CC BY
41
© А.В.Смирнов, К.А.Смирнов, 2009 УДК 616.61+616.12]-08:616.12-008.331.1
А.В. Смирное1, К.А. Смирное1
ПРОРЕНИН И РЕНИН - НОВЫЕ МИШЕНИ ДЛЯ РЕНО- И КАРДИОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ
A.V. Smirnov, K.A. Smirnov
PRORENIN AND RENIN - NEW TARGETS FOR RENO-AND CARDIOPROTECTIVE THERAPY
1 Научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени акад. И.П. Павлова, Россия
РЕФЕРАТ
Имеющиеся на сегодняшний день экспериментальные данные дают основание предполагать, что в условиях блокады ангиотензипревращающего фермента (АПФ) и АТ^рецепторов к ангиотензину II (А-II), проренин и ренин могут проявлять свою профибротическую активность, действуя через специфический проренин/рениновый (П/Р) рецептор. Профибро-тический эффект проренин/ренина, хотя и обнаружен в основном в почечной ткани, не может считаться изолированным патофизиологическим феноменом и П/Р могут связываться со специфическим рецептором на поверхности кардиомио-цита. В настоящее время проходит клинические испытания новый препарат, единственный представитель группы прямых ингибиторов ренина-алискирен (aliskiren), недавно одобренный комитетом FDA США в качестве препарата для лечения артериальной гипертензии. Однако до настоящего времени остается неясным вопрос, насколько клинически значимой окажется блокада (про) рениновых рецепторов в отношении развития почечного и сердечного фиброза. Предварительные данные клинических исследований алискирена обнадеживают: уровень микроальбуминурии в ходе его применения снижается на 61% по сравнению с 50% на фоне применения рамиприла. В настоящее время продолжаются два клинических исследования III фазы по оценке эффективности лечения алискиреном больных с хронической болезнью почек (ХБП): AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) и AZTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetic Nephropathy). Результаты этих исследований должны дать новую информацию о влиянии терапии алискиреном на частоту и тяжесть осложнений диабета. Таким образом, открытие новых механизмов функционирования и значения ренин- ангиотензин-альдостероновой системы, по-видимому, в скором будущем создаст новые предпосылки к совершенствованию рено- и кардиопротективной терапии.
Ключевые слова: ренин-ангиотензин-альдостероновая система, проренин, ренин, рецепторы ренина, алискирен. ABSTRACT
The today experimental data give us a reason to propose that in the case of the block of angiotensineconverting enzyme(ACE) and AT1 -receptors to angiotensin II (A-II), prorenin and renin can show their profibrotic activity, acting through a specific prorenin/ renin receptor. The profibrotic effect of prorenin/renin, even though mostly is noticed in the renal tissue, can cot be considered an isolated pathophysiological phenomena and P/R can connect with specific receptors on the surface of cardiomiocyte. At the present time take placethers clinical investigations of a new agent, which is the only representative of the direct inhibitors group of renin-aliskiren, which recently was approved by the FDA committee in USA as a medicine for arterial hypertension treatment. However, until present time it is not clear how much is the clinical significant is the blockade of (pro) renin receptors in accordance with the renal and cardiac fibrosis. The data of previous clinical investigations of aliskiren are very inspiring: the microalbumine level during its use decreases on 61% as compared with 50% during the ramipril intake. At present time take place two clinical investigations of the III phase on the evaluating the efficiency of aliskiren treatment in patients with chronic kidney disease (CKD): AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) and AZTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetic Nephropathy). The results of these investigations should give new information on the therapy influence of aliskiren on the frequency and severity of diabetes. In such way, the opening of new mechanisms of functioning and meaning of renin - angiotensin- aldosterone system, probably shortly will have new ways of innovating reno- and cardioprotective therapy.
Key words: renin - angiotensin- aldosteron system, prorenin, renin, renin receptors, aliskiren.
