Пролонгированный прием холекальциферола - основа эффективной профилактики гиповитаминоза d в раннем возрасте

Захарова И.Н.; Климов Л.Я.; Долбня С.В.; Курьянинова В.А.; Мальцев С.В.; Малявская С.И.; Ягупова А.В.; Цуцаева А.Н.; Соловьёва Е.А.; Голышева Е.В.; Дятлова А.А.; Альхимиди А.А.; Кипкеев Ш.О.

doi: 10.21518/2079-701X-2020-10-16-26 Оригинальная статья / Original article

Пролонгированный прием холекальциферола -основа эффективной профилактики гиповитаминоза D в раннем возрасте

И.Н. Захарова1 B.A. Курьянинова2 A.H. Цуцаева2 A.A. Дльхимиди2

Л.Я. Климов2®, C.B. Мальцев1 E.A. Соловьёва1 Ш.О. Кипкеев2

e-mail: klimov_leo@mail.ru С.И. Малявская3 Е.В. Голышева4

C.B. Долбня2 A.B. Ягупова2 A.A. Дятлова2

1 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

2 Ставропольский государственный медицинский университет; 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310

3 Северный государственный медицинский университет; 163000, Россия, Архангельск, пр-т Троицкий, д. 51

4 Архангельская областная детская больница им. П.П Bыжлевцова; 163045, Россия, Архангельск, пр-т Ломоносова, д. 292

Резюме

Введение. Bитамин D играет фундаментальную роль в регуляции гомеостаза кальция и фосфора, а в последние десятилетия интенсивно изучаются его некальциемические эффекты.

Целью работы являлся анализ закономерностей обеспеченности витамином D детей раннего возраста на фоне продолжительного приема водного раствора препарата холекальциферола в профилактических дозах.

Материалы и методы: было обследовано 192 ребенка первых трех лет жизни (Архангельск - 77 (40,1%), Москва - 38 (19,8%), Ставрополь - 77 (40,1%) детей). Оценка обеспеченности витамином D проводилась по уровню кальцидиола (25(ОН^) сыворотки крови. На основании исходной обеспеченности витамином D пациенты были разделены на группы, и участники применяли препараты холекальциферола в течение 30 дней.

Результаты. Исходный уровень обеспеченности витамином D был 26,0 (19,5-35,4) нг/мл. Медиана 25(ОН^ у детей московского региона выше, чем в Архангельске и Ставрополе (р < 0,0001). После применения витамина D в лечебных дозах медиана 25(ОН)й в Архангельске составила 46,7 (32,3-64,5) нг/мл, в Москве - 52,6 (40,2-64,9) нг/мл, в Ставрополе - 51,4 (41,3-69,8) нг/мл. По итогам приема профилактической дозы (1000 МЕ/сут) удовлетворительная обеспеченность витамином D выявлена у 105 (54,7%) пациентов, недостаточность (от 20 до 30 нг/мл) - у 70 (36,5%), дефицит (от 10 до 20 нг/мл) - у 17 (8,8%) детей. Среди детей, имевших уровень 25(ОН^ более 30 нг/мл в конце исследования, у 62 (59,0%) эффективным было применение препаратов витамина D по 50-100 МЕ/кг массы и у 42 (41,0%) детей - в дозе 100-150 МЕ/сут, а в группе пациентов с уровнем 25(ОН^ менее 30 нг/мл доза от 50 до 100 МЕ/кг использовалась у 69 (79,3%) больных, а дозировка 100-150 МЕ/кг - лишь у 18 (20,7%) детей (р < 0,0005).

Выводы. Использованная профилактическая дозировка 1000 МЕ/сут водного раствора холекальциферола была эффективна у большинства соблюдавших комплаенс детей. Ликвидация дефицита и профилактика недостаточности витамина D наиболее действенна при его использовании на протяжении 6 месяцев и более.

Ключевые слова: витамин D, недостаточность витамина D, холекальциферол, профилактическая доза, лечебная доза, длительность приема

Для цитирования: Захарова И.Н., Климов Л.Я., Долбня CB., Курьянинова BA, Мальцев CB., Малявская С.И., Ягупова АБ., Цуцаева А.Н., Соловьёва Е.А., Голышева ЕБ., Дятлова А.А., Альхимиди А.А., Кипкеев Ш.О. Пролонгированный прием холекальциферола - основа эффективной профилактики гиповитаминоза D в раннем возрасте. Медицинский совет. 2020;(10):16-26. doi: 10.21518/2079-701X-2020-10-16-26.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Prolonged reception of cholecalcipherol - the basis of effective prevention of hypovitaminosis D in young years

I.N. Zakharova1 V.A. Kuryaninova2 A.N. Tsutsaeva2 A.A. Alhimidi2

L.Ya. Klimov2®, S.V. Maltsev1 E.A. Soloveva2 Sh.0. Kipkeev2

e-mail: klimov_leo@mail.ru S.I. Malyavskaya3 E.V. Golysheva4

S.V. Dolbnya2 A.V. Yagupova2 A.A. Dyatlova2

1 Russian Medical Academy of Continuing Postgraduate Education; 2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia

2 Stavropol State Medical University; 310, Mira St., Stavropol, 355017, Russia

3 Northen State Medical University; 51, Troitskiy ave., Arkhangelsk, 163000, Russia

4 Arkhangelsk Regional Children's Clinical Hospital named after P.G. Vyzhlevtsov; 292, Lomonosov ave., Arkhangelsk, 163045, Russia

16 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2020;(10):16-26

Abstract

Introduction. Vitamin D plays a fundamental role in the regulation of calcium and phosphorus homeostasis, and in recent decades its non-calcemic effects have been intensively studied.

The aim of the work was to analyze the patterns of vitamin D availability in young children against the background of prolonged use of an aqueous solution of cholecalciferol in preventive doses.

Materials and methods: 192 children of the first three years of life were examined (Arkhangelsk - 77 (40.1%), Moscow - 38 (19.8%), Stavropol - 77 (40.1%) children). Assessment of vitamin D availability was carried out by the level of serum calcidiol (25(OH)D). Based on the initial vitamin D supply, patients were divided into groups, and participants used cholecalciferol preparations for 30 days. Results. The baseline vitamin D supply was 26.0 (19.5-35.4) ng/ml. Median 25(OH)D in children in the Moscow region is higher than in Arkhangelsk and Stavropol (p<0.0001). After using vitamin D in therapeutic doses, the median 25 (OH) D in Arkhangelsk was 46.7 (32.3-64.5) ng/ml, in Moscow - 52.6 (40.2-64.9) ng/ml, in Stavropol - 51.4 (41.3-69.8) ng/ml. According to the results of taking the prophylactic dose (1000 lU/day), satisfactory vitamin D was detected in 105 (54.7%) patients, insufficiency (from 20 to 30 ng/ml) - in 70 (36.5%), deficiency (from 10 up to 20 ng/ml) - in 17 (8.8%) children. Among children who had a 25(OH)D level of more than 30 ng/ml at the end of the study, the use of vitamin D preparations of 50-100 lU/kg and in 42 (41.0%) was effective in 62 (59.0%) children - in a dose of 100-150 lU/day, and in the group of patients with a level of 25(OH)D less than 30 ng/ml - a dose of 50 to 100 lU/kg was used in 69 (79.3%) patients, and a dosage of 100-150 lU/kg in only 18 (20.7%) children (p < 0.0005). Conclusion. The used prophylactic dosage of 1000 lU/day of an aqueous solution of cholecalciferol was effective in most compliance children. The elimination of deficiency and the prevention of vitamin D deficiency is most effective when used for 6 months or more.

