J Pediatr. 2005; 147: 172-9. DOI: 10.1016/j.jpeds.2005.03.036
55. Manzoni P., Stolfi I., Pugni L., Decembrino L., Magnani C., Ve-trano G., et al. A multicenter, randomized trial of prophylactic fluconazole in preterm neonates. N Engl J Med. 2007; 356: 2483-95. DOI: 10.1056/ NEJMoa065733
56. Bertini G., Perugi S., Dani C., Filippi L., Pratesi S., Rubaltelli F.F. Fluconazole prophylaxis prevents invasive fungal infection in high-risk, very low birth weight infants. J Pediatr. 2005; 147: 162-5. DOI: 10.1016/ j.jpeds.2005. 02.020
57. Wiederhold N.P., Lewis R.E. The echinocandin antifungals: an overview of the pharmacology, spectrum and clinical efficacy. Expert Opin Investig Drugs. 2003; 12: 1313-33. DOI: 10.1517/13543784.12.8.1313
58. Denning D.W. Echinocandin antifungal drugs. Lancet. 2003; 362: 1142-51. DOI: 10.1016/S0140-6736(03)14472-8
59. Odds F.C., Brown A.J., Gow N.A. Antifungal agents: mechanisms of action. Trends Microbiol. 2003; 11: 272-9. DOI: 10.1016/S0966-842X(03)00117-3
60. Zaas A.K., Alexander B.D. Echinocandins: role in antifungal therapy, 2005. Expert Opin Pharmacother. 2005; 6: 1657-68. DOI: 10.1517/ 14656566.6.10.1657
61. Aguilar-Zapata D., Petraitiene R., Petraitis V. Echinocandins: the expanding antifungal armamentarium. Clin Infect Dis. 2015; 61: S604-11. DOI: 10.1093/cid/civ814
62. De Pauw B. Is there a need for new antifungal agents? Clin Microbiol Infect. 2000; 6: 23-8. DOI: 10.1046/j.1469-0691.2000.00006.x
63. Swaminathan S., Kamat S., Pinto N.A. Echinocandins: their role in the management of Candida biofilms. Indian J Med Microbiol. 2018; 36: 87-92. DOI: 10.4103/ijmm.IJMM_17_400
64. Odio C.M., Araya R., Pinto L.E., Castro C.E., Vasquez S., Alfaro B., et al. Caspofungin therapy of neonates with invasive candidiasis. Pediatr Infect Dis J. 2004; 23: 1093-7. DOI: 10.1097/01.inf.0000145408. 51526.0a
65. Säez-Llorens X., Macias M., Maiya P., Pineros J., Jafri H.S., Chat-terjee A., et al. Pharmacokinetics and safety of caspofungin in neonates and infants less than 3 months of age. Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53: 869-75. doi: 10.1128/AAC.00868-08
66. Ascher S., Smith P.B., Benjamin D.K. Jr. Safety of micafungin in infants: insight to optimal dosing. Expert Opin Drug Saf. 2011; 10: 281-6. DOI: 10.1517/14740338.2011.545345
67. Yanni S.B., Smith P.B., Benjamin D.K. Jr., Augustijns P.F., Thak-ker D.R., Annaert P.P. Higher clearance of micafungin in neonates compared to adults: role of age dependent micafungin serum binding. Biopharm Drug Dispos. 2011; 32: 222-32. DOI: 10.1002/bdd.752
68. Wasmann R.E., Muilwijk E.W., Burger D.M., Verweij P.E., Knib-be C.A., Brüggemann R.J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of micafungin. Clin Pharmacokinet. 2018; 57: 267-86. DOI: 10.1007/s40262-017-0578-5
69. Manzoni P., Wu C., Tweddle L., Roilides E. Micafungin in premature and nonpremature infants. A systematic review of 9 clinical trials. Pediatr Infect Dis J. 2014; 33: e291-8. DOI: 10.1097/INF.000000000000 0434
70. Astellas Pharma Inc. FDA Approves Pediatric Indication for Astellas MYCAMINE (Micafungin Sodium) for Injection. Tokyo: Astellas Pharma Inc; 2013.