Ренин-ангиотензиновая система (РАС), в соответствии с хорошо изученными механизмами, осуществляет важную роль в регуляции внеклеточного объема жидкости и артериального давления. Как
Смирнов A.B., 197022 Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого 17, НИИ Нефрологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова; тел.: (812)-234-01-65, E-mail: smirnov@nephrolog.rn
известно, главным эффектором всей системы является ангиотензин-П (А-11), который помимо прямых вазопрессорных свойств, ингибирует продукцию оксида азота, стимулирует выработку цито-кинов, вызывает апоптоз клеток, способствует синтезу экстрацеллюлярного матрикса, проявляя тем самым профибротические свойства [1]. Об-
разуясь в основном в тканях, а не в циркуляции [2, 3], A-II способствует формированию почечного [4, 5] и сердечного [6, 7] фиброза. В многочисленных клинических исследованиях была доказана эффективность применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (и-АПФ) и антагонистов ATj -рецепторов (а-АТ^ в замедлении темпов прогрессирования различных нефропатий [8] и в уменьшении процессов ремоделирования сердца и сосудов при артериальной гипертензии [26]. Указанные эффекты блокаторов РАС были положены в основу современной стратегии рено- и кардиоп-ротекции [1, 8, 9]. Антифибротические свойства антагонистов РАС реализуются либо через уменьшение продукции и-АПФ, либо путем блокирования действия A-II (a-ATj), который стимулирует синтез в тканях основного профибротического ци-токина-трансформирующего фактора роста бета (TGF-pj) [4, 5].
Вместе с тем, в клинических исследованиях было установлено, что применение и-АПФ и а-АТр или их сочетания не приводит к полной блокаде синтеза TGF-pp а поэтому способно, примерно, лишь на 50% замедлить прогрессирование почечного фиброза [10, 11]. Известно, что А-II, воздействуя на АТ1 рецепторы юкстагломерулярного аппарата почки, ингибирует синтез и секрецию ренина [12]. И, напротив, блокада синтеза А-II (и-АПФ) или его действия (а-АТ1) приводит к возрастанию секреции ренина в почке и к увеличению его концентрации в плазме крови [13]. Одновременно с увеличением концентрации ренина в плазме крови, возрастает уровень его неактивного предшественника проренина [14]. Исследователи давно уже полагали, что увеличение концентраций ренина и проренина в крови должно иметь какой-то дополнительный физиологический смысл, помимо известного участия ренина в активации РАС. Тем более, что у больных с сахарным диабетом, осложненным ретино- и нефропатией, концентрация проренина в плазме крови была непропорционально высокой по отношению к уровню ренина [15]. Тот факт, что нарастание концентрации проренина плазмы крови у больных с сахарным диабетом было отмечено еще до появления микроальбуминурии, позволил некоторым исследователям говорить о его предикторной роли в отношении органных осложнений при диабете [16]. Обнаружение внутриклеточного ренин-связующего белка [17] и рецептора II типа маннозы-6-фосфат/инсулин-по-добного фактора роста (MGP/IGFIIR) [18], которые связывали циркулирующие проренин/ренин не разрешило проблемы, поскольку в последствие было установлено, что данные белки осуществля-
ют простую клиренсовую функцию по отношению к (про) ренину [19]. В 1996 году G. Nguyen и соавт. [20] открыли специфический рецептор на цитоплаз-матической мембране мезангиальных клеток, который связывал циркулирующий проренин и ренин. Рецептор клонировали и была установлена его структура, представляющая собой протеин, состоящий из 350 аминокислот и имеющий один трансмембранный домен [21]. С момента открытия специфического рецептора к (про) ренину было отмечено, что связывание с ним ренина приводит к стимуляции пролиферации мезангиальных клеток и к увеличению местной продукции ингибитора активатора плазминогена первого типа (PAI-1), причем данный эффект не был связан с протеоли-тической активностью ренина и не сопровождался генерацией A-II [20]. Позднее Y. Huang и соавт. [22] установили, что связывание рекомбинантного человеческого ренина со специфическим рецептором на поверхности клеточной мембраны мезан-гиальных клеток человека приводит также к увеличению продукции