Keywords: vitamin D, vitamin D deficiency, cholecalciferol, prophylactic dose, therapeutic dose, duration of administration

For citation: Zakharova l.N., Klimov L.Ya., Dolbnya S.V., Kuryaninova V.A., Maltsev S.V., Malyavskaya S.l. , Yagupova A.V., Tsutsaeva A.N., Soloveva E.A., Golysheva E.V., Dyatlova A.A., Alhimidi A.A., Kipkeev Sh.O. Prolonged reception of cholecalcipherol - the basis of effective prevention of hypovitaminosis D in young years. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2020;(10):16-26. (ln Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2020-10-16-26.

Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.

ВВЕДЕНИЕ

Витамин Э играет фундаментальную роль в регуляции гомеостаза кальция и фосфора. Прием холекальци-ферола в детском возрасте необходим для поддержания роста костной ткани, и дотация 400 МЕ витамина Э в сутки достаточна для достижения этой цели, при этом концентрация транспортной формы - кальцидиола (25(ОН)Э) в плазме крови удерживается в диапазоне от 16 до 20 нг/мл [1-4].

Однако в последние десятилетия на фоне открытия рецепторов к витамину Э (УЭ^ в различных органах и тканях организма интенсивно изучаются так называемые неклассические (внескелетные, некальциемические) биологические эффекты витамина Э. В список заболеваний, где учитывается профилактическое действие витамина Э, включены бронхиальная астма, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, злокачественные новообразования, инфекции, деменция, депрессия, рассеянный склероз [5-7].

Перекрестные клинические исследования показали, что более низкие уровни витамина Э в сыворотке крови в значительной степени связаны с инфекциями дыхательных путей, включая эпидемический грипп. Увеличение концентрации 25(ОН)Э в сыворотке крови на каждые 10 нмоль/л (4 нг/мл) сопровождалось снижением риска инфекций на 7% после корректировки на образ жизни, социально-экономические факторы и ожирение [8, 9]. В недавней редакционной статье, опубликованной в «Британском медицинском журнале», посвященной обсуждению пандемии СОУЮ-19, среди прочих факторов риска заражения и более тяжелого течения новой коронавирус-ной инфекции указывается и дефицит витамина Э [10].

Важно, что для реализации некальциемических эффектов витамина D его концентрация в крови должна превышать 30 нг/мл (75 нмоль/л), что требует более высоких профилактических доз по сравнению с дозами, обеспечивающими фосфорно-кальциевый гомеостаз и профилактику рахита [7, 11, 12]. В частности, Gallo S. et aL установлено, что среди здоровых доношенных детей, находящихся на грудном вскармливании, только доза витамина D 1600 МЕ/сут (но не дозы 400, 800 или 1200 МЕ/сут) увеличивает концентрацию 25(OH)D в плазме до 75 нмоль/л и более у 97,5% младенцев за 3 месяца. Однако эта дозировка увеличила концентрацию кальцидиола до уровней, которые были связаны с гиперкальциемией [3]. Обоснование эффективной и в то же время безопасной профилактической дозы холе-кальциферола остается приоритетным направлением в изучении методов массовой профилактики и коррекции гиповитаминоза D у детей раннего возраста [13].

В нашей стране с 2018 г. принята Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков в Российской Федерации: современные подходы к коррекции», в которой в качестве профилактической дозы рекомендованы 1000 МЕ/сут и 1500 МЕ/сут холе-кальциферола для детей первого года жизни и детей в возрасте от 1 до 3 лет соответственно [14].

Мониторинг обеспеченности витамином D во всем мире проводится на основании определения наиболее объективного лабораторного маркера 25(OH)D, который реагирует на дотацию рациона препаратами витамина D, хотя литературных данных, прогнозирующих эти изменения, немного [15, 16].

В табл. 1 представлены основные параметры, которые следует учитывать при оценке статуса 25(OH)D на фоне использовании препаратов витамина D [17].

• Таблица 1. Параметры, оказывающие влияние на обеспеченность витамином D

• Table 1. Parameters affecting vitamin D supply

о x

ш Ю Ш

CD О

О

m

Параметр Уточнение

Исходный уровень 25(04)0 Базовый статус 25(04)0 определяет степень изменения концентрации кальцидиола на фоне дотации. В различных исследованиях дозы варьируются в диапазоне от 200 до 4000 МЕ витамина 0 в сутки. Недавний систематический обзор пришел к выводу, что когда исходный уровень 25-гидрокси-витамина 0 у взрослых менее 30 нг/мл, то на каждые 40 МЕ витамина 0 сывороточная концентрация 25(0Н)0 повышается на 0,8 нг/мл, хотя точной кривой зависимости доза -ответ не существует [18, 19]

Доза витамина 0

Форма препаратов витамина 0 Холекальциферол или эргокальциферол равнозначно используются в испытаниях и не должны иметь различия в эффективности. Тем не менее при проведении исследований следует сообщать форму препарата витамина 0 [20, 21]

Возраст Необходимо учитывать повышенную потребность в витамине 0 в период интенсивного роста и полового созревания. Старшие, более зрелые подростки имеют более низкую концентрацию 25(0Н)0 в сыворотке [20-23]

Полиморфизм в гене У01} Необходим учет полиморфизма генов витамин-0-связывающих рецепторов и генов 25-гидроксилазы [24]

Употребление кальция и витамина 0 с пищей Особенности рациона питания (употребление в пищу большого количества рыбы, например), использование продуктов, обогащенных холекальциферолом, оказывает влияние на статус витамина 0 [25]

Уровень инсоляции: широта, сезон Средние концентрации 25(04)0 ниже среди детей, живущих в северных широтах Северного полушария. Концентрации 25(04)0 могут колебаться в зависимости от сезона, значения ниже зимой по сравнению с летними месяцами, это было продемонстрировано для мест, расположенных южнее 34° северной широты [20, 26]. Необходимо учитывать также стратегии «избегания» солнца и использования защитных средств для кожи в странах с высокой ультрафиолетовой активностью [7]

Способ определения 25(0Н)0 Концентрация 25(04)0 может определяться с использованием различных анализаторов: иммуноферментный анализ, высокоэффективная жидкостная хроматография, тандемная масс-спектрометрия. Необходимо сопоставление результатов, выполненных по одной методике [27, 28]