71. EMA. Mycamine: EPAR-Product Information; 2018. EMEA/H/C/ 000734- R/0034.
72. Piersigilli F., Auriti C., Bersani I., Goffredo B., Bianco G., Savarese I., et al. Antifungal lock therapy with combined 70% ethanol and micafungin in a critically ill infant. Pediatr Infect Dis J. 2014; 33: 419-20. DOI: 10.1097/ INF.0000000000000116
73. Auriti C., Piersigilli F., Ronchetti M.P., Campi F., Amante P.G., Falcone M., et al. Shunt lock therapy with micafungin to treat shunt-associated Candida albicans meningitis in an infant. J Antimicrob Chemother. 2016; 71: 2060-1. DOI: 10.1093/jac/dkw072
74. Mathis R.K., Andres J.M., Walker W.A. Liver disease in infants. Part II: hepatic disease states. J Pediatr. 1977; 90: 864-80. DOI: 10.1016/ S0022-3476(77)80553-2
75. Sharma D., Choudhary M., Shastri S., Sharma P.K. Neonatal liver abscesses due to Candida infection in a preterm infant, secondary to mal-
positioned umbilical lines - a rare entity. Pathog Global Health. 2015; 109: 84-7. DOI: 10.1179/2047773215Y.0000000008
76. Cascio A., Pantaleo D, Corona G., Barberi G., Delfino D., Romeo O., et al. Neonatal liver abscesses associated with candidemia: three cas-esand review of literature. J Matern Fetal Neonatal Med. 2014; 27: 743-9. DOI: 10.3109/14767058.2013.837878
77. Kawaguchi C., Arai I., Yasuhara H., Sano R., Nishikubo T., Taka-hashi Y. Efficacy of micafungin in treating four premature infants with candidiasis. Pediatr Int. 2009; 51: 220-4. DOI: 10.1111/j.1442-200X.2008. 02726.x
78. Petraitis V., Petraitiene R., Groll A.H., Roussillon K., Hemmings M., Lyman C.A, et al. Comparative antifungal activities and plasma pharmacokinetics of micafungin (FK463) against disseminated candidiasis and invasive pulmonary aspergillosis in persistently neutropenic rabbits. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46: 1857-69. DOI: 10.1128/AAC.46.6.1857-1869.2002
79. van Rossem K., Lowe J.A.. A Phase 1, randomized, open-label crossover study to evaluate the safety and pharmacokinetics of 400 mg albaconazole administered to healthy participants as a tablet formulation versus a capsule formulation. Clin Pharmacol. 2013; 5: 23-31. DOI: 10.2147/CPAA.S39600
80. Karlowicz M.G., Hashimoto L.N., Kelly R.E. Jr., Buescher E.S. Should central venous catheters be removed as soon as candidemia is detected in neonates? Pediatrics. 2000; 106: E63. DOI: 10.1542/peds. 106.5.e63
81. Wolf J., Shenep J.L., Clifford V., Curtis N., Flynn P.M. Ethanol lock therapy in pediatric hematology and oncology. Pediatr Blood Cancer. 2013; 60: 18-25. DOI: 10.1002/pbc.24249
82. Walraven C.J., Lee S.A. Antifungal lock therapy. Antimicrob Agents Chemother. 2013; 57: 1-8. DOI: 10.1128/AAC.01351-12
83. Carratala J. The antibiotic-lock technique for therapy of 'highly needed' infected catheters. Clin Microbiol Infect. 2002; 8: 282-9. DOI: 10.1046/j.1469-0691.2002.00388.x
84. El Helou G., Viola G.M., Hachem R., Han X.Y., Raad I.I. Rapidly growing mycobacterial bloodstream infections. Lancet Infect Dis. 2013; 13: 166-74. DOI: 10.1016/S1473-3099(12)70316-X
85. Taylor J.E., Tan K., Lai N.M., McDonald S.J. Antibiotic lock for the prevention of catheter-related infection in neonates. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 4: CD010336. DOI: 10.1002/14651858.CD010336.pub2
86. Filippi L., Poggi C., Gozzini E., Meleleo R., Mirabile L., Fiorini P. Neonatal liver abscesses due to Candida infection effectively treated with caspofungin. Acta Paediatr. 2009; 98: 906-9. DOI: 10.1111/j.1651-2227.2009.01225.x
87. Tan N.W., Sriram B., Tan-Kendrick A.P, Rajadurai V.S. Neonatal hepatic abscess in preterm infants:a rare entity? Ann Acad Med Singapore. 2005; 34: 558-64.
88. Siegel M.J. Liver and biliary tract. In: Siegel M.J, ed. Pediatric Sonography. 2nd ed. New York, NY: Raven Press; 1995: 193-5.
89. Gerzof S.G., Johnson W.C., Robbins A.H., Nabseth D.C. Intrahepatic pyogenic abscesses: treatment by percutaneous drainage. Am J Surg. 1985; 149: 487-94. DOI: 10.1016/S0002-9610(85)80045-3
90. Auriti C., Ronchetti M.P., Bersani I., Gennari F., Piersigilli F. Intrahepatic administration of liposomal amphotericin B (Ambisome) for the management of a liver abscess from Candida albicans in a preterm infant. Antimicrob Agents Chemother. 2018; 62: e01239-18. DOI: 10.1128/ AAC.01239-18
91. Katragkou A., Chatzimoschou A., Simitsopoulou M., Dalakiouri-dou M., DizaMataftsi E, Tsantali E.-D., et al. Differential activities of newer antifungal agents against Candida albicans and Candida parapsilosis biofilms. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52: 357-60. DOI: 10.1128/ AAC.00856-07
92. Fiori B., Posteraro B., Torelli R., Tumbarello M., Perlin D.S., Fadda G., et al. In vitro activities of anidulafungin and other antifungal agents against biofilms formed by clinical isolates of different Candida and Aspergillus species. Antimicrob Agents Chemother. 2011; 55: 3031-5. DOI: 10.1128/ AAC.01569-10