профибротического цитокина TGF- pj. Эффект был дозозависимым, а уровень синтеза TGF-p: оставался неизменным при воздействии специфического ингибитора протеолитичес-кой активности ренина (RO 42-5892) или после добавления в среду и-АПФ (эналаприла) или а-АТ: (лозартана). Таким образом, полученные данные свидетельствовали о том, что увеличение синтеза TGF- р: мезангиальными клетками после связывания ренина со специфическим рецептором на клеточном уровне не зависело от уровня протео-литической активности ренина или от концентрации A-II в культуральной среде. Связывание ренина с рецептором сопровождалось также увеличением концентрации в среде PAI-1, фибронектина и коллагена I типа, причем нейтрализующие антитела к TGF- р: блокировали данный эффект. Авторы впервые в научной литературе сделали вывод о том, что специфическое связывание ренина с рецептором, расположенным на клеточной мембране мезангиоцитов, приводит к увеличению клеточного синтеза TGF- р который в свою очередь инициирует продукцию PAI-1, фибронектина и коллагена 1 типа. В исследованиях J.J. Saris и со-авт. [23] была установлена возможность связывания ренина со специфическим рецептором на ци-топлазматической мембране кардиомиоцитов, в результате которого происходила активация митоген-активируемой протеинкиназы р38 с одновременным фосфорилированием теплового шокового протеина 27 (HSP27). Как известно, тепловой шоковый протеин 27 (HSP27), будучи задействованным в синтезе внутриклеточных актиновых
Гипертрофия, фиброз, апоптоз
филаментов, опосредует такие функции, как выживаемость клеток, их подвижность и рост [24]. Увеличение синтеза ТвБ- мезангиальными клетками после связывания ренина с клеточным рецептором, по всей видимости, также связано с активацией митоген-активируемой протеинкиназы р 42/44 [22, 26]. С учетом современных данных, есть основания полагать, что связывание проренина со специфическим рецептором на клеточной мембране, может способствовать проявлению ферментативной активности у проренина, вследствие его конформа-ционных изменений, обусловленных ацидификацией внутриклеточной среды. Объясняется это тем, что один из фрагментов ренинового рецептора с массой 8,9 Кда (М8-9) обладает способностью кооперации с вакуольной протон-аденозинтрифосфатазой (у-АТФаза), активация которой таким образом, способствует закислению внутриклеточной среды. Снижение рН и температуры неэнзимати-ческим, а конформационным путем может активировать проренин, придавая ему функции натив-ного ренина. [26]. При экспериментальном диабете у крыс, введение специфического белка, связывающегося с проренином и инактивирующе-го его, предупреждает развитие диабетической нефропатии, нормализует содержание А-11 в почечной ткани [27]. Изложенные факты заставляют по-новому взглянуть на функционирование всей РАС в целом. Известно, что концентрация проренина в плазме крови у здоровых людей составляет от 70 до 90% всей активности ренина, а у больных СД достигает 95% [28]. Возможные эффекты, возникающие в результате связывания проренина/рени-на со специфическим рецептором на поверхности клетки приведены на рисунке.
В настоящее время наиболее эффективной ре-нопротективной схемой терапии, по-видимому, следует считать комбинацию и-АПФ и а-АТр которая приводит к уменьшению протеинурии, замедлению прогрессии ХБП в большей степени, чем применение каждого из медикаментов в отдельности [29]. Однако, данная комбинация препаратов не лишена побочных эффектов и осложнений, особенно у пожилых людей, у пациентов с гипово-лемией, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты, у лиц со стенозом почечной артерии [30]. Комбинированная терапия, особенно у лиц с сердечной недостаточностью и/или
Ангиотензин-1
Проренин
Ренин
(Про)-ренин-рецептор
"ГУ-АТФаза
МАРК-р38
Т
1КР-27
МАРК-р42/44
Тфибронекгин
ТРА1-1
•[■Коллаген-!
т
Регуляция актиновых филаментов клеток
Подвижность, рост, выживаемость клеток, сохранность цитоскелета
Рисунок. Возможные эффекты активации проренин/ренин-рецептора. МАРК - митоген-активируемая протеиназа; НБР27 - тепловой шоковый протеин 27; У-АТФаза - вакуольная протон-аденозинтрифосфатаза; А1-1-ингибитор активатора плазминогена первого типа.