Цвет кожи Люди с более темной пигментацией кожи синтезируют меньше витамина 0, чем люди со светлой кожей, при одинаковом уровне ультрафиолетового облучения [7, 26]

Пол До периода полового созревания нет существенных половых различий в концентрациях 25(04)0 в сыворотке крови [22]

Мышечная масса Мышечный тонус является важным фактором, определяющим прочность кости во время роста, и поэтому должен учитываться в исследованиях [4]

Жировая ткань Жировая ткань - депо, накапливающее витамин 0, лица, страдающие ожирением, находятся в группе риска по гиповитаминозу 0 и требуют более высоких профилактических и коррекционных доз [29, 30]

Социально- экономические факторы Есть работы, где выяснено, что подростки в семьях с низким уровнем дохода имели в три раза больше шансов дефицита витамина 0 по сравнению с лицами с высоким уровнем дохода [31]. Однако, используя модель множественной логистической регрессии и с учетом возраста, расы, пола, места жительства, ожирения и образования, выяснилось, что доход не был независимым предиктором дефицита витамина 0

Можно констатировать, что на статус витамина Э оказывают влияние множество факторов, при этом длительность приема препаратов холекальциферола остается до настоящего времени малоизученной [32].

Неизбежная трансформация взглядов российских педиатров, заключающаяся в необходимости перехода от традиционной в нашей стране профилактики рахита в осенне-весеннем сезоне к целесообразности круглогодичной профилактики гиповитаминоза Э, подразумевающей ежедневный на протяжении года прием холекальци-ферола, происходит, однако мы рассчитываем на ее ускорение на основании проходящих в последние годы российских мультицентровых исследований [33-35].

Целью работы являлся анализ закономерностей обеспеченности витамином Э детей раннего возраста на фоне продолжительного приема водного раствора препарата холекальциферола в профилактических дозах.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ выполнен в рамках когортного проспективного неконтролируемого исследования РОЭНИЧОК-2, проводив-

шегося в Российской Федерации с ноября 2015 по декабрь 2016 г., в котором приняли участие 192 ребенка первых трех лет жизни, из которых 37 (19,3%) детей были в возрасте от 1 до 6 месяцев, 28 (14,6%) - от 6 до 12 месяцев, 60 (31,2%) детей второго года и 67 (34,9%) - третьего года жизни.

Региональными центрами являлись города СевероЗападного (Архангельск), Центрального (Москва) и Северо-Кавказского (Ставрополь) федеральных округов: в Архангельске наблюдалось 77 (40,1%) детей, в Москве -38 (19,8%) пациентов, в Ставрополе - 77 (40,1%) детей.

Критериями включения детей в исследование являлись: возраст от 1 до 36 месяцев, удовлетворительное состояние на момент исследования, возможность взятия крови, согласие родителей на участие в исследовании. Критерии исключения: наличие у детей генетических синдромов и нарушений психического развития, активного рахита, нарушения печеночной и/или почечной функции, ЗВУР/гипотрофия 2-3 степени, наличие синдрома мальабсорбции.

Письменное информированное согласие было получено от родителей каждого ребенка. Оценка обеспеченности витамином Э проводилась на основании определения уровня кальцидиола (25(ОН)Э) сыворотки крови

методом конкурентного хемилюминесцентного иммуно-анализа (СИЛ), выполненного в лаборатории научного центра «ЭФиС» г. Москвы.

Оценку результатов обеспеченности витамином Э осуществляли в соответствии с рекомендациями Международного общества эндокринологов (2011): дефицит диагностировали при уровне 25(ОН)Э менее 20 нг/мл; недостаточность - 21-29 нг/мл; нормальное содержание - 30-100 нг/мл, уровень более 100 нг/мл расценивали как избыточность витамина Э [28].

Схема исследования представлена на рис. 1. На основании исходной обеспеченности витамином Э пациенты были разделены на группы, и участникам предлагалось применять препараты холекальциферола в течение 30 дней. Доза назначалась дифференцировано: при уровне 25(ОН)Э менее 10 нг/мл - 4000 МЕ/сут, от 10 до 20 нг/мл - 3000 МЕ/сут, при уровне от 21 до 29 нг/мл -2000 МЕ/сут, при уровне более 30 нг/мл дозировка холекальциферола составляла 1000 МЕ/сут.

После месячного коррекционного курса приема препарата витамина Э проводилось контрольное лабораторное обследование, после чего, в зависимости от уровня кальцидиола сыворотки, назначалась профилактическая доза холекальциферола; при уровне более 30 нг/мл поддерживающая доза составляла 1000 МЕ/сут, при уровне

менее 30 нг/мл - 2000 МЕ/сут еще на протяжении одного месяца, после чего ребенок переводился на профилактическую дозу 1000 МЕ/сут.

После приема препаратов холекальциферола в профилактических дозах выполнено контрольное лабораторное определение содержания кальцидиола в сыворотке. Длительность фармакологической профилактики гиповитаминоза D в среднем составляла 19,3 ± 0,6 недель. Среди включенных в наше исследование детей длительность профилактического курса менее 2 месяцев наблюдалась у 22 (11,5%) детей, у 42 (21,9%) - от 2 до 4 месяцев, у 81 (42,2%) - от 4 до 6 месяцев и у 47 (24,5%) детей -6 месяцев и более.

В качестве препарата витамина D применялся водный раствор холекальциферола (500 МЕ в капле).

Участники и исследователи не были ослеплены к проводимому лечению по соображениям безопасности. Мы считаем, что это ограничение было компенсировано тем, что обеспеченность витамином D оценивалась по объективному критерию.

Необходимый размер выборки предварительно не рассчитывался. Статистический анализ результатов исследования проводили с использованием пакета программ AtteStat, STATISTICA v.10.0 (StatSoft Inc., США). Для выяснения типа распределения данных использовали критерий

• Рисунок 1. Дизайн исследования

• Figure 1. Design of the study

• Рисунок2. Исходная обеспеченность витамином D пациентов в исследовательских центрах

• Figure 2. Initial vitamin D supply of patients in research centers

100 80 60

'o

40 20 0

23; 29,9

26; 33,i

20; 25,9% 8; 10,4%

27; 71,

10; 26,3% 1; 2.6%

Архангельск Москва

23; 29.9

33; 42.8

17; 22.1% 4; 5.2%

Ставрополь

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Менее 10 нг/мл 10-20 нг/мл 20-30 нг/мл 30-100 нг/мл

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

-Г 96,5

p < 0,0001

31,1

15,4

4,0

Архангельск

67p< 0,0001

8,9

59,6

30,7

т З4'9

18,8

4,2

Москва

Ставрополь

Шапиро - Уилка. Для параметрических количественных данных определяли среднее арифметическое значение (М) и ошибку средней арифметической1 величины (т).Для непараметрических количественных данных определяли медиану/ (Ме), а также 25-й и 75-й квартили (250-750).

В случае нормального распредели ния для оценки межгрупповых различий при анализе количественных параметрических данных использовали критерий Стьюдента, при распределении, отличном от нормального, в группах с количественными непараметрическими данными использовались и-критерий Манна - Уитни. Для выявления статистической значимости различий между качественными данными использовали критерий Пирсона (х2) с поправками для малых выборок и точный критерий Фишера (если один из показателей был менее 4, аобщее число показателей менее 30). Для оценки связи между показателями использовали коэффициенты корреляции Пирсона (г) и Кендалла. Различия считались статистически значимыми при р ^ 0,05 [36].

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Исходный уровень обеспеченности витамином Э детей составил 26,0 (19,5-35,4) нг/мл. Тяжелый дефицит витамина Э (уровень ниже 10 нг/мл) был выявлен у 13

(6,8%) пациентов, дефицит от 10 до 20 нг/мл - у 37 (19,3%) детей, недостаточность (от 21 до 29 нг/мл) - в 69 (35,9%), а нормальная обеспеченность - в 73 (38,0%) случаях.

Наблюдаются некоторые отличия в исходной обеспеченности витамином Э среди пациентов в разных исследовательских центрах (рис. 2). Так, медиана 25(ОН)Э у детей московского региона была почти на 10 нг/мл выше, чем в Архангельске и Ставрополе (р < 0,0001).

На рис. 3 представлены диаграммы распределения показателей кальцидиола до (А), после месячного курса препаратов холекальциферола (Б) и после профилактического курса (В).

Медиана кальцидиола в общей группе детей по итогам первого этапа - месячного курса терапии препаратами холекальциферола - повь I силас ь с 26,0 (19,5-35,4) нг/мл до 419,5 (38,1-66,0) нг/мл (р < 0,0001). Число детей с нормальной обеспеченностью витамином Э увеличилось более чем вдвое: с 73 (38,0%) до 169 (88,0%) детей (р < 0,001). Эффективность коррекционного курса продемонстрирована во всех исследовательских центрах: так, через месяц после начала применения витамина Э в лечебных дозах медиана 25(ОН)Э в Архангельске стала составлять 46,7 (32,3-64,5) нг/мл, в Москве - 52,6 (40,264,9) нг/мл, в Ставрополе - 51,4 (41,3-69,8) нг/мл (р > 0,05).

1 Рисунок 3. Распределение пациентов по уровню 25(ОН^ сыворотки до (А), после коррекционного курса холекальциферола (B), после профилактического курса (C)

i Figure 3. Distribution of patients by serum level of 25(OH)D before (A), after cholecalciferol correction course (B), after prophylactic course (C)

о □с о

9

9 9

Ни®" 9 'Г* Jz 9 9 9 в Q в4 • I

и * • 9 9 в «в

12 18 24 30 36 Возраст, мес.

B

о

О

• 99 •

в ве в ® в е в 9 4

в в е < в ч «•V - в««*?«* 9 о </л* е №

S ъ о " - 1 в в < > ■ • I

12 18 24 30 36 Возраст, мес.

C

о □с о

12 18 24 30 36 Возраст, мес.

< . 2 4.1

90

60

30

0

• Рисунок 4. Обеспеченность витамином D пациентов в исследовательских центрах в конце профилактического курса

• Figure 4. Vitamin D supply of patients in research centers at the end of prophylactic course

Всего

Ставрополь

Москва

Архангельск

7; 9,0%

17; 8,8%

70; 36,5%

39; 50,7%*,**

105; 54,7%

31; 40,3%*'

10-20 нг/мл 20-30 нг/мл 30-100 нг/мл

10; 26,3%

28; 73,7%

10;

21; 27,3%

46;

59,7%****

0

20

40

60

80

100

Примечания: * р < 0,001 при сравнении пациентов из Архангельска и Ставрополя; ** р < 0,01, *** р < 0,001 при сравнении пациентов из Москвы и Ставрополя; **** р < 0,05 при сравнении пациентов из Москвы и Архангельска.

Оптимальная обеспеченность витамином Э после кор-рекционного курса достигнута у 169 (88,0%) детей, гиповитаминоз, несмотря на прием высоких доз холекальциферо-ла, сохранялся у 12 (15,6%) детей из Архангельска, у 4 (10,5%) - из Москвы и у 7 (9,1%) - из Ставрополя. Совершенно очевидно, что в каждом из исследовательских центров наблюдались дети, у которых даже прием высоких доз холекальциферола (от" 2000 до 4000 МЕ/сут) в течение месяца не приводил к нормализации статуса витамина Э, что, по-видимому, отражает некие генетически детерминированные особенности метаболизм а и требует дальнейшего детального изучения. В ао же время достижение порогового уровня 30 нг/мл подавляющим числом детей свидетельствует о высозой эффективзости коррекцзонной схемы.

По итогам месячного курсз коррекции препаратами холекальциферола, в зависимости от полуученных результатов, назначался профилактический прием ["¡одного раствора в ита-мина С). Забор крови и определение уровня 25(ОН)Р (треиья точка исследования) независи мо от комплаен са проводились у детей во всех исследовательских центрах спустя 9 месяцев от «второй» исследовательской точки. Уровень кальцидиола в конце исследованця составил 31,8 (25,1-413,1) нг/мл.

По итогам приема профилактической дозы препаратов холевельциферола (1000 МЕ/сут) удовлетворительная обеспеченность витамином Э выявлена у 105 (54,7%) пациентов, недостаточность (от 20 до 30 нг/мл) - у 70 (36,5%), дефицит (от 10 до 20 нг/мл) - у 17 (8,8%) детей. Крайне важно, что, несмотря на различный комплаенс, тяжелого дефицита витамина Э (менее 10 нг/мл) не отмечено ни у одного ребенка.

По окончании профилактического курса выявлены статистически значимые различия в структуре обеспеченности витамином Э детей в разных исследовательских центрах (рис. 4).

Среди детей, проживающих в Москве, доля пациентов с нормальным статусом витамина Э оказалась выше по сравнению с детьми из Ставрополя и из Архангельска. Напротив, на юге страны, в Ставрополе, выше частота недостаточности витамина Э при сравнении с заметно более северными Москвой и Архангельском.

Поскольку более чем в 4056 случаев нам не удалось сохранить удовлетворительную обеспеченность витамином Э в конце профилактического курса, мы проанализировали, по каким параметрам пациенты с дефицитом и недостаточностью витамина Э отличаются от детей с удовлетворительной обеспеченностью (табл. 2).

Анализ представленных в табл. 2 данных позволяет выявить важные закономерности. Дети с дефицитом и недостаточностью витамина Э в третьей точке исследования исходно (на старте исследования) и после; коррек-циов ного курса (во второй точке исследования) имели более низкие уровни 25(ОН) Э. Эти дети были старше, имели несколько большую массу тела, и, хотя среднесуточная профилактическая доза холекальциферола не отличалась в этих двух группах, доза, пересчитанная на кг массы тела, у детей с неудовлетворительным статусом витамина была статистически значимо ниже. В группе детей с уровнем 25(ОН)Э менее 30 нг/мл была на 17,3% меньше длительность приема препаратов холекальциферола (рис. 5).