со сниженной СКФ (<35 мл/мин) сопровождается большей частотой побочных эффектов в виде эпизодов гипотензии, острой почечной недостаточности, гиперкалиемии [31, 32]. С другой стороны, применение и-АПФ и/или а-АТр вследствие нарушения механизма обратной связи, сопровождается нарастанием концентраций ренина и проренина плазмы крови [29]. При экспериментальном стенозе почечной артерии, концентрация ренина в почечной ткани и экспрессия рецепторов к нему на стороне поражения возрастает, а тубуло-интерстици-альный склероз прогрессирует, несмотря на эффективный контроль уровня АД, достигаемый с помощью и-АПФ и/или а-АТ: [33, 34]. Применение и-АПФ у экспериментальных животных с не-фротическим синдромом, хотя и сопровождается уменьшением протеинурии и гломеруло склероза, однако не препятствует прогрессированию тубуло-интерстициального склероза [35]. Имеющиеся на сегодняшний день экспериментальные данные дают основание предполагать, что в условиях блокады АПФ и АТ^рецепторов к А-11, проренин и ренин могут проявлять свою профибротическую активность, действуя через специфический проре-нин/рениновый рецептор. Профибротический эффект проренин/ренина, хотя и обнаружен в основном в почечной ткани (на примере мезангиальных клеток), не может считаться изолированным патофизиологическим феноменом. Так, например, в сердечной мышце даже при наличии изолированной (тканевой) ангиотензиновой системы, «.. .боль-
шая часть, а может быть даже весь ренин имеет почечное происхождение» [36], который, как уже говорилось выше, может связываться со специфическим рецептором на поверхности кардиомиоци-та [23].
Несмотря на то, что в течение последних нескольких десятилетий были синтезированы различные блокаторы действия ренина, их низкая эффективность, отсутствие пероральных форм и высокая стоимость не позволили внедрить их в клиническую практику [37]. Единственной группой препаратов, способной уменьшить концентрацию ренина плазмы крови примерно на одну треть, остаются на сегодняшний день бета-блокаторы [38]. В настоящее время проходит клинические испытания новый препарат, единственный представитель группы прямых ингибиторов ренина-алиски-рен (aliskiren), недавно одобренный комитетом FDA США в качестве препарата для лечения артериальной гипертензии [37]. Очевидно, в недалеком будущем появятся и другие пероральные препараты-антагонисты и блокаторы действия ренина, которые в настоящее время проходят предклиничес-кие исследования [39]. Алискирен снижает концентрацию ренина, А-I и A-II в плазме крови [40], предупреждает подъем уровня ренина в крови в случае использования диуретиков, и-АПФ или а-АТ j [41], не приводит к накоплению субстанции Р или брадикинина, а поэтому применению алиски-рена не сопутствуют такие побочные эффекты, как кашель [37]. Длительность периода полужизни препарата позволяет назначать его один раз в сутки [42]. После отмены алискирена, его концентрация в почечной ткани еще длительный период остается высокой, что подразумевает действие препарата на уровне тканей, что весьма важно в реализации его антифибротических свойств [43]. Алиски-рен может назначаться в качестве монотерапии, при этом его гипотензивный эффект в дозе 150 мг/ сут эквивалентен приему ибесартана в той же дозе
[44], а в дозе 300 мг/сут алискирен более эффективен, чем рамиприл (10 мг/сут) [45]. В литературе появились первые короткие сообщения о комбинациях, обладающих большим гипотензивным эффектом: алискирена с гидрохлортиазидом [46] и-АПФ
[45], блокаторами кальциевых каналов [37] и антагонистами рецепторов к ангиотензину II [47]. Другим, важным обстоятельством применения ингибиторов ренина является предупреждение возникновения гиперальдостеронизма, наблюдаемого в случае использования и-АПФ или а-АТг Установлено, что при начале терапии и-АПФ концентрация альдостерона в крови падает, вследствие снижения уровня А-II, однако при длительной те-
рапии содержание альдостерона в крови возвращается к прежним значениям и даже может превышать их [48]. Данное явление получило название феномена «ускользания альдостерона». Точный механизм его не установлен, но предполагается возможное влияние гиперкалиемии, сопутствующей терапии и-АПФ, а в случае применения а-ATj гиперальдостеронизм может быть обусловлен стимуляцией АТ2 рецепторов [48]. Аль-достерон играет ключевую роль в возникновении эндотелиальной дисфункции, воспаления, протеи-нурии, почечного и сердечного фиброза [49, 50], что косвенно может указывать на рациональность использования блокаторов рецепторов альдостерона с кардио- и ренопротентивной целью. В настоящее время накапливаются клинические данные в отношении эффективности комбинации и-АПФ и/или а-ATj с блокаторами альдостероновых рецепторов (спиронолактоном или эплереноном). Первые наблюдения говорят об эффективности подобного сочетания в отношении снижения протеинурии [51], однако неясными остаются вопросы в отношении замедления процессов развития почечного и сердечного фиброза. Кроме того, данная комбинация потенциально опасна в отношении возникновения клинически значимой гиперкалиемии, особенно у больных ХБП со сниженной СКФ [51]. Возможным выходом из ситуации могло бы стать применение алискирена как монотерапии или в комбинации с и-АПФ и/или а-ATj, так как его назначение сопровождается существенным падением концентрации альдостерона в плазме крови [40].