• Рисунок5. Распределение пациентов по уровню 25(OH)D сыворотки до, после коррекционного курса, после профилактического курса холекальциферола в группах с неудовлетворительной обеспеченностью витамином D (A) и хорошо обеспеченных в конце исследования (B)

• Figure 5. Distribution of patients by serum level of 25(OH)D before, after the correction course, after the cholecalciferol prophylactic course in groups with unsatisfactory vitamin D (A) supply and well supplied at the end of the study (B)

A

150

120

90

О 60

30 0

менее 30 нг/мл в 3 точке

Исходно После После

коррекции профилактики

B 180

150

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

л S 120

н

о 90

т

о

LO U0

гм

30

0

более 30 нг/мл в 3 точке

Исходно После После

коррекции профилактики

В табл. 2 показано, что, действительно, большая часть пациентов, имеющих по окончании исследования уровень 25(ОН)Э ниже 30 нг/мл, содержали медиану кальци-диола ниже и в исходной точке, и после коррекционного курса, чем группа детей с удовлетворительным статусом витамина Э в конце исследования. Однако рис. 6 наглядно демонстрирует, что достоверные различия по структуре обеспеченности витамином Э присутствуют только при сравнении этих групп в начале наблюдения, до назначения препаратов холекальциферола.

Исходно нормальная обеспеченность витамином Э выявлена лишь у 24 (27,6%) пациентов с гиповитаминозом Э и у 49 (46,7%) - с уровнем выше 30 нг/мл в третьей точке исследования (р < 0,0005), а дефицит определялся у 32 (36,8%) и 18 (17,1%) соответственно (р < 0,001). Очевидно, что это может свидетельствовать как о наличии генетических особенностей обмена витамина Э, так и об исходно существующих у части детей факторах риска, сохранение которых обусловливает недостаточную эффективность профилактического приема препаратов холекальци-ферола. Медиана 25(ОН)Э во второй точке исследования (по итогам курса коррекции) была достоверно выше у пациентов с удовлетворительной обеспеченностью в третьей точке (р = 0,03), несмотря на примерно одинаковый прирост уровня 25(ОН)Э в рамках коррекционного курса.

В ранее опубликованных работах показано, что у детей раннего возраста профилактической является доза холекальциферола, не превышающая 150 МЕ/кг массы тела, исходя из этого расчета рекомендованы профилактиче-

1 Рисунок 6. Сравнительный анализ удовлетворительно и неудовлетворительно обеспеченных витамином D детей по структуре обеспеченности в 1-й и во 2-й точке исследования i Figure 6. Comparative analysis of children satisfactorily and unsatisfactorily supplied with vitamin D in the 1st and 2nd points of the study

100

80

27,6

35,6%

46,7%

2,3%

83,9%

Менее 10 нг/мл 10-20 нг/мл 20-30 нг/мл 30-100 нг/мл Более 100 нг/мл

82,9%

28,7%*

36,2%

11,4% 5,7%

11,6% 7,6% 1,1% 1.1% 0,9% 1'9% I

< 30 нг/мл > 30 нг/мл < 30 нг/мл > 30 нг/мл в 3 точке» в 3 точке в 3 точке в 3 точке

Исходно

После коррекционного курса

Примечание: * р < 0,0005.

ские дозы у детей, начиная со второго полугодия до конца третьего года жизни в Национальной программе [14, 34].

Нами детально проанализированы суточные дозы холекальциферола у детей, достигших и не достигших удовлетворительного статуса витамина Э по итогам

*

60

%

40

20

0

• Таблица 2. Сравнительная характеристика пациентов с удовлетворительным и неудовлетворительным статусом витамина D в конце профилактического курса

• Table 2. Comparative characteristics of patients with satisfactory and unsatisfactory vitamin D status at the end of prophylactic course

Признак Уровень 25(ОНДО после профилактического курса Р

менее 30 нг/мл, n = 87 более 30 нг/мл, n = 105

Пол (М / Д) 45/42 53/52 -

Средний возраст в начале исследования, мес. 19,7 ± 1,1 15,4 ± 1,0 0,002

1 месяц - 1 год 21 (24,1%) 44 (41,9%) 0,001

Возрастной интервал 1-2 года 28 (32,2°%) 32 (30,5%) > 0,05

2-3 года 37 (42,5%) 30 (28,6%) 0,01

Масса тела исходная, кг 11,4 ± 0,3 10,2 ± 0,3 0,01

Прирост массы тела от начала исследования, кг 1,1 (0,8-1,7) 1,1 (0,95-1,4) 0,7

Исходный уровень 25(ОН)Э, нг/мл 23,6 (15,8-31,5) 28,7 (21,2 - 38,4) 0,0001

Коррекционная доза, МЕ/сут 2593 ± 144,6 2122,6 ±115,9 0,01

Коррекционная доза, МЕ/кг/сут 200,5 (142,90-306,1) 1385,2 (123,5-267,9) 0,26

Уровень 25(ОН)Э после курса коррекции (вторая точка исследования), нг/мл 47,4 (38,7-62,7) 56,0 (37,5-71,4) 0,03

б между 1-й и 2-й точками исследования, нг/мл 21,9 (7,1-36,2) 20,9 (6,6-43,1) 0,5

Профилактическая суточная доза, МЕ/сут 1058,1 ± 25,4 1086,9 ± 26,4 0,7

Профилактическая суточная доза на кг массы тела, МЕ/кг/сут 83,0 (74,9-100,5) 97,6 (74,0-132,7) 0,007

Длительность профилактического курса, дни 124,9 (75,4-153,0) 151,0 (125,0-194,0) 0,00001

Уровень 25(ОН)Э после профилактического курса (третья точка исследования), нг/мл 24,7 (20,8-27,1) 41,6 (35,5-48,1) 0,000001

б между 1 и 3 точками исследования, нг/мл 1,6 (-7,0-6,4) 12,3 (2,5-23,1) 0,000001

• Рисунок 7. Уровень 25(OH)D (А) и структура обеспеченности витамином D (Б) детей раннего возраста в зависимости от длительности профилактического курса

• Figure 7. 25(OH)D level (A) and structure of vitamin D availability (B) in infants, depending on the duration of the prophylactic course

А 100

90 80

J 70 * 60 § 60 § 40 ™ 30 20 10 0

58,2

15,8

Менее 2 месяцев

72,9

17,3

76,7

41,8

14,5

2-4 месяца

4-6 месяцев

75,8

47,6

40,6

29,6

20,2

Более 6 месяцев

74,5%

...„I 58,0%**

54,6%# 52,4%*

38,1%**

31,8%##,** 29,6%

25,5%

13,6% 9,5% 12,3%

■_,_■ ■

Менее 2 месяцев

2-4 месяца

4-6 месяцев

Более 6 месяцев

10-20 нг/мл 20-30 нг/мл 30-100 нг/мл

Примечание: # р < 0,05, ## р < 0,02 при сравнении с длительностью 4-6 месяцев; * р < 0,02, ** р < 0,0005 при сравнении с длительностью более 6 месяцев.