До настоящего времени остается неясным вопрос насколько клинически значимой окажется блокада (про) рениновых рецепторов в отношении развития почечного и сердечного фиброза. У трансгенных животных, обладающих человеческими генами ангиотензиногена и ренина, у которых отмечается развитие тяжелой гипертензии и необратимое поражение внутренних органов, применение алискирена приводит не только к нормализации артериального давления, но и к уменьшению альбуминурии и креатининемии [52]. Предварительные данные клинических исследований алискире-на также обнадеживают: уровень микроальбуминурии в ходе его применения снижается на 61% по сравнению с 50% на фоне применения рамиприла [37]. В настоящее время продолжаются два клинических исследования III фазы по оценке эффективности лечения алискиреном больных с ХБП. Исследование AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) включает 496 больных сахарным диабетом II типа с контролируемой гипер-тензией, которые получают терапию лозартаном в
комбинации с алискиреиом. Конечной точкой исследования является оценка динамики протеину-рии и отношения альбумин/ креатинин. Второе исследование AZTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetic Nephropathy) включает 6000 больных с диабетической нефропатией, основной целью данного исследования является изучение влияния терапии алискиреном на частоту и тяжесть осложнений диабета [37].
Таким образом, открытие новых механизмов функционирования и значения ренин- ангиотензин-альдостероновой системы, по-видимому, в скором будущем создаст новые предпосылки к совершенствованию рено- и кардиопротективной терапии.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Ruster C, Wolf G. Renin- angiotensin- aldosteron system and progression of renal disease. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2985-2991
2. Danser AHJ. Local renin- angiotensin systems: the unanswered questions. Int J Biochem Cell Biol 2003; 35: 759-768
3. van Kats JP, Schalekamp MADH, Verdouw PD et al. Intrarenal angiotensin II: interstitial and cellular levels and site of production. Kidney Int 2001; 60: 2311-2317
4. Border WA, Noble NA. Interaction of transforming growth factor- beta and angiotensin II in renal fibrosis. Hypertension 1998: 31: 181-188
5. Gaedeke J, Peters H, Noble NA, Border WA. Angiotensin II, TGF-I and renal fibrosis. Contib Nephrol 2001; 135: 153-160
6. Tokuda K, Kai H, Kuwahara F et al. Pressure- independent effects of angiotensin II on hypertensive myocardial fibrosis. Hypertension 2004; 43: 499-503
7. Weber KT. Fibrosis and hypertensive heart disease. Curr Opin Cardiol 2000; 15: 264-272
8. Jafar TH, Stark PC, Schmid CH et al. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control proteinuria and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patient- level meta-analysis. Ann Intern Med 2003; 139: 244-252
9. Devereux RB, Dahlof B, Gerdts E et al. Regression of hypertensive left ventricular hypertrophy by losartan compared with atenolol: the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) trial. Cireulation 2004; 110: 1456-1462
10. Peters H, Border WA, Noble NA. Targeting TGF-beta overexpression in renal disease: maximizing the antifibrotic action of angiotensin II blockade. Kidney Int 1998; 54: 15701580
11. Border WA, Noble NA. Maximizing hemodynamic-independent effects of angiotensin II antagonists in fibrotic diseases. Semin Nephrol 2001; 21: 563-572
12. Kurtz A, Wagner C. Regulation of renin secretion by angiotensin II- AT1 receptors. J Am Soc Nephrol 1999; 10 (Suppl. 11): S162-S168
13. Azizi M, Bissery A, Lamarie-Cliche M, Menard J. Integrating drug pharmacokinetics for phenotyping individual renin response to angiotensin II blockade in humans. Hypertension 2004; 43: 785-790
14. Danser AHJ, Derkx FHM, Schalekamp MADH et al. Determination of interindividual variation of renin and prorenin concentrations: evidence for a sexual dimorphism of (pro)renin levels in humans. J Hypertens 1998; 16: 853-862
15. Luetscher JA, Kraemer FB, Wilson DM et al. Increased plasma inactive renin in diabetes mellitus. A marker of microvascular complications. N Engl J Med 1985; 312: 14121417
16. Deinum J, Ronn B, Mathiesen E et al. Increase in serum prorenin precedes onset of microalbuminuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetologia 1999; 42: 1006-1010
17. Maru I, Ohta J, Murata K et al. Molecular cloning and identification of N-acyl-D-glucosamine 2-epimerase from porcine kidney as a renin- binding protein. J Biol Chem 1996; 271: 16294-16299
18. van Kesteren CAM, Danser AHJ, Derkx FHM et al. Mannose 6-phosphate receptor- mediated internalization and activation of prorenin by cardiac cells. Hypertension 1997; 30: 1389-1396
19. Saris JJ, van den Eijnden MMED, Lamers JMJ et al. Prorenin- induced myocyte proliferation: no role for intracellular angiotensin II. Hypertension 2002; 39: 573-577
20. Nguyen G, Delarue F, Berron J et al. Specific receptor binding of renin on human mesangial cells in culture increases plasminogen activator ingibitor-1 antigen. Kidney Int 1996; 50: 1897-1903
21. Nguyen G, Delarue F, Burckle C et al. Pivotal role of the renin/ prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to renin. J Clin Invest 2002; 109: 1417-1427
22. Huang Y Wongamorntham S, Kasting J et al. Renin increases mesangial cell transforming growth factor-l1 and matrix proteins through receptor- mediated, angiotensin II-independent mechanisms. Kidney Int 2006; 69: 105-113
23. Saris JJ, Hoen PAC, Garrelds IM et al. Prorenin induces intracellular signaling in cardiomyocytes indepently of angiotensin II. Hypertension 2006; 48: 564-571
24. Burridge K, Wennerberg K. Rho and Rac take center stage Cell 2004; 116: 167-179
25. Huang X Noble NA, Zhang J et al. Renin-stimulated TGF-I1 expression is regulated by a mitogen-activated protein kinase in mesangial cells. Kidney Int 2007; 72: 45-52
26. Danser AHJ, Batenburg WW, van Esch JHM. Prorenin and the (pro)renin receptor-an update. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 1288-1292
27. Ichihara A, Hayashi M, Kaneshiro J et al. Inhibition of diabetic nephropathy by a decoy peptide corresponding to the "handle" region for nonproteolytic activation of prorenin. J Clin Invest 2004; 114: 1128-1135
28. Price DA, Porter ZE, Gordon M et al. The paradox of the low-renin state in diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 2382-239
29. Wolf G, Ritz E. Combination therapy with ACE inhibitors and angiotensin II receptor blochers to halt progression of chronic renal disease: pathophysiology and indications. Kidney Int 2005; 67: 799-812
30. Azizi M, Menard J. Combined blockade of the renin-angiotensin system with angiotensin- converting enzyme inhibitors and angiotensin II type I receptor antagonists. Circulation 2004; 109: 2492-2499
31. Mc Murray JJ, Ostergren J, Swedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin -converting- enzyme inhibitors: the CHARM- Added trial. Lancet 2003; 362: 767- 771
32. Ruilope LM, Aldigier JC, Ponticelli C et al. Safety of the combination of valsartan and benasepril in patients with chronic renal disease: European Group for the Investigation of Valsartan in Chronic Renal Disease. J Hypertens 2000; 18: 89-95
33. Krebs C, Hamming I, Sadaghiani S et al. Antihypertensive therapy upregulates renin and (pro)renin receptor in the clipped kidney of Goldblatt hypertensive rats. Kidney Int 2007; 72: 725- 730