исследования. Среди детей, имевших уровень 25(OH)D более 30 нг/мл в третьей точке исследования, у 62 (59,0%) эффективным было применение препаратов витамина D по 50-100 МЕ/кг массы и у 42 (41,0%) детей - в дозе 100-150 МЕ/сут, а в группе пациентов с уровнем 25(OH)D менее 30 нг/мл в конце исследования доза от 50 до 100 МЕ/кг использовалась у 69 (79,3%), а дозировка 100-150 МЕ/кг - лишь у 18 (20,7%) детей (р < 0,0005).

Важнейшим фактором, влияющим на обеспеченность витамином D в раннем возрасте, является длительность приема препаратов холекальциферола [32, 33]. Длительность приема препаратов холекальциферола у детей в Архангельске составляла 21,9 (20,4-26,9) недель, в Москве - 25,6 (23,4-29,0) недель, что достоверно выше, чем в Ставрополе -12,1 (7,6-14,0) недель (р < 0,00001). Миф о достаточном уровне естественной инсоляции для синтеза витамина D на юге России в очередной раз играет отрицательную роль, снижая комплаентность пациентов и их родителей к постоянной фармаеопрофилактике гиповитаминоза D.

На рис. 7 представлен сравнительный анализ показателей кальцидиола и структура обеспеченности витамином D у детей, получавших профилактическую дозу холекальциферола менее 2 месяцев, от 2 до 4 месяцев, от 4 до 6 месяцев и в течение 6 месяцев и более. При анализе представленных данных очевидно, что обеспеченность витамином D прогрессивно улучшается по мере увеличения длительности применения препаратов холекальциферола. Лишь среди получавших препараты холекальциферола на протяжении 6 месяцев и более не отмечалось детей с дефицитом витамина D, в остальных группах от 9,5% до 13,6% детей имели показатели 25(OH)D менее 20 нг/мл. При длительности профилактического курса менее 2 месяцев удовлетворительная обеспеченность витамином D выявлена лишь у 7 (31,8%) детей, при длительности от 2 до 4 месяцев - у 16 (38,1%), при курсе от 4 до 6 месяцев - у 47 (58,0%), а при длительности более 6 месяцев - у 35 (74,5%) детей (при сравнении курсов различной продолжительности с длительностью более 6 месяцев, р < 0,0005). Превалирование в структуре детей с нормальной обеспеченностью витамином D наступало лишь при использова-

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

нии холекальциферола на протяжении более чем 4 месяцев. У детей раннего возраста выявлена достоверная корреляция между длительностью профилактического приема и уровнем кальцидиола сыворотки (r = 0,32, p = 0,00001).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Резюмируя результаты проведенной работы, можно констатировать безопасность длительного непрерывного профилактического приема препаратов холекальциферола, поскольку ни у одного из лабораторно обследованных нами детей не было зафиксировано потенциально опасного уровня 25(OH)D, превосходящего 100 нг/мл.

Использованная нами и рекомендованная с 2018 г. в Национальной программе «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции» профилактическая дозировка 1000 МЕ/сут водного раствора холекальциферола была эффективна у большинства соблюдавших комплаенс детей. При расчете профилактических доз более высокая результативность достигается при назначении препаратов холекальциферола в диапазоне среднесуточной дозировки от 100 до 150 МЕ/кг массы тела.

Группу риска по недостаточной результативности профилактического приема препаратов холекальциферола составляют дети с исходно низким уровнем 25(OH)D, даже после успешной коррекции лечебными дозами витамина D, а также дети, чьи родители самостоятельно прерывают курс и прекращают давать ребенку препараты холекальциферола.

Ликвидация дефицита и профилактика недостаточности витамина D наиболее действенна при его пролонгированном использовании, что в нашем исследовании соответствовало приему на протяжении 6 месяцев и более, что отражает взгляды большинства зарубежных и отечественных витаминологов о необходимости круглогодичного приема препаратов холекальциферола детьми и подростками, проживающими на территории Российской Федерации.

Поступила / Received 28.04.2020 Поступила после рецензирования / Revised 12.05.2020 Принята в печать / Accepted 18.06.2020

B

Список литературы

1. Boullata J.I.A rational approach to vitamin D supplementation. Nutrition. 2012;28(11-12):1204-1205. doi: 10.1016/j.nut.2012.08.002.

2. Braegger C., Campoy C.. Colomb V., Decsi T., Domellof M., Fewtrell M. et al. Vitamin D in the healthy European paediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013;56(6):692-701. doi: 10.1097/MPG.0b013e31828f3c05.

3. Gallo S., Comeau K., Vanstone C., Agellon S., Sharma A., Jones G. et al. Effect of different dosages of oral vitamin D supplementation on vitamin D status in healthy, breastfed infants: a randomized trial. JAMA. 2013;309(17):1785-1792. doi: 10.1001/jama.2013.3404.

4. Munns C.F.. Shaw N., Kiely M., Specker B.L., Thacher T.D., Ozono K. et al. Global consensus recommendations on prevention and management of nutritional rickets. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:394e415. doi: 10.1210/jc.2015-2175.

5. Brustad M., Meyer H.E. Vitamin D - how much is enough, and is more better for your Health? Tidsskr Nor Laegeforen. 2014;134(7):726-728.

doi: 10.4045/tidsskr.13.1513.

6. Cashman K.D., Dowling K.G., Skrabakova Z., Gonzalez-Gross M.,Valtuena J., De Henauw S. et al. Vitamin D deficiency in Europe: pandemic? Am J Clin Nutr. 2016;103(4):1033-1044. doi: 10.3945/ajcn.115.120873.

7. Haq A., Wimalawansa SJ., Pludowski P., Anouti F.A. Clinical practice guidelines for vitamin D in the United Arab Emirates. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018;175:4-11. doi: 10.1016/j.jsbmb.2016.09.021.

8. Fabbri A., Infante M., Ricordi C. Editorial - Vitamin D status: a key modulator of innate immunity and natural defense from acute viral respiratory infections. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24(7):4048-4052. doi: 10.26355/eur-rev_202004_20876.

9. Berry DJ., Hesketh K., Power C., Hypponen E. Vitamin D status has a linear association with seasonal infections and lung function in British adults. Br J Nutr. 2011;106(9):1433-1440. doi: 10.1017/S0007114511001991.

10. Watkins J. Preventing a COVID-19 pandemic. BMJ. 2020;368:m810. doi: 10.1136/bmj.m810.

11. Saggese G., Vierucci F., Prodam F., Cardinale F., Cetin I., Chiappini E. et al. Vitamin D in pediatric age: consensus of the Italian Pediatric Society and the Italian Society of Preventive and Social Pediatrics, jointly with the Italian Federation of Pediatricians. Ital J Pediatr. 2018;44:51. doi: 10.1186/ s13052-018-0488-7.

12. Rusinska A., Ptudowski P., Walczak M., Borszewska-Kornacka M.K., Bossowski A., Chlebna-Sokot D. et al. Vitamin D supplementation guidelines for general population and groups at risk of vitamin D deficiency in Poland-recommendations of the polish society of pediatric Endocrinology and diabetes and the expert panel with participation of national specialist consultants and representatives of scientific societies-2018 update. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:246. doi: 10.3389/fendo.2018.00246.

13. Захарова И.Н., Климов Л.Я., Мальцев С.В., Малявская С.И., Громова О.А., Курьянинова В.А. и др. Профилактика и коррекция недостаточности витамина D в раннем детском возрасте: баланс эффективности и безопасности. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2017;96(5):66-73. doi: 10.24110/0031-403X-2017-96-5-66-73.

14. Баранов АА., Тутельян В.А., Мошетова Л.К. Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции». М.: ПедиатрЪ; 2018.

96 с. Режим доступа: https://mamazanuda.ru/wp-content/uploads/2019/04/ vitamin-D-2018-full.pdf.

15. El-Hajj Fuleihan G., Nabulsi M., Tamim H., Maalouf J., Salamoun M., Khalife H. et al. Effect of vitamin D replacement on musculoskeletal parameters in school children: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(2):405-412. doi: 10.1210/jc.2005-1436.

16. Mortensen C., Damsgaard C.T., Hauger H., Ritz C., Lanham-New S.A., Smith TJ. et al. Estimation of the dietary requirement for vitamin D in white children aged 4-8 years: a randomized, controlled, dose response trial. Am J Clin Nutr. 2016;104(5):1310-1317. doi: 10.3945/ajcn.116.136697.

17. Mazahery H.,von Hurst P.R. Factors affecting 25-hydroxyvitamin D concentration in response to vitamin D supplementation. Nutrients. 2015;7(7):5111-5142. doi: 10.3390/nu7075111.

18. Whiting SJ., Bonjour J.P., Payen F.D., Rousseau B. Moderate amounts of vitamin D3 in supplements are effective in raising serum 25-hydroxyvita-min D from low baseline levels in adults: a systematic review. Nutrients. 2015;7(4):2311-2323. doi: 10.3390/nu7042311.

19. Zittermann A., Ernst J.B., Gummert J.F., Borgermann J. Vitamin D supplementation, body weight and human serum 25-hydroxyvitamin D response: a systematic review. Eur J Nutr. 2014;53:367-374. doi: 10.1007/s00394-013-0634-3.

20. Laing E.M., Lewis R.D. New concepts in vitamin D requirements for children and adolescents: a controversy revisited. Front Horm Res. 2018;50:42-65. doi: 10.1159/000486065.

21. Grossman Z., Hadjipanayis A., Stiris T., Del Torso S., Mercier J.C., Valiulis A., Shamir R. Vitamin D in European children statement from the European Academy of Paediatrics (EAP). Eur J Pediatr. 2017;176:829-831. doi: 10.1007/s00431-017-2903-2.

22. Patseadou M., Haller D.M. Vitamin D in adolescents: a systematic review and narrative synthesis of available recommendations. J Adolesc Health. 2020;66(4):388-407. doi: 10.1016/j.jadohealth.2019.08.025.

23. Farrar M.D., Mughal M.Z., Adams J.E., Wilkinson J., Berry J.L., Edwards L. et al. Sun exposure behavior, seasonal vitamin D deficiency, and relationship to bone health in adolescents. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(8):3105-3113. doi: 10.1210/jc.2016-1559.

24. Didriksen A., Grimnes G., Hutchinson M.S., Kjsrgaard M., Svartberg J., Joakimsen R.M., Jorde R. The serum 25-hydroxyvitamin D response to vitamin D supplementation is related to genetic factors, BMI, and baseline levels. Eur J Endocrinol. 2013;169(5):559-567. doi: 10.1530/EJE-13-0233.

25. Ross A.C., Taylor C.L., Yaktine A.L., Del Valle H.B. (eds.) Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium. Washington: National Academies Press (US); 2011. 1133 p. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK56070/

26. Ní Chaoimh C., McCarthy E.K., Hourihane J.O., Kenny L.C., Irvine A.D., Murray D.M., Kiely M.E. Low vitamin D deficiency in Irish toddlers despite northerly latitude and a high prevalence of inadequate intakes. Eur J Nutr. 2018;57(2):783-794. doi: 10.1007/s00394-016-1368-9.

27. Schleicher R.L., Sternberg M.R., Looker A.C., Yetley E.A., Lacher D.A., Sempos C.T. et al. National estimates of serum total 25-hydroxyvitamin D and metabolite concentrations measured by liquid chromatography-tan-dem mass spectrometry in the US population during 2007-2010. J Nutr. 2016;146(5):1051-1061. doi: 10.3945/jn.115.227728.

28. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A., Gordon C.M., Hanley D.A., Heaney R.P. et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: An endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):1911-1930. doi: 10.1210/jc.2011-0385.

29. Rajakumar K., Fernstrom J.D., Holick M.F., Janosky J.E., Greenspan S.L. Vitamin D status and response to vitamin D3 in obese vs. non-obese African American children. Obesity. 2008;16(1):90-95. doi: 10.1038/ oby.2007.23.

30. Cediel G., Corvalán C., López de Romaña D., Mericq V., Uauy R. Prepubertal adiposity, vitamin D status, and insulin resistance. Pediatrics. 2016;138(1):e20160076. doi: 10.1542/peds.2016-0076.

31. Saintonge S., Bang H., Gerber L.M. Implications of a new definition of vitamin D deficiency in a multiracial us adolescent population: the National Health and Nutrition Examination Survey III. Pediatrics. 2009;123(3):797-803. doi: 10.1542/peds.2008-1195.

32. Климов Л.Я., Захарова И.Н., Мальцев С.В., Малявская С.И., Ягупова А.В., Долбня С.В. и др. Динамика кальцидиола у детей грудного возраста в зависимости от дозы и длительности приема препаратов холекальци-ферола. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2017;12(3):325-329. doi: 10.14300/mnnc.2017.12084.

33. Захарова И.Н., Климов Л.Я., Громова О.А., Долбня С.В., Курьянинова В.А., Касьянова А.Н. и др. Схема профилактики и коррекции недостаточности витамина D у детей раннего возраста: эффективность и безопасность водного раствора холекальциферола. Consilium Medicum. Педиатрия. 2016;(4):86-93. Режим доступа: https://pediatria.orscience.ru/upload/iblo ck/491/491493858eea69214d1354afce0f1154.pdf.