34. Steinmetz OM, Sadaghiani S, Panzer U et al. Antihypertensive therapy induces compartment- specific chemokine expression and a Th 1 immune response in the clipped kidney of Goldblat hypertensive rats. Am J Physiol Renal Physiol 2007; 292: F876- F887
35. Hamming I, Navis G, Kocks MJ, van Goor H. ACE inhibition has adverse renal effects during dietary sodium restriction in proteinuric and healthy rats. J Pathol 2006; 209: 129- 139
36. Dancer JAH, van Kats JP, Admiraal PJJ et al. Cardiac renin and angiotensins. Uptake from plasma versus in situ synthesis. Hypertension 1994; 24: 37- 48
37. Segall L, Covic A, Goldsmith DJH. Direct renin inhibitors:
the dawn of a new era, or just a variation on a theme? Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 2435- 2439
38. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta- analysis. Lancet 2005; 366: 1545-1553
39. Staessen JA, Li Y Richart T. Oral renin inhibitors. Lancet 2006; 368: 1449- 1456
40. Nussberger J, Wuerzner G, Jensen C, Brunner HR. Angiotensin II suppression in humans by the orally active renin inhibitor aliskiren (SPP100). Comparison with enalapril. Hypertension 2002; 39: e1- e8
41. O'Brien E, Barton J, Nussberger J et al. Aliskiren reduces blood pressure and suppresses plasma renin activity in combination with a thiazide diuretic, an angiotensin- converting enzyme inhibitor, or an angiotensin receptor blocker. Hypertension 2007; 49 276- 284
42. Mitchell J, Oh B, Herron J et al. Once-daily aliskiren provides effective, smoth 24-hour blood pressure control in patients with hypertension. J Clin Hypertens 2006; 8 [5 Suppl. A]: A93 (P-209)
43. Feldman DL, Persohn E, Schutz H et al. Renal localization of the renin inhibitor aliskiren. J Clin Hypertens 2006; 8 [ Suppl. A]: A80
44. Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL et al. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, provides dose- dependent antihypertensive efficacy and placebo- like tolerability in hypertensive patients. Circulation 2005; 111: 1012- 1018
45. Uresin X Taylor A, Kilo C et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, has greater BP lowering than ramipril and additional BP lowering when combined with ramipril in patients with
diabetes and hypertension. J Hypertens 2006; 24 [Suppl. 4]: S82
46. Villamil A, Chrysant S, Calhoun D et al. The novel oral renin inhibitor aliskiren provides effective blood pressure control in patients with hypertension when used alone or in combination with hydrochlorothiazide. J Clin Hypertens 2006; 8 [Suppl. A]: A101
47. Pool JL, Schmieder RE, Azizi M et al. Aliskiren, an orally effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy alone and in combination with valsartan. Am J Hypertens 2007; 20:1120
48. Bomback AS, Klemmer PhJ. The incidence and implications of aldosterone breakthrough. Nature Clinical Practice Nephrology 2007; 3: 486-491
49. Vecchio LD, Procacio M, Vigano S, Cusi D. Mechanism of Disease: the role of aldosterone in Kidney damage and clinical benefits of its blockade. Nature Clinical Practice Nephrology 2007; 3 : 42- 49
50. Nishiyama A, Abe Y. Molecular mechanisms and therapeutic strategies of chronic renal injury: renoprotective effects of aldosterone blockade. J Pharmacol Sci 2006; 100: 916
51. Bianchi S, Bigazzi R, Campese VM. Long- term effects of spironolactone on proteinuria and kidney function in patients with chronic kidney disease. Kidney Int 2006; 70: 2116- 2123
52. Shafig MM, Menon DV, Victor RG. Oral direct renin inhibition: premise, promise, and potential limitations of a new antihypertensive drug. Am J Med 2008; 121:265-271
Поступила в редакцию 02.12.2008 г.
Принята в печать 10.02.2009 г.