34. Захарова И.Н., Климов Л.Я., Курьянинова В.А., Громова О.А., Долбня С.В., Касьянова А.Н. и др. Эффективность профилактики гиповитаминоза D у детей первого года жизни: роль вскармливания, влияние дозы и длительности применения препаратов холекальциферола. Педиатрия. 2016;95(6):62-70. Режим доступа: https://pediatriajournal.ru/files/upload/ mags/355/2016_6_4768.pdf.

35. Громова О.А., Торшин И.Ю., Томилова И.К., Гилельс А.В. Метаболиты витамина D: роль в диагностике и терапии витамин^-зависимой патологии. Практическая медицина. 2017;5(106):4-10. Режим доступа: http:// pmarchive.ru/metabolity-vitamina-d-rol-v-diagnostike-i-terapii-vitamin-d-zavisimoj-patologii/

36. Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика. 3-е изд., пере-раб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015. 216 с.

References

1. Boullata J.I. A rational approach to vitamin D supplementation. Nutrition. 2012;28(11-12):1204-1205. doi: 10.1016/j.nut.2012.08.002.

2. Braegger C., Campoy C., Colomb V., Decsi T., Domellof M., Fewtrell M. et al. Vitamin D in the healthy European paediatric population. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013;56(6):692-701. doi: 10.1097/ MPG.0b013e31828f3c05.

3. Gallo S., Comeau K., Vanstone C., Agellon S., Sharma A., Jones G. et al. Effect of different dosages of oral vitamin D supplementation on vitamin

D status in healthy, breastfed infants: a randomized trial. JAMA. 2013;309(17):1785-1792. doi: 10.1001/jama.2013.3404.

4. Munns C.F., Shaw N., Kiely M., Specker B.L., Thacher T.D., Ozono K. et al. Global consensus recommendations on prevention and management of nutritional rickets. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:394e415. doi: 10.1210/jc.2015-2175.

5. Brustad M., Meyer H.E. Vitamin D - how much is enough, and is more better for your Health? Tidsskr Nor Laegeforen. 2014;134(7):726-728.

doi: 10.4045/tidsskr.13.1513.

7.

9.

6. Cashman K.D., Dowling K.G., Skrabakova Z., Gonzalez-Gross M.,Valtuena J., De Henauw S. et al. Vitamin D deficiency in Europe: pandemic? Am J Clin Nutr. 2016;103(4):1033-1044. doi: 10.3945/ajcn.115.120873. Haq A., Wimalawansa SJ., Pludowski P., Anouti F.A. Clinical practice guidelines for vitamin D in the United Arab Emirates. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018;175:4-11. doi: 10.1016/j.jsbmb.2016.09.021. Fabbri A., Infante M., Ricordi C. Editorial - Vitamin D status: a key modulator of innate immunity and natural defense from acute viral respiratory infections. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24(7):4048-4052. doi: 10.26355/eurrev_202004_20876.

Berry DJ., Hesketh K., Power C., Hypponen E. Vitamin D status has a linear association with seasonal infections and lung function in British adults. Br J Nutr. 2011;106(9):1433-1440. doi: 10.1017/S0007114511001991.

10. Watkins J. Preventing a COVID-19 pandemic. BMJ. 2020;368:m810. doi: 10.1136/bmj.m810.

11. Saggese G., Vierucci F., Prodam F., Cardinale F., Cetin I., Chiappini E. et aLVitamin D in pediatric age: consensus of the Italian Pediatric Society and the Italian Society of Preventive and Social Pediatrics, jointly with the Italian Federation of Pediatricians. Ital J Pediatr. 2018;44:51. doi: 10.1186/s13052-018-0488-7.

12. Rusinska A., Ptudowski P., Walczak M., Borszewska-Kornacka M.K., Bossowski A., Chlebna-Sokot D. et al. Vitamin D supplementation guidelines for general population and groups at risk of vitamin D deficiency in Poland-recommendations of the polish society of pediatric Endocrinology and diabetes and the expert panel with participation of national specialist consultants and representatives of scientific societies-2018 update. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:246. doi: 10.3389/fendo.2018.00246.

13. Zaharova I.N., Klimov L.YA., Maltsev S.V., Malyavskaya S.I., Gromova O.A., Kuryaninova V.A. et al. Prophylaxis and correction of vitamin D deficiency in early childhood: efficiency and safety balance. Pediatriya.Zhurnal imeni G.N. Speranskogo = Pediatria. Journal named after G.N. Speransky. 2017;96(5):66-73. (In Russ.) doi: 10.24110/0031-403X-2017-96-5-66-73.

14. Baranov A.A., Tutelyan V.A., Moshetova L.K. National program "Vitamin D deficiency in children and adolescents of the Russian Federation: modern approaches to correction". Moscow: Pediatrician; 2018. 96 p. (In Russ.) Available at: https://mamazanuda.ru/wp-content/uploads/2019/04/vita-min-D-2018-full.pdf.

15. El-Hajj Fuleihan G., Nabulsi M., Tamim H., Maalouf J., Salamoun M., Khalife H. et al. Effect of vitamin D replacement on musculoskeletal parameters in school children: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(2):405-412. doi: 10.1210/jc.2005-1436.

16. Mortensen C., Damsgaard C.T., Hauger H., Ritz C., Lanham-New S.A., Smith TJ. et al. Estimation of the dietary requirement for vitamin D in white children aged 4-8 years: a randomized, controlled, dose response trial. Am J Clin Nutr. 2016;104(5):1310-1317. doi: 10.3945/ajcn.116.136697.

17. Mazahery H., von Hurst P.R. Factors affecting 25-hydroxyvitamin D concentration in response to vitamin D supplementation. Nutrients. 2015;7(7):5111-5142. doi: 10.3390/nu7075111.

18. Whiting SJ., Bonjour J.P., Payen F.D., Rousseau B. Moderate amounts of vitamin D3 in supplements are effective in raising serum 25-hydroxyvita-min D from low baseline levels in adults: a systematic review. Nutrients. 2015;7(4):2311-2323. doi: 10.3390/nu7042311.

19. Zittermann A., Ernst J.B., Gummert J.F., Borgermann J. Vitamin D supplementation, body weight and human serum 25-hydroxyvitamin D response: a systematic review. Eur J Nutr. 2014;53:367-374. doi: 10.1007/s00394-013-0634-3.

20. Laing E.M., Lewis R.D. New concepts in vitamin D requirements for children and adolescents: a controversy revisited. Front Horm Res. 2018;50:42-65. doi: 10.1159/000486065.

21. Grossman Z., Hadjipanayis A., Stiris T., Del Torso S., Mercier J.C., Valiulis A., Shamir R. Vitamin D in European children statement from the European Academy of Paediatrics (EAP). Eur J Pediatr. 2017;176:829-831. doi: 10.1007/s00431-017-2903-2.

22. Patseadou M., HaHer D.M. Vitamin D in adolescents: a systematic review and narrative synthesis of available recommendations. J Adolesc Health. 2020;66(4):388-407. doi: 10.1016/j.jadohealth.2019.08.025